Производные диазабициклоалкенов и фармацевтическая композиция

Производные диазабициклоалкенов и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Производные диазабициклоалкенов формулы 1, где R¹ - группа формулы (11) или (111); R¹¹ и R¹² - низший алкил или взятые вместе образуют низшую алкиленовую группу; R¹³ - гидроксил, низший ацилокси; R¹⁴ - атом водорода или низший алкил; А - атом азота или С-R¹⁶, R¹⁶ - водород, циано, нитро, трифторметокси, пентафторэтил, сульфонил, возможно замещенный арилом, карбамоил-метил или сульфамоил; R¹⁵ - водород, нитро; R²¹ и R²² - низший алкил; R²³ - гидроксил; R²⁴ и R²⁵ - водород; X - кислород или N-R³¹, R³¹ - водород; R² - водород, алкенил, алкинил, алкил, либо R² необязательно замещенный алкилфенил; R³ и R⁴ - водород или алкил; n = 1, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединение формулы 1 обладают превосходной активностью, повышающей калиевый обмен путем открытия калиевых каналов. 2 с. и 7 з.п. ф-лы. 13 табл.

,

Изобретение относится к новому диазабициклоалкеновому соединению, которое обладает превосходной активностью, повышающей калиевый обмен путем открытия калиевых каналов и к лечебным агентам для лечения гипертензии, грудной жабы и астмы, которые содержат диазабициклоалкеновое соединение в качестве активного агента.

Лечение гипертензии (гипертомии) проводят, поддерживая пациента на антигипертензивных лекарствах, в течение продолжительного времени и поэтому к антигипертензивным лекарствам предъявляют не только требования мощной антигипертензивной активности, но и отсутствие нежелательных побочных эффектов в процессе продолжительного применения. Таким образом антигипертензивным лекарствам предъявляют следующие требования: 1) они должны иметь потенциальную и продолжительную антигипертензивную активность, 2) они должны обнаруживать медленное наступление антигипертензивного действия, так как быстрое наступление этого действия значительно изменяет гомеостаз циркуляторных органов (Life Science, Vol. 47, с. 1693 - 1705 (1990)), легко вызывающие рефлекс тахикардии (Japanese Journal of Pharm acology, Vol. 58 (Suppl.I), с. 36 (1992)) и желательно 3) увеличивать почечный кровяной поток, так как нарушение кровяного потока в почке тесно связано с сохранением и развитием гипертонии и увеличение почечного кровяного потока так облегчает гипертензию (Circulation, Vol. 69, c. 1142 - 1145 (1984)).

Известно соединение, представленное общей формулой где R представляет атом водорода, алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу и т.д., и известно, что обладает мощной и продолжительной антигипертензивной активностью, приписываемой активации калиевых каналов и поэтому пригодное в качестве антигипертензивного лекарства (JP-A-2-145584, JP-A-3-20275 и Journal of Medicinal Chemistry Vol. 33, с. 2759 - 2767 (1990)); термин "JP-A", как он используется здесь, обозначает опубликованную, не прошедшую экспертизу японскую заявку.

Хотя соединения формулы IV почти удовлетворяют требованиям по силе и продолжительности антигипертензивной активности, они остаются еще неудовлетворительными с точки зрения характера наступления антигипертензивного действия и увеличения активности почечного кровяного потока.

Целью изобретения является обеспечение соединения, которое обладает мощной и продолжительной антигипертензивной активностью, показывает медленное наступление действия, а также обнаруживает превосходную активность в увеличении почечного кровяного потока.

Другой целью изобретения является предоставление фармацевтических препаратов, содержащих соединение.

Получены различные диазабициклоалкеновые соединения и исследована их фармакологическую активность. Найдено, что диазабициклоалкеновое соединение формулы I, показанной ниже, обладает превосходной активностью, повышающей калиевый обмен, и сильной и продолжительной антигипертензивной активностью с медленным наступлением действия и обладает высокой активностью для увеличения почечного кровяного потока и поэтому пригодного в качестве агента для лечения гипертензии. Найдено также, что соединение формулы I является пригодным в качестве агента для лечения других болезней, вызванных сужением кровяных сосудов или гладких бронхиальных мышц, таких как грудная жаба и астма. Изобретение полностью основано на этих исследованиях.

Изобретение относится к диазабициклоалкеновому соединению формулы где R¹ представляет группу формулы (II) или (III) где R¹¹ и R¹² каждый представляет низшую аклильную группу, или взятые вместе образуют низшую алкеновую группу; R¹³ представляет гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или низшую ацилоксигруппу; R¹⁴ представляет атом водорода или низшую алкильную группу; A представляет атом азота или C-R¹⁶; R¹⁵ и R¹⁶ каждый представляют атом водорода, атом галоида, цианогруппу, нитрогруппу, трифторметоксигруппу, пентафторэтильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую ацильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбомоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, содержащей 1-2 атома углерода, сульфинильную или сульфонильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной, низшей алкокси, арильной или арилоксигруппой или сульфамоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, содержащей 1-2 атома углерода; R²¹ и R²² каждый представляют низшую алкильную группу или взятые вместе, образуют низшую алкиленовую группу; R²³ представляет гидроксильную группу, низшую ацилоксигруппу или низшую алкоксигруппу; R²⁴ представляет атом водорода или низшую алкильную группу; R²⁵ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, аралкильную группу или аралкильную группу, содержащую по крайней мере один гетероатом при арильной части; X представляет атом кислорода, атом серы или N-R³¹, где R³¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алцильную группу или аралкильную группу; R² представляет атом водорода, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, замещенную или замещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную аралкильную группу, или аралкильную группу, содержащую по крайней мере один гетероатом в арильной части; R³ и R⁴ каждый представляют атом водорода или атом галоида или низшую алкильную группу; n = 1 или 2.

Изобретение также относится к агентам для лечения и композициям для лечения гипертонии и грудной жабы или астмы, которые содержат диазабициклоалкеновое соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента.

В формуле (I) и в последующем обсуждении формулы (I), каждая из названных групп является незамещенной группой, если это не оговорено специально относительно включения замещенных групп.

Различные группы, упомянутые в формуле (I), описываются далее подробно.

"Низшая алкильная группа" включает неразветвленные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1 - 6 атомов углерода, например метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу и трет-бутильную группу.

"Низшая алкенильная группа" включает неразветвленные или разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, например винильную группу или пропинильную группу.

"Низшая алкинильная группа" включает неразветвленные или разветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, например этинильную группу, 1-пропинильную группу и 2-пропинильную группу.

"Низшая алкиленовая группа" включает те группы, которые содержат от 2 до 6 атомов углерода, например пропиленовую группу, бутиленовую группу, пентиленовую группу и гексиленовую группу.

"Аралкильная группа" включает бензильную группу, фенилэтильную группу и нафтилметильную группу.

"Аралкильная группа, содержащая по крайней мере один гетероатом в арильной части", включает 5-ти или 6-ти членное гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один гетероатом (предпочтительно, 1-3 гетероатома), выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода или атом серы, кольцо которого связано с алкиленовой группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Кольцо может содержать, например, от одного до трех атомов азота. Специфическими примерами этих групп являются пиридилметильная, пиридилэтильная, пиримидилметильная, пиримидилэтильная, пиперазинилметильная, пиперазинилэтильная, триазинилметильная, триазинилэтильная, пиразолилметильная, пиразолилэтильная, пиразолилпропильная, имидазолилметильная, имидазолилэтильная, имидазолилпропильная, оксазолилметильная, оксазолилэтильная, оксазолилпропильная, тиазолилметильная, тиенилметильная, азиридинилметильная и азиридинилэтильная группы.

"Арильная группа" включает фенильную группу, нафтильную группу и бифенильную группу.

"Низшая алкокси группа" включает группы, которые содержат от 1 до 4 атомов углерода, например метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и бутоксигруппу.

"Низшая ацильная группа" включает группы, которые содержат от 1 до 8 атомов углерода, например формильную группу, ацетильную группу, пропаноильную группу и бутаноильную группу.

"Низшая алцилокси группа" включает группы, которые содержат от 1 до 8 атомов углерода, например формилокси группу, ацетокси группу, пропаноилокси группу, и бутаноилоксигруппу.

"Низшая алкоксикарбонильная группа" включает группы, которые содержат от 2 до 6 атомов углерода, например метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу и пропоксикарбонильную группу.

"Сульфинильная группа, которая может быть замещенной низшей алкильной группой", т. е. низшей алкилсульфонильной группой, включает группы, которые содержат от 1 до 5 атомов углерода, например метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу и пропилсульфинильную группу.

"Сульфонильная группа", которая может быть замещенной низшей алкильной группой", т. е. низшей алкилсульфонильной группой, включает группы, которые содержат от 1 до 5 атомов углерода, например метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу и пропилсульфонильную группу.

"Сульфонильная группа", которая может быть замещена низшей алкоксигруппой", т.е. низшей алкоксисульфонильной группой, включает группы, которые содержат от 1 до 5 атомов углерода, например метоксисульфонильную группу, этоксисульфонильную группу и пропоксисульфонильную группу.

"Сульфинильная группа, которая может быть замещенной низшей алкокси группой", включает группы, которые содержат от 1 до 5 атомов углерода, например метоксисульфинильной группой, этоксисульфинильной группой или пропоксисульфинильной группой.

"Сульфонильная группа, которая может быть замещенной арильной группой", включает фенилсульфонильную группу и нафтилсульфонильную группу.

"Сульфинильная группа, которая может быть замещенной арильной группой", включает фенилсульфенильную группу и нафтилсульфинильную группу.

"Сульфонильная группа", которая может быть замещенной арилоксигруппой", включает фенилоксисульфонильную группу и нафтилоксисульфонильную группу.

"Сульфинильная группа, которая может быть замещенной арилокси группой", включает фенилоксисульфинильную группу и нафтилоксисульфинильную группу.

"Атом галоида" включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

Когда R² представляет замещенную низшую алкильную группу, характерные примеры ее включают формилзамещенную низшую алкильную группу, карбоксилзамещенную-низшую алкильную группу, гидроксилзамещенную-низшую алкильную группу, низшую алкоксизамещенную-низшую алкильную группу, низшую ацилзамещенную-низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонилзамещенную-низшую алкильную группу, низшую ацилоксизамещенную-низшую алкильную группу, галоидзамещенную-низшую алкильную группу, нитрозамещенную-низшую алкильную группу, цианозамещенную-низшую алкильную группу, низшую алкилсульфонилзамещенную-низшую алкильную группу, низшую алкилсульфинилзамещенную-низшую алкильную группу, арилсульфонилзамещенную-низшую алкильную группу, арилсульфинилзамещенную-низшую алкильную группу, сульфамоилзамещенную-низшую алкильную группу, моно-низшую алкилсульфамоилзамещенную-низшую алкильную группу, ди-низшую алкилсульфамоилзамещенную-низшую алкильную группу, карбамоилзамещенную-низшую алкильную группу, моно-низшую алкилкарбамоилзамещенную-низшую алкильную группу, ди-низшую карбамоилзамещенную-низшую алкильную группу, аминозамещенную-низшую алкильную группу, моно-низшую алкиламинозамещенную-низшую алкильную группу, ди-низшую алкиламинозамещенную-низшую алкильную группу, меркаптозамещенную-низшую алкильную группу, низшую алкилтиозамещенную-низшую алкильную группу, арилтиозамещенную-низшую алкильную группу, низшую акриламидозамещенную-низшую алкильную группу и трифторметоксизамещенную-низшую алкильную группу.

Когда R² представляет замещенную арильную группу, характерные примеры ее включают формиларильную группу, карбоксиарильную группу, низшую алкоксиарильную группу, низшую ациларильную группу, низшую алкоксикарбониларильную группу, низшую ацилоксиарильную группу, галоидарильную группу, нитроарильную группу, цианоарильную группу, низшую алкилсульфониларильную группу, низшую алкилсульфиниларильную группу, арилсульфониларильную группу, арилсульфиниларильную группу, сульфомоилариольную группу, моно-низшую алкилсульфамоиларильную группу, ди-низшую алкилсульфамоиларильную группу, карбомоиларильную группу, моно-низшую алкилкарбамоиларильную группу, ди-низшую алкилкарбамоиларильную группу, аминоарильную группу, моно-низшую алкиламиноарильную группу, ди-низшую алкиламиноарильную группу, меркаптоарильную группу, низшую алкилтиоарильную группу, арилтиоарильную группу, низшую ациламиноарильную группу и трифторметоксиарильную группу.

Когда R² представляет собой замещенную аралкильную группу, характерные примеры ее включают те, которые содержат арильную часть, замещенную атомом галоида, низшей алкильной группой, гидроксильной группой, низшей алкокси группой, цианогруппой, низшей ацильной группой, низшей алкоксикарбонильной группой, нитрогруппой, трифторметоксигруппой, низшей алкилсульфинильной группой, низшей алкилсульфонильной группой, низшей алкоксисульфонильной группой, низшей алкоксисульфинильной группой, карбомоильной группой, моно-низшей алкилкарбамоильной группой, ди-низшей алкилкарбамоильной группой, сульфамоильной группой, моно- или ди-низшей алкилсульфамоильной группой или карбоксильной группой.

Соединение формулы (1) может быть превращено обычным путем в фармацевтически приемлемую соль обработкой неорганической кислотой (например, соляной кислотой, серной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой или азотной кислотой) или органической кислотой (например, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, сукциновой кислотой, гликолевой кислотой, лактамовой кислотой, малеиновой кислотой, виннокаменной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой или аскорбиновой кислотой) или до гидратов или различных сольватов.

Соединения формулы (I), в которых R¹ представляет группу формулы (II) являются предпочтительными. В формуле (II) R¹¹ и R¹² каждый представляет предпочтительно метильную группу; R¹³ представляет предпочтительно гидроксильную группу или низшую ацилоксигруппу; R¹⁴ представляет предпочтительно атом водорода или метильную группу; R¹⁵ представляет предпочтительно атом водорода и А представляет предпочтительно C-R¹⁶, где R¹⁶ представляет предпочтительно цианогруппу, нитрогруппу или пентафторэтильную группу.

R² представляет предпочтительно атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, 2-пропильную группу, 2-пропинильную группу, изобутильную группу, аллильную группу, незамещенную бензильную группу, или бензильную группу, содержащую в качестве заместителя низшую алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, атом галоида, алкокси группу или цианогруппу, присоединенную к фенильной части бензильной группы.

R³ и R⁴ каждый представляют предпочтительно атом водорода. X представляет предпочтительно атом кислорода, n представляет предпочтительно 1.

Соединения формулы (I), каждое включает оптические изомеры, представленные формулами (Ia) -(Id), показанными ниже, отнесенные к асимметрическим атомам углерода.

где R², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, A, X и n имеют вышеуказанные для формулы I значения.

Эти оптически активные соединения и их смеси также входят в объем настоящего изобретения. Особенно предпочтительными оптически-активными соединениями являются те, которые представлены формулами Ia или Ib. Например, соединение, полученное в примере 21, как описано ниже, включается в формулу (Ia). Особенно предпочтительными смесями оптически-активных соединений являются рацемическая смесь соединения формулы (Ia) и соединения формулы (Ic), и рацемическая смесь соединения (Ib) и соединения формулы (Id), где R², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, A, X и n представляют значения как определено выше в формуле (I).

Специфические примеры соединений формулы (I) показаны ниже.

1) 3,4-транс-4-/3-бензил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/-гепт-4-ен-5- илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: рацемат (Ia) и (Ic) или рацемат (Ib) и (Id), где R²=бензил, R¹³=OH, R¹⁴= R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

2) 3,4 - транс-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-/3-метил-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: рацемат (Ia) и (Ic) или рацемат (Ib) и Id), где R²=CH₃, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

3) 3,4-транс-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-/3-метил-2-оксо- 3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2H-1-бензопиран-6,7-дикарбокси- имид: рацемат (Ie) и (Ig) или рацемат (If) и (Ih): 4) /3S, 4R,1'S,6'R/-4-/3-бензил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт- 4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6- карбонитрил: оптически активное соединение (Ia), где R²=бензил, R¹³=OH, R¹⁴, R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

5) /3S,4R,1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/3-метил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2H- 1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=CH₃, R¹³=OH, R¹⁴= R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

6) /3S,4R,1'R^*,6'S^*/-4-/3-аллил-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил- 3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=аллил, R¹³=OH, R¹⁴= R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

7) /3S, 4R,1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/2-оксо-3-/2-пропин-1-ил/-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен- 5-илокси/-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2-пропин-1-ил, R¹³= OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

8) /3S, 4R, 1'R^*, 6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/3-/2-метоксиэтил/-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен- 5-илокси/-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2-метоксиэтил, R¹³= OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

9) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/3-/2-гидроксиэтил/-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен- 5-илокси/-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2-метоксиэтил, R¹³= OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

10) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/3-изобутил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен- 5-илокси/-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=изобутил, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

11) /3S,4R,1'R^*,6'S^*/-4-/3-н-бутил-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=н-бутил, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

12) /3S, 4R, 1'R^*, 6'S^*/-4-/3-/2-хлорбензил/-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2-хлорбензил, R¹³= OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

13) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-4-/3-/2,6-дихлорбензил/-2-оксо- 3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2,6-дихлорбензил, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

14) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-4-/3-/2,4-дихлорбензил/-2-оксо- 3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2,4-дихлорбензил, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

15) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/3-/2-метилбензил/-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен- 5-илокси/-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2-метилбензил, R¹³= OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

16) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2H-1- бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=H, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵= H, A=C-CN, n=1 и X=0.

17) /3S,4R,1'R^*,6'S^*/-4-/3-цианометил-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=цианометил, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

18) /3S, 4R,1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- /3-этоксикарбонил-метил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен- 5-илокси/-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=этоксикарбонилметил, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

19) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-3-гидрокси-4- /3-метил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2,2,3- триметил-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил: оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=R¹⁴=CH₃, R¹³=OH, R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

Соединения изобретения могут быть получены способами (a)-(c) Способ (a) где R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R²¹, R²², R²⁴, R²⁵, n и A имеют вышеуказанные в формуле I значения.

(Соединение (Ii) или соединение (Ij) могут быть получены взаимодействием соединения (V) с соединением (VIa) или соединением (VII) соответственно.

Реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как низший алифатический спирт (например, метиловый спирт или этиловый спирт), ацетонитриле или диметилформамиде (ДМФА), предпочтительно в этиловом спирте или ДМФА, в присутствии органического основания (например, пиридина) или неорганического основания (например, гидроокиси натрия или карбоната калия), предпочтительно пиридина, в качестве катализатора при 50-150^oC, предпочтительно 80-110^oC, в течение 5-48 ч, предпочтительно 10-20 ч.

В зависимости от того является ли исходное соединение (VIa) или (VII) рацематом или оптически активным соединением образующееся соединение (Ii) или (Ij) будет рацематом или оптически активным соединением.

Рацемат соединения (VIa) может быть получен известным способом (JP-A-52-122372 или JP-A-61-293984). Соединения (VIa), соединение (VIb), имеющие (3S, 4S) конфигурацию могут быть получены известным способом (YP-A-2-42074 или Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 34, с. 3074 (1991)). Исходя из оптически активного соединения (VIb), показанного ниже, соединение формулы (Ik) получают следующим образом: где R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, n и A представляют значения, как они определены выше в формуле (I).

Соединение (Ii), получаемое с использованием соединения (VIa), включает 4 оптических изомера, отнесенных к транс-конфигурации в положении 3,4-пиранового кольца и цис- или конфигурации атомов водорода, связанных с 1 и 6-положениями диазабициклоалкенового кольца. Четыре оптических изомера составляют две пары диастереомеров. Рацематы каждой из двух пар диастереомеров могут быть легко разделены хроматографически на силикагелевой колонке.

Соединение (Ik), которое получают используя соединение (VIb), включает 2 диастереомера, отнесенных к конфигурации атомов водорода, связанных с 1- и 6-положениями диазабициклоалкенового кольца. Два диастереомера могут быть легко разделены на хроматографической колонке с силикагелем.

Соединение (V), которое используют в реакционной схеме, приведенной выше, получают реакцией соединения (VIII), показанного ниже, с производным гидразина в низшем алифатическом спирте (например, метиловом спирте или этиловом спирте), ацетонитриле, уксусной кислоте и т.д.

где R², R³, R⁴ и n представляют значения, как определено выше в формуле (I).

Соединение (VIII) получают способом, известным в литературе. Например, соединение (VIII), где n= 1 получают согласно Justus Liebigs Annalen der Chemie, Vol. 606, с. 1 (1957), Tetrahedron Letters, Vol. 21, с. 1847 (1978) или в печати, Vol. 28, с. 267 (1987) и соединение (VIII), где n=2 получают согласно Tetrahedron Letters, Vol. 28, с. 267 (1987).

Возможна замена заместителя R² в конкретном соединении формулы (V) другими желаемыми заместителями, известным способом, например каталитическим восстановлением или деалкилированием.

Способ b где R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R²¹, R²², R²⁴, R²⁵, n и A имеет вышеуказанные для формулы I значения.

Соединение (Il) или (Im) может быть получено реакцией соединения (IX) с соединением (VIa) или (VII).

Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как низший алифатический спирт (например, метиловый спирт или этиловый спирт), ацетонитриле или ДМФА, предпочтительно ДМФА, в присутствии органического основания (например, пиридина) или неорганического основания (например, гидроокиси натрия, или карбоната калия, или гидрида натрия), предпочтительно гидрида натрия в качестве катализатора при 20 - 150^oC, предпочтительно, 50 - 110^oC, в течение 5 - 48 ч, предпочтительно 10 - 20 ч.

Соединение (IX) может быть получено известным способом (Journal of Heteroсyclic Chemistry, Vol. 21, c. 961 - 968 (1984), Journal of Organic Chemistry, Vol. 36, с. 3356 - 3361 (1971) или Chemische Berichte, Vol. 100, с. 2719 - 2729) (1967)).

Подобно способу (a), где исходное соединение (VIa) или (VII), представляющее рацемат или оптически активное соединение, определяет будет ли конечное соединение (Il) или (Im) представлять рацемат или оптически активное соединение. Используя в качестве исходного соединения рацемат, конечное соединение (Il) включает 4 оптических изомера, относящихся к транс-конфигурации 3,4-положения пиранового кольца и цис- или / конфигурации атомов водорода, связанных с I' - и 6'-положениями диазабициклоалкенового кольца. Четыре оптических изомера состоят из двух пар антиподов. Рацематы каждой из двух пар антиподов могут быть легко разделены хроматографически на силикагелевой колонке.

С другой стороны, соединение, которое получают исходя из соединения (VIb), включает 2 диастереомера, отнесенных к конфигурации атомов водорода, связанных с 1'- и 6'-положениями. Два диастереомера могут быть легко разделены с помощью хроматографической колонки с силикагелем.

В каждом из способов (a) и (b) заместитель R² конечного соединения может быть заменен, если желательно, другим заместителем, известным способом. Например, соединение, где R² представляет атом водорода, может быть получено из соответствующего соединения, где R² представляет обычно применяемую освобождаемую группу, например n-метоксибензильную группу, реакцией с освобождающим реагентом, например 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (ДДБХ). Кроме того, соединение, где R² представляет атом водорода, может быть превращено в соответствующие соединения, имеющие различные заместители, такие как R², взаимодействием с различными галоидными соединениями.

Способ (c): где R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, X, A и n представляют значения, как они определены выше в формуле (I); R¹⁷ представляет низшую алкильную группу; R¹⁸ представляет атом водорода или низшую алкильную группу; V представляет атом галоида.

То есть соединение (Io) получают взаимодействием соединения (In), получаемого способом (a) или (b) с ацилирующим агентом в соответствии со способом, раскрываемым в патенте JP-A-3-20275. Соответствующие ацилирующие агенты, которые могут быть использованы, включают предпочтительно ангидриды низших алкилкарбоновых кислот, галоиды низших алкилкарбоновых кислот и муравьиную кислоту. Реакцию ацилирования проводят в инертном растворителе (например, метиленхлориде, тетрагидрофуране (ТГФ) или (ДМФА), предпочтительно метиленхлориде, в присутствии неорганического основания (например, карбоната калия) или органического основания (например, пиридина или триэтиламина), предпочтительно триэтиламина в качестве катализатора при 20 - 150^oC, в течение 1 - 48 ч, предпочтительно 3 - 20 ч.

В способе (c), где в качестве исходного соединения используют соединение (Ij) или (Im) получают соединения формулы (I), где R¹ имеет структуру формулы (III).

Соединение настоящего изобретения могут быть получены в виде чистых оптических изомеров способами (a) - (c), где в качестве исходного соединения используют оптически активное соединение или рацемат и образующуюся изомерную смесь делят соответствующей комбинацией способов выделения, таких как колоночная хроматография, оптическое разделение с помощью оптических разделяющих агентов, используя различия двух диастереомеров по растворимости в растворителе и жидкостной хроматографией высокого давления.

Соединения формулы (I) иногда выделяют в форме гидрата или сольвата или в виде аморфного соединения, и все эти модификации включаются в объем настоящего изобретения.

Таким образом, соединение формулы (I) обладает превосходной активностью повышения калиевого обмена и поэтому является эффективным для лечения различных болезней, вызываемых сужением кровеносных сосудов, гладких бронхиальных мышц и т.д., например ишемической болезни сердца, примером которой является грудная жаба, астма, поллакиурия, осложнение субарахноидального кровотечения, периферический артериоинфаркт и т.д. Соединение обладает потенциальной и продолжительной антигипертензивной активностью с медленным наступлением действия и показывает превосходную активность в увеличении почечного кровяного потока. Кроме того, соединение обладает высокой стабильностью. Таким образом, соединение является особенно полезным в качестве агента для лечения гипертензии.

Соединение настоящего изобретения может вводиться орально или неорально в любом желаемой дозированной форме, такой как таблетки, гранулы, порошки, капсулы, растворы, сиропы, масляные или водные суспензии и тому подобное. При приготовлении дозированных форм и композиций, содержащих соединение, могут быть добавлены обычно используемые связующие или адъюванты, такие как смазки, растворители и поверхностно-активные агенты.

Обычно доза соединения представляет 0,001 - 1,0 мг, более предпочтительно 0,01 - 0,5 мг в день на взрослого человека при оральном введении, хотя в какой-то степени изменения зависят от пути введения, симптомов и периода применения.

Настоящее изобретение будет проиллюстрировано более детально относительно сравнительных примеров, примеров и контрольных примеров, но понятно, что настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

Ссылочный пример 1. ()-3-бензил-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-дион.

В 150 мл ацетонитрила растворяют 42 г (374 ммоль) ангидрида 1,2-циклопропандикарбоновой кислоты и к раствору по каплям добавляют раствор 45,8 г (374 ммоль) бензилгидразина в 50 мл ацетонитрила и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток чистят на хроматографической колонке с силикагелем. Кристаллизация их этилацетата дает 24,1 г (29,7%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 186 - 188^oC.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) м.д.: 1,15 (1H, м), 1,69 (1H, м), 2,10 (1H, м), 2,28 (1H, м), 4,66 (1H, д, J=15,6 Гц), 4,84 (1H, д, J=15,6 Гц), 7,32 (5H, с).

Ссылочные примеры 2 - 24. Соединения, приведенные в табл. 1 ниже, получены таким же способом? как в ссылочном примере 1.

Ссылочный пример 25. ()-3,7,7-триметил-3,4-диазабицикло /4.1.0/гептан-2,5-дион.

В 5 мл этилового спирта добавляют 949 мг (6,77 ммоль) ангидрида 3,3-диметил-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты и 0,36 мл (6,77 ммоль) метилгидразина и смесь нагревают при кипячении в течение 16 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении, остаток чистят хроматографически на силикагелевой колонке. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан дает 312 мг (27,3%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 151 - 154^oC.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) (м.д.): 1,21 (3H, с), 1,34 (3H, с), 1,98 (1H, д, J = 7,3 Гц), 2,10 (1H, д, J = 7,3 Гц), 3,24 (3H, с).

Ссылочный пример 26. ()-3-/4-гидроксибензил/-3,4- диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-дион.

К 5 мл метиленхлорида добавляют 462 мг (1,87 ммоль) ()-3-/4-метоксибензил/-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-диона, полученного в сравнительном примере 19. Смесь охлаждают в бане с сухим льдом/метанолом и затем по каплям добавляют 0,1 мл (1,1 ммоль) трибромидатора. Температуру повышают до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду к реакционной смеси и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси этанол/хлороформ до получения 120 мг (29,6%) указанного в названии соединения.

ЯМР (DMCO-d₆, ТМС) (м.д.): 0,87 - 0,91 (1H, м), 1,56 - 1,62 (1H, м), 1,97 - 2,02 (1H, м), 2,07 - 2,12 (1H, м), 4,43 (1H, д, J = 15,1 Гц), 4,57 (1H, д, J = 15,1 Гц), 6,71 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,05 (2H, д, J = 8,3 Гц), 9,01 (1H, бр, с).

Ссылочный пример 27. ()-3-изобутил-3,4-диазабицикло /4.1.0/гептан-2,5-дион.

К 40 мл этилового спирта добавляют 2,03 г (11,28 ммоль) ()-3-метил-2-пропен-1-ил/-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-дион, полученного в сравнительном примере 23 и 230 мг 5% (вес./вес.) катализатора палладий на углероде для проведения каталитического восстановления при нормальном давлении. После окончания реакции катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан до получения 1,6 г (80%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 150 - 152^oC.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) (м.д.): 0,91 (3H, д, J = 6,4 Гц), 0,95 (3H, д, J = 6,8 Гц), 1,17 (1H, м), 1,71 (1H, м), 2,05 (1H, м), 2,13 (1H, м), 2,25 (1H, м), 3,23 (1H, дд, J = 6,8 Гц, 14,2 Гц), 3,68 (1H, дд, J = 7,8, 14,2 Гц), 10,14 (1H, бр, с).

Ссылочный пример 28. ()-3,4-диазабицикло/4.1.0/- гептан-2,5-дион.

В 1 л метилового спирта растворяют 20,0 г (92,5 ммоль) ()-3-бензил-3,4-диазабицикло/4.1.0/-гептан-2,5-диона, полученного в сравнительном примере 1, и к смеси добавляют 29,2 г (462 ммоль) формиата аммония и 29,2 г (10%) (вес. /вес.) катализатора палладий на углероде с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давле