Производные хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Производные хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Производные хиназолина формулы I (значения радикалов указаны в п.1 формулы изобретения) обладают ингибированием рецепторов тирозинкиназы. 4 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Предметом настоящего изобретения являются производные хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают противораковым действием и являются полезными для лечения людей или животных. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных производных хиназолина, содержащим их фармацевтическим составам и к их использованию при изготовлении лекарственных препаратов, предназначенных для лечения раковых заболеваний у теплокровных животных, таких как человек.

Многие применяемые в настоящее время схемы лечения рака включают использование соединений, ингибирующих синтез ДНК. Такие соединения оказывают токсическое действие на все клетки, но при этом они весьма эффективно воздействуют на быстро делящиеся раковые клетки. Альтернативные подходы к созданию противораковых средств, действие которых не связано с ингибированием синтеза ДНК, основаны на достижении повышенной избирательности воздействия на раковые клетки.

В последние годы было установлено, что клетка становится раковой в результате превращения части ее ДНК в онкоген, то есть в ген, который под действием активирующих факторов ведет к образованию злокачественных клеток (Брэдшоу, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Некоторые такие онкогены вызывают образование пептидов, являющихся рецепторами для факторов роста. Комплекс рецепторов для факторов роста затем ведет к увеличению пролиферации клеток. Например, известно, что некоторые онкогены кодируют различные типы тирозинкиназы и что определенные рецепторы для факторов роста также представляют различные типы тирозинкиназы (Ярден и др., Аnn. Rev. Biochem, 1988, 57, 443, Ларсен и др. Ann. Reports in Med., Chem 1989, глава 13).

Тирозинкиназы рецепторов играют важную роль при передаче биохимических сигналов, которые инициируют репликацию клеток. Эти ферменты крупного типа блокируют клеточную оболочку и захватывают внеклеточную область связывания для таких факторов роста, как фактор роста эпидермиса, и внутриклеточную часть, которая функционирует в качестве киназы, фосфорилируя тирозинаминокислоты в белках, а следовательно и влияя на пролиферацию клеток. Известно, что такие киназы часто присутствуют в раковых опухолях человека, таких как рак молочной железы (Сейнсбери и др., Brit J. Cancer, 1988, 58, 458; Гурин и др. , Oncogene Res., 1988, 3, 21), рак желудочно-кишечного тракта, например, рак прямой кишки, рак толстой кишки или рак желудка (Болен и др., Oncogene Res., 1987, 1, 149), лейкоз (Конака и др., Cell, 1984, 37, 1035) и рак яичника, рак бронхов или рак поджелудочной железы (описание изобретения Европейского патента N 0400586). При исследовании раковых тканей человека в отношении активности тирозинкиназы рецепторов весьма вероятно, что будет установлено их широкое распространение в других раковых опухолях, таких как рак щитовидной железы и рак матки. Также известно, что тирозинкиназа редко проявляет активность в нормальных клетках, при этом часто обнаруживается в раковых клетках (Хантер, Cell, 1987, 50, 823). Недавно было продемонстрировано (В.Дж. Галлик, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87), что рецептор для фактора роста эпидермиса, в котором наблюдается активность тирозинкиназы, чрезмерно выражен во многих раковых опухолях человека, таких как рак мозга, рак клеток сквамозного эпителия легкого, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак пищевода, рак половых органов и рак щитовидной железы.

Таким образом было установлено, что ингибитор тирозинкиназы рецептора должен быть весьма эффективным избирательным ингибитором роста раковых клеток у млекопитающих (Ейш и др., Science, 1988, 242, 933). Эта точка зрения подтверждается тем, что эрбстатин, ингибитор тирозинкиназы рецептора, эффективно замедляет рост трансплантированной "голым" мышам раковой опухоли молочной железы человека, в которой присутствует тирозинкиназа рецептора для фактора роста эпидермиса (EGF), но не оказывает воздействия на рост другой раковой опухоли, в которой отсутствует тирозинкиназа рецептора для EGF (Тои и др. , Eur, J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Также указывается, что различные производные стирола обладают ингибирующими свойствами в отношении тирозинкиназы (заявки на Европейский патент N 0211363, 0304493 и 0322738) и являются полезными противоопухолевыми средствами. Ингибирующее действие двух таких производных стирола было продемонстрировано в живом организме в отношении роста раковой опухоли клеток сквамозного эпителия человека, привитой "голым" мышам (Йонеда и др., Cancer Research, 1991, 51. 4430). Таким образом было установлено, что ингибиторы тирозинкиназы рецепторов должны быть полезными при лечении различных раковых опухолей человека. Различные известные ингибиторы тирозинкиназы рассматриваются в недавно опубликованном обзоре, составленном Т.Р.Берком, младшим (Drugs of the Future, 1992, 17, 119).

Было установлено, что определенные производные хиназолина обладают противораковыми свойствами, которые, как считает заявитель, непосредственно связаны с присущими им ингибирующими свойствами в отношении тирозинкиназы рецепторов.

В настоящее время известны многие производные хиназолина, но ни в одном литературном источнике не указывалось, что какие-либо производные хиназолина обладают противораковым действием благодаря наличию у них ингибирующих свойств в отношении тирозинкиназы рецепторов.

Из заявки на патент Великобритании N 2033894 известно, что определенные производные хиназолина обладают болеутоляющими и противовоспалительными свойствами. Соединения и содержащие их фармацевтические составы представлены общей формулой II (приведенной ниже), в которой R¹ означают водород, галоген, трифторметил или нитро; R² представляет водород, галоген, алкил или алкокси, и R³ представляет водород или алкил.

За единственным исключением все примеры соединений, приведенные в указанной заявке, требуют, чтобы R¹ представлял заместитель, не являющийся водородом. Исключением является соединение, определяемое как 4-/N-метиланилино/хиназолин, в котором оба заместителя R¹ и R² представляют водород, а R³ является метилом. Заявители полагают, что рассматриваемые ниже производные хиназолина не включают ни одного из соединений, описываемых в заявке на патент Великобритании N 2033894.

Другие известные производные хиназолина, указанные в заявке на патент Великобритании N 2033894, включают такие соединения, как 4-анилинохиназолин и 4-анилино-6-хлорхиназолин (J. org. Chem., 1976, 41, 2646 и патент США N 3985749), которые используются при лечении кокцидиоза.

Из "Chemical Abstracts", том 107, реферат N 134278, известно, что определенные производные 4-/4'-гидроксианилино/ хиназолина исследовались в отношении противоаритмических свойств. Соединения, указанные в качестве промежуточных химических продуктов, включают 4-/4'-гидроксианилино/-6-метоксихиназолин и 4-/4'-гидроксианилино/-6,7-метилендиоксихиназолин. Из "Chemical Abstracts", том 70, реферат N 68419, известно, что определенные производные 4-аминохиназолина обладают бронхолитическими и/или гипотензивными свойствами. Одним рассматриваемым соединением является 4-анилино-6,7-диметоксихиназолин/ Из "Chemical Abstracts", том 92, реферат N 76445, также известно, что определенные производные 6,7,8-триметоксихиназолина обладают противомалярийными свойствами. Одно соединение, указанное в качестве промежуточного химического продукта, представляет 4-/4'-гидроксианилино/-6,7,8-триметоксихиназолин.

Из "Chemical Abstracts", том 58, реферат N 9258, также известно, что определенные производные 4-/4'-азоанилино/хиназолина являются красителями. Соединение, указанное в этом реферате в качестве промежуточного продукта, представляет 6-амино-4-/4'-аминоанилино/хиназолин. Из журнала J.Chem, Soc., 1962, 4679, также известно, что 4-хлор-6-метилхиназолин взаимодействует с анилином с образованием 4-анилино-6-метилхиназолина.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предусматривается производное хиназолина формулы I (приводится ниже), в котором m равняется 1, 2 или 3 и R¹ независимо от других элементов представляет гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, уреидо, /1-4C/-алкоксикарбонил, N-/1-4C/-алкилкарбамоил, N, N-ди-[/1-4C/алкил] карбамоил, гидроксиамино, /2-4C/алкоксиамино, /2-4C/-алканоилоксиамино, трифтор-метокси, /1-4C/алкил, /1-4C/-алкокси, /1-3C/алкилендиокси, /1-4C/алкиламино, ди-[/1-4C/алкил]амино, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-/1-4C/алкилпиперазин-1-ил, /1-4C/алкилтио, /1-4C/алкилсульфинил, /1-4C/алкилсульфонил, галоген-/1-4C/алкил (не являющийся трифторметилом), гидрокси-/1-4C/алкил, /2-4C/алканоилокси-/1-4C/алкил, /1-4C/-алкокси-/1-4C/алкил, карбокси-/1-4C/алкил, /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкил, карбамоил-/1-4C/алкил, N-/1-4C/-алкилкарбамоил-/1-4C/алкил, N,N-ди[/1-4C/алкил]карбамоил-/1-4C/-алкил, амино-/1-4C/алкил, /1-4C/алкиламино-/1-4C/алкил, ди-[/1-4C/алкил]амино-/1-4C/алкил, пиперидино-/1-4C/алкил, морфолино-/1-4C/алкил, пиперазин-1-ил-/1-4C/алкил, 4-/1-4C/алкилпиперазин-1-ил-/2-4C/алкил, гидрокси-/2-4C/алкокси-/1-4C/алкил, /1-4C/алкокси-/2-4C/-алкокси-/1-4C/алкил, гидрокси-/2-4C/алкиламино-/1-4C/алкил, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкиламино/1-4C/алкил, /1-4C/алкилтио-/1-4C/алкил, гидрокси-/2-4C/алкилтио-/1-4C/алкил, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкилтио-/1-4C/алкил, фенокси-/1-4C/алкил, анилино-/1-4C/алкил, фенилтио-/1-4C/алкил, циано-/1-4C/алкил, галоген-/2-4C/алкокси, гидрокси-/2-4C/алкокси, /2-4C/алканоилокси-/2-4C/алкокси, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкокси, карбокси-/1-4C/алкокси, /1-4C/алкоксикарбонил/1-4C/алкокси, карбамоил-/1-4C/алкокси, N-/1-4C/алкилкарбамоил-/1-4C/алкокси, N,N-ди[/1-4C/алкил] карбамоил-/1-4C/алкокси, амино-/2-4C/алкокси, /1-4C/алкиламино-/2-4C/алкокси, ди[/1-4C/алкил] амино-/2-4C/алкокси, /2-4C/алканоилокси, гидрокси-/2-4C/алканоилокси, /1-4C/алкокси-/2-4C/алканоилокси, фенил-/1-4C/алкокси, фенокси-/2-4C/алкокси, анилино-/2-4C/алкокси, фенилтио-/2-4C/алкокси, пиперидино-/2-4C/алкокси, морфолино-/2-4C/алкокси, пиперазин-1-ил-/2-4C/алкокси, 4-/1-4C/алкилпиперазин-1-ил-/2-4C/алкокси, галоген-/2-4C/алкиламино, гидрокси-/2-4C/алкиламино, /2-4C/алканоилокси-/2-4C/алкиламино, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкиламино, карбокси-/1-4C/алкиламино, /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкиламино, карбамоил-/1-4C/алкиламино, N-/1-4C/алкилкарбамоил-/1-4C/алкиламино, N, N-ди-[/1-4C/алкил] карбамоил-/1-4C/алкиламино, амино-/2-4C/алкиламино, /1-4C/алкиламино-/2-4C/алкиламино, ди-[/1-4C/алкил] амино-/2-4C/алкиламино, фенил-/1-4C/алкиламино, фенокси-/2-4C/алкиламино, анилино-/2-4C/алкиламино, фенилтио-/2-4C/алкиламино, /2-4C/алканоиламино, /1-4C/алкоксикарбониламино, /1-4C/алкилсульфониламино, бензамидо, бензолсульфонамидо, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, галоген-/2-4C/алканоиламино, гидрокси-/2-4C/алканоиламино, /1-4C/алкокси-/2-4C/алканоиламино, карбокси-/2-4C/алканоиламино, /1-4C/алкоксикарбонил-/2-4C/алканоиламино, карбамоил-/2-4C/алканоиламино, N-/1-4C/алкилкарбамоил-/2-4C/алканоиламино, N,N-ди-[/1-4C/алкил] карбамоил-/2-4C/алканоиламино, амино-/2-4C/алканоиламино, /1-4C/алкиламино-/2-4C/алканоиламино или ди-[/1-4C/алкил]амино-/2-4C/алканоиламино и в которой указанный заместитель, представляющий бензамидо или бензолсульфонамидо, либо любая анилино, фенокси или фенильная группа в заместителе R¹ может вариантно включать один или два заместителя, представляющих галоген, /1-4C/алкил или /1-4C/алкокси; n означает 1 или 2 и R² независимо от других элементов представляет водород, гидрокси, галоген, трифторметил, амино, нитро, циано, /1-4C/алкил, /1-4C/алкокси, /1-4C/алкиламино, ди-[/1-4C/алкил] амино, /1-4C/алкилтио, /1-4C/алкилсульфинил или /1-4C/алкилсульфонил, или его фармацевтически приемлемая соль; за исключением того, что в объем настоящего изобретения не входят 4-/4'-гидроксианилино/-6-метоксихиназолин, 4-/4'-гидроксианилино/-6,7-метилендиоксихиназолин, 4-/4'-гидроксианилино/-6,7,8-триметоксихиназолин, 6-амино-/4-/4'-аминоанилино/хиназолин, 4-анилино-6-метилхиназолин или его хлористо-водородная соль и 4-анилино-6,7-диметоксихиназолин или его хлористо-водородная соль.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусматривается производное хиназолина формулы I, приводимой ниже, в которой помимо вышеуказанных значений R² может представлять /2-4C/алканоиламино, бензамидо или /2-4C/алканоил и в которой указанная бензамидогруппа может вариантно включать один или два заместителя, представляющих галоген, /1-4C/алкил или /1-4C/алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предусматривается производное хиназолина формулы I, в которой m означает 1, 2 или 3 и R¹ независимо от других элементов представляет гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, уреидо, /1-4C/акоксикарбонил, N-/1-4C/алкилкарбамоил, N,N-ди-[/1-4C/алкил] карбамоил, /1-4C/алкил, /1-4C/алкокси, /1-3C/алкилендиокси, /1-4C/алкиламино, ди-[/1-4C/алкил]амино, /1-4C/алкилтио, /1-4C/алкилсульфинил, /1-4C/алкилсульфонил, галоген-/1-4C/алкил (кроме трифторметила), гидрокси-/1-4C/алкил, /2-4C/алканоилокси-/1-4C/алкил, /1-4C/алкокси-/1-4C/алкил, карбокси-/1-4C/алкил, /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкил, карбамоил-/1-4C/алкил, N-/1-4C/алкилкарбамоил-/1-4C/алкил, N,N-ди-[/1-4C/алкил]карбамоил-/1-4C/алкил, амино-/1-4C/алкил, /1-4C/алкиламино-/1-4C/алкил, ди-[/1-4C/алкил]амино-/1-4C/алкил, пиперидино-/1-4C/алкил, морфолино-/1-4C/алкил, пиперазин-1-ил/1-4C/алкил, 4-/1-4C/алкилпиперазин-1-ил-/1-4C/алкил, гидрокси-/2-4C/алкокси-/1-4C/алкил, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкокси-/1-4C/алкил, гидрокси-/2-4C/алкиламино/1-4C/алкил, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкиламино-/1-4C/алкил, /1-4C/алкилтио-/1-4C/алкил, гидрокси-/2-4C/алкилтио-/1-4C/алкил, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкилтио-/1-4C/алкил, галоген-/2-4C/алкокси, гидрокси-/2-4C/алкокси, /2-4C/алканоилокси-/2-4C/алкокси, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкокси, карбокси-/1-4C/алкокси, /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкокси, карбамоил-/1-4C/алкокси, N-/1-4C/алкилкарбамоил-/1-4C/алкокси, N, N-ди-[/1-4C/алкил] карбамоил-/1-4C/алкокси, амино-/2-4C/алкокси, /1-4C/алкиламино-/2-4C/алкокси, ди-[/1-4C/алкил] амино-/2-4C/алкокси, галоген-/2-4C/алкиламино, гидрокси-/2-4C/алкиламино, /2-4C/алканоилокси-/2-4C/алкиламино, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкиламино, карбокси-/1-4C/алкиламино, /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкиламино, карбамоил-/1-4C/алкиламино, N-/1-4C/алкилкарбамоил-/1-4C/алкиламино, N, N-ди-[/1-4C/алкил]карбамоил-/1-4C/алкиламино, амино-/2-4C/алкиламино, /1-4C/алкиламино-/2-4C/алкиламино, ди-[/1-4C/алкил]амино-/2-4C/алкиламино, /2-4C/алканоиламино, /1-4C/алкоксикарбониламино, /1-4C/алкилсульфониламино, бензамидо, бензолсульфонамидо, галоген-/2-4C/алканоиламино, гидрокси-/2-4C/алканоиламино, /1-4C/алкокси-/2-4C/алканоиламино, карбокси-/2-4C/алканоиламино, /1-4C/алкоксикарбонил-/2-4C/алканоиламино, карбамоил-/2-4C/алканоиламино, N-/1-4C/алкилкарбамоил-/2-4C/алканоиламино, N, N-ди-[/1-4C/алкил] карбамоил-/2-4C/алканоиламино, амино-/2-4C/алканоиламино, /1-4C/алкиламино-/2-4C/алканоиламино или ди-[/1-4C/алкил] амино-/2-4C/алканоиламино и в которой указанный заместитель, представляющий бензамидо или бензолсульфонамидо, может вариантно включать один или два заместителя, представляющих галоген, /1-4C/алкил или /1-4C/алкокси; n означает 1 или 2 и R² независимо от других элементов представляет водород, гидрокси, галоген, трифторметил, амино, нитро, циано, /1-4C/алкил, /1-4C/алкокси, /1-4C/алкиламино, ди-[/1-4C/алкил] амино, /1-4C/алкилтио, /1-4C/алкилсульфинил или /1-4C/алкилсульфонил, или его фармацевтически приемлемая соль; за исключением того, что в объем настоящего изобретения не входят 4-/4'-гидроксианилино/-6-метоксихиназолин, 4-/4'-гидроксианилино/-6,7-метилендиоксихиназолин, 4-/4'-гидроксианилино/-6,7,8-триметоксихиназолин, 6-амино-/4-/4'-аминоанилино/хиназолин, 4-анилино-6-метилхиназолин или его хлористо-водородная соль и 4-анилино-6,7-диметоксихиназолин или его хлористо-водородная соль.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предусматривается производное хиназолина формулы I, в которой m означает 1 или 2 и R¹ независимо от других элементов представляет гидрокси, амино, карбокси, /1-4C/алкоксикарбонил, /1-4C/алкил, /1-4C/алкокси, /1-3C/алкилендиокси, /1-4C/алкиламино, ди-[/1-4C/алкил]амино, /1-4C/алкилтио, /1-4C/алкилсульфинил, /1-4C/алкилсульфонил, гидрокси-/1-4C/алкил, /1-4C/алкокси-/1-4C/алкил, амино-/1-4C/алкил, /1-4C/алкиламино-/1-4C/алкил, ди-[/1-4C/алкил]амино-/1-4C/алкил, гидрокси-/2-4C/алкокси, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкокси, карбокси-/1-4C/алкокси, /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкокси, /2-4C/алканоиламино, /1-4C/алкилсульфониламино, бензамидо или бензолсульфонамидо и в которой указанные последними 2 заместителя могут вариантно включать один или два заместителя, представляющих галоген, /1-4C/алкил или /1-4C/алкокси; n означает 1 или 2 и R² независимо от других элементов представляет водород, гидрокси, галоген, трифторметил, амино, нитро, циано, /1-4C/алкил, /1-4C/алкокси, /1-4C/алкиламино, ди-[/1-4C/алкил] амино, /1-4C/алкилтио, /1-4C/алкилсульфинил или /1-4C/алкилсульфонил; или его фармацевтически приемлемая соль; за исключением того, что в объем настоящего изобретения не входят 4-/4'-гидроксианилино/-6-метоксихиназолин, 4-/4'-гидроксианилино/-6,7-метилендиоксихиназолин, 6-амино-/4-/4'-аминоанилино/хиназолин, 4-анилино-6-метилхиназолин или его хлористо-водородная соль и 4-анилино-6,7-диметоксихиназолин или его хлористо-водородная соль.

Химические формулы, обозначаемые в этой заявке римскими цифрами, приводятся для удобства на отдельном листе. В этом описании изобретения термин "алкил" включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, но ссылки на отдельные алкильные группы, например "пропил", относятся к варианту с прямой цепью. Аналогичное условие относится и к другим родовым терминам.

Следует помнить, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы, образуемые хиназолином формулы 1, при этом на рисунках формул, приводимых в этом описании изобретения, может быть изображена только одна из возможных таутомерных форм. Следует понять, что настоящее изобретение включает все таутомерные формы, которые обладают противоопухолевым действием, и не ограничивается какой-либо одной таутомерной формой, изображенной на рисунках формул.

Хиназолины формулы I не замещаются в положении у атома 2. Это специально показано в формуле I наличием атома водорода в положении атома 2. Необходимо понять, что группы R¹ находятся только в положении бензольного ядра хиназолинового кольца.

Также необходимо понять, что определенные хиназолины формулы I могут иметь сольватированные и несольватированные формы, например, гидратированные формы. Следует помнить, что настоящее изобретение включает все сольватированные формы, которые обладают противораковым действием.

Ниже приводятся приемлемые значения для родовых радикалов, рассмотренных выше.

Приемлемым значением для R¹ или R², когда он представляет /1-4C/-алкил, может быть, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; когда он представляет /1-4C/-алкокси, таким значением может быть, например, метокси; этокси, пропокси, изопропокси, или бутокси; когда он представляет /1-4C/алкиламино, таким значением может быть, например, метиламино, этиламино или пропиламино; когда он представляет ди-[/1-4C/алкил] амино, таким значением может быть, например, диметиламино, N-этил-N-метиламино, диэтиламино, N-метил-N-пропиламино или дипропиламино; когда он представляет /1-4C/алкилтио, таким значением может быть, например, метилтио, этилтио или пропилтио; когда он представляет /1-4C/алкилсульфинил, таким значением может быть, например, метилсульфинил, этилсульфинил или пропилсульфинил; когда он представляет /1-4C/алкилсульфонил, таким значением может быть, например, метилсульфонил, этилсульфонил или пропилсульфонил; и когда он представляет /2-4C/алканоиламино, таким значением может быть, например, ацетамидо, пропионамидо или бутирамидо.

Приемлемые значения для каждого заместителя R¹, который может присутствовать в хиназолиновом кольце, включают, например: для /1-4C/алкоксикарбонила: метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил; для N-/1-4C/алкилкарбамоила: N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил и N-пропилкарбамоил; для N, N-ди[/1-4C/-алкил]-карбамоила;N,N-диметилкарбамоил, N-этил-N-метил-карбамоил и N,N-диэтилкарбамоил; для /1-4C/алкоксиамино: метоксиамино, этоксиамино и пропоксиамино; для /2-4C/алканоилоксиамино: ацетоксиамино, пропионилоксиамино и бутирилоксиамино; для /1-3C/алкилендиокси: метилендиокси, этилендиокси и пропилендиокси; для 5-/1-4C/алкилпиперазин-1-ила: 4-метилпиперазин-1-ил и 4-этил пиперазин-1-ил; для галоген-/1-4C/алкила: фторметил, хлорметил, бромметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил и 2-бромэтил; а трифторметил исключается из объема изобретения; для гидрокси-/1-4C/алкила: гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 3-гидроксипропил; для /2-4C/алканоилокси-/1-4C/алкила: ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, 2-ацетоксиэтил и 3-ацетоксипропил; для /1-4C/алкокси-/1-4C/алкила: метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил и 3-метоксипропил; для карбокси-/1-4C/алкила: карбоксиметил, 1-карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил и 3-карбоксипропил; для /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкила; метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, трет- бутоксикарбонилметил, 1-метоксикарбонилэтил, 1-этоксикарбонилэтил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил и 3-этоксикарбонилпропил; для карбамоил-/1-4C/алкила: карбамоилметил, 1-карбамоилэтил, 2-карбамоилэтил и 3-карбамоилпропил; для N-/1-4C/алкилкарбамоил-/1-4C/алкила: N-метилкарбамоилметил, N-этилкарбамоилметил, N-пропилкарбамоилметил, 1-/N-метилкарбамоил/ этил, 1-/N-этилкарбамоил/этил, 2-/N-метилкарбамоил/этил, 2-/N-этилкарбамоил/этил и 3-/N-метилкарбамоил/пропил; для N, N-ди-[/1-4C/алкил]-карбамоил-/1-4C/алкила: N,N-диметилкарбамоилметил, N-этил-N-метилкарбамоилметил, N,N-диэтилкарбамоилметил, 1-/N,N-диметилкарбамоил/этил, 1-/N, N-диэтилкарбамоил/этил, 2-/N, N-диметилкарбамоил/этил, 2-/N,N-диэтилкарбамоил/этил и 3-/N,N-диметилкарбамоил/пропил; для амино-/1-4C/алкила: аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил и 3-аминопропил; для /1-4C/алкиламино-/1-4C/алкила: метиламинометил, этиламинометил, 1-метиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-этиламиноэтил и 3-метиламинопропил; для ди-[/1-4C/алкил]амино-/1-4C/алкила: диметиламинометил, диэтиламинометил, 1-диметиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил и 3-диметиламинопропил; для пиперидино-/1-4C/алкила: пиперидинометил и 2-пиперидиноэтил; для морфолино-/1-4C/алкила: морфолинометил и 2-морфолиноэтил; для пиперазин-1-ил/1-4C/-алкила: пиперазин-1-илметил и 2-/пиперазин-1-ил/этил; для 4-/1-4C/алкилпиперазин-1-ил/1-4C/алкила: 4-метилпиперазин-1-илметил, 4-этилпиперазин-1-илметил, 2-/4-метилпиперазин-1-ил/этил и 2-/4-этилпиперазин-1-ил/этил; для гидрокси-/2-4C/алкокси-/1-4C/алкила: 2-гидроксиэтоксиметил, 3-гидроксипропоксиметил, 2-/2-гидроксиэтокси/этил и 2-/3-гидроксипропокси/этил; для /1-4C/алкокси-/2-4C/-алкокси-/1-4C/алкила: 2-метоксиэтоксиметил, 2-этоксиэтоксиметил, 3-метоксипропоксиметил, 3-этоксипропоксиметил, 2-/2-метоксиэтокси/этил и 2-/2-этоксиэтокси/этил; для гидрокси-/2-4C/алкиламино-/1-4C/алкила: 2-гидроксиэтиламинометил, 3-гидроксипропиламинометил, 2-/2-гидроксиэтиламино/этил и 2-/3-гидроксипропиламино/этил; для /1-4C/алкокси-/2-4C/-алкиламино-/1-4C/алкила: 2-метоксиэтиламинометил, 2-этоксиэтиламинометил, 3-метоксипропиламинометил, 2-/2-метоксиэтиламино/этил и 2-/2-этоксиэтиламино/этил; для /1-4C/алкилтио-1-4C/алкила: метилтиометил, этилтиометил, 2-метилтиоэтил, 2-этилтиоэтил, 3-метилтиопропил и 3-этилтиопропил; для гидрокси-/2-4C/алкилтио-/1-4C/алкила: 2-гидроксиэтилтиометил, 3-гироксипропилтиометил, 2-/2-гидроксиэтилтио/этил и 2-/3-гидроксипропилтио/этил; для /1-4C/алкокси-/2-4C/-алкилтио-/1-4C/алкила: 2-метоксиэтилтиометил, 2-этоксиэтилтиометил, 3-метоксипропилтиометил, 2-/2-метоксиэтилтио/этил и 2-/2-этоксиэтилтио/этил; для фенокси-/1-4C/алкила: феноксиметил, 2-феноксиэтил и 3-феноксипропил; для анилино-/1-4C/алкила: анилинометил, 2-анилиноэтил и 3-анилинопропил; для фенилтио-/1-4C/алкила: фенилтиометил, 2-фенилтиоэтил и 3-фенилтиопропил; для циано-/1-4C/алкила: цианометил, 2-цианоэтил и 3-цианопропил; для галоген-/2-4C/алкокси: 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси, 3-фторпропокси и 3-хлорпропокси; для гидрокси-/2-4C/алкокси: 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси и 4-гидроксибутокси; для /2-4C/алканоилокси-/2-4C/алкокси: 2-ацетоксиэтокси, 2-пропионилоксиэтокси, 2-бутирилоксиэтокси и 3-ацетоксипропокси; для /1-4C/алкокси-/2-4C/алкокси: 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси и 4-метоксибутокси; для карбокси-/1-4C/алкокси: карбоксиметокси, 1-карбоксиэтокси, 2-карбоксиэтокси и 3-карбоксипропокси; для /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкокси: метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, 1-метоксикарбонилэтокси, 2-метоксикарбонилэтокси, 2-этоксикарбонилэтокси и 3-метоксикарбонилпропокси; для карбамоил-/1-4C/алкокси: карбамоилметокси, 1-карбамоилэтокси, 2-карбамоилэтокси и 3-карбамоилпропокси; для N-/1-4C/алкилкарбамоил-/1-4C/алкокси: N-метилкарбамоилметокси, N-этилкарбамоилметокси, 2-/N-метилкарбамоил/этокси, 2-/N-этилкарбамоил/этокси и 3-/N-метилкарбамоил/пропоски; для N, N-ди-[/1-4C/алкил]карбамоил-/1-4C/алкокси: N,N-диметилкарбамоилметокси, N-этил-N-метилкарбамоилметокси, N,N-диэтилкарбамоилметокси, 2-/N, N-диметилкарбамоил/этокси, 2-/N,N-диэтилкарбамоил/этокси и 3-/N,N-диметилкарбамоил/пропокси; для амино-/2-4C/алкокси: 2-аминоэтокси и 3-аминопропокси; для /1-4C/алкиламино-/2-4C/алкокси: 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 2-пропиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси и 3-этиламинопропокси; для ди-[/1-4C/алкил]амино/2-4C/алкокси: 2-диметиламиноэтокси, 2-/N-этил-N-метил/этокси, 2-диэтиламиноэтокси, 2-дипропиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси и 3-диэтиламинопропокси; для /2-4C/алканоилокси: ацетокси, пропионилокси и бутирилокси; для гидрокси-/2-4C/алканоилокси: 2-гидроксиацетокси, 3-гидроксипропионилокси и 4-гидроксибутирилокси; для /1-4C/алкокси-/2-4C/алканоилокси: 2-метоксиацетокси, 2-этоксиацетокси и 3-метоксипропионилокси; для фенил-/1-4C/алкокси: бензилокси, 2-фенилэтокси и 3-фенилпропокси; для фенокси-/2-4C/алкокси: 2-феноксиэтокси, 3-феноксипропокси и 4-феноксибутокси; для анилино-/2-4C/алкокси: 2-анилиноэтокси, 3-анилинопропокси и 4-анилинобутокси; для фенилтио-/2-4C/алкокси: 2-фенилтиоэтокси, 3-фенилтиопропокси и 4-фенилтиобутокси; для пиперидино-/2-4C/алкокси: 2-пиперидиноэтокси и 3-пиперидинопропокси; для морфолино-/2-4C/алкокси: 2-морфолиноэтокси и 3-морфолинопропокси; для пиперазин-1-ил-/2-4C/алкокси: 2-/пиперазин-1-ил/этокси и 3-/пиперазин-1-ил/пропокси; для 4-/1-4C/алкилпиперазин-1-ил-/2-4C/алкокси: 2-/4-метилпиперазин-1-ил/этокси и 3-/4-метилпиперазин-1-ил/пропокси; для галоген-/2-4C/алкиламино: 2-фторэтилано, 2-хлорэтиламино, 2-бромэтиламино, 3-фторпропиламино и 3-хлорпропиламино; для гидрокси-/2-4C/алкиламино: 2-гидроксиэтиламино, 3-гидроксипропиламино и 4-гидроксибутиламино; для /2-4C/алканоилокси-/2-4C/алкиламино: 2-ацетоксиэтиламино, 2-пропионилоксиэтиламино, 2-бутирилоксиэтиламино и 3-ацетоксипропиламино; для /1-4C/алкокси-/2-4C/алкиламино: 2-метоксиэтиламино, 2-этоксиэтиламино, 3-метоксипропиламино и 3-этоксипропиламино; для карбокси-/1-4C/алкиламино: карбоксиметиламино, 1-карбоксиэтиламино, 2-карбоксиэтиламино и 3-карбоксипропиламино; для /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкиламино: метоксикарбонилметиламино, этоксикарбонилметиламино, 1-метоксикарбонилэтиламино, 2-метоксикарбонилэтиламино, 2-этоксикарбонилэтиламино и 3-метоксикарбонилпропиламино; для карбамоил-/1-4C/алкиламино: карбамоилметиламино, 1-карбамоилэтиламино, 2-карбамоилэтиламино и 3-карбамоилпропиламино; для N-/1-4C/алкилкарбамоил-/1-4C/алкиламино: N-метилкарбамоилметиламино, N-этилкарбамоилметиламино, 2-/N-метилкарбамоил/этиламино, 2-/N-этилкарбамоил/этиламино и 3-/N-метилкарбамоил/пропиламино; для N, N-ди-[/1-4C/алкил] -карбамоил-1-4C/алкиламино: N,N-диметилкарбамоилметиламино, N-этил-N-метилкарбамоилметиламино, N,N-диэтилкарбамоилметиламино, 2-/N,N-диметилкарбамоил/этиламино, 2-/N,N-диэтилкарбамоил/этиламино и 3-/N,N-диметилкарбамоил/пропиламино; для амино-/2-4C/алкиламино: 2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино и 4-аминобутиламино; для /1-4C/алкиламино-/2-4C/алкиламино: 2-метиламиноэтиламино, 2-этиламиноэтиламино, 2-пропиламиноэтиламино, 3-метиламинопропиламино, 3-этиламинопропиламино и 4-метиламинобутиламино; для ди-[/1-4C/алкил] амино-/2-4C/алкиламино: 2-диметиламиноэтиламино, 2-/N-этил-N-метиламино/этиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 2-дипропиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропиламино, 3-диэтиламинопропиламино и 4-диметиламинобутиламино; для фенил-/1-4C/алкиламино: бензиламино, фенетиламино и 3-фенилпропиламино; для фенокси-/2-4C/алкиламино: 2-феноксиэтиламино и 3-феноксипропиламино; для анилино-/2-4C/алкиламино: 2-аналиноэтиламино и 3-анилинопропиламино; для фенилтио-/2-4C/алкиламино: 2-фенилтиоэтиламино и 3-фенилтиопропиламино; для /1-4C/алкоксикарбониламино: метоксикарбониламино, этоксикарбониламино и пропоксикарбониламино; для /1-4C/алкилсульфониламино: метилсульфониламино, этилсульфониламино и пропилсульфониламино; для галоген-/2-4C/алканоиламино: 2-хлорацетамидо, 2-бромацетамидо, 3-хлорпропионамидо и 3-бромпропионамидо; для гидрокси-/2-4C/алканоиламино: 2-гидроксиацетамидо, 3-гидроксипропионамидо и 4-гидроксибутирамидо; для /1-4C/алкокси-/2-4C/алканоиламино: 2-метоксиацетамидо, 2-этоксиацетамидо, 2-пропоксиацетамидо, 3-метоксипропионамидо, 3-этоксипропионамидо и 4-метоксибутирамидо; для карбокси-/2-4C/алканоиламино: 2-карбоксиацетамидо, 3-карбоксипропионамидо и 4-карбоксибутирамидо; для /1-4C/алкоксикарбонил-/2-4C/алканоиламино: 2-метоксикарбонилацетамидо, 2-этоксикарбонилацетамидо, 3-метоксикарбонилпропионамидо и 3-этоксикарбонилпропионамидо; для карбамоил-/2-4C/алканоиламино: 2-карбамоилацетамидо, 3-карбамоилпропионамидо и 4-карбамоилбутирамидо; для N-/1-4C/алкилкарбамоил-/2-4C/алканоиламино: 2-/N-метилкарбамоил/ацетамидо, 2-/N-этилкарбамоил/ацетамидо, 3-/N-метилкарбамоил/пропионамидо, 3-/N-этилкарбамоил/пропионамидо и 4-/N-метилкарбамоил/бутирамидо; для N,N-ди-[/1-4C/алкил]-карбамоил-/2-4C/алканоиламино: 2-/N,N-диметилкарбамоил/ацетамидо, 2-/N-этил-N-метилкарбамоил/ацетамидо, 2-/N, N-диэтилкарбамоил/ацетамидо, 3-/N, N-диметилкарбамоил/пропионамидо, 3-/N,N-диэтилкарбамоил/пропионамидо и 4-/N,N-диметилкарбамоил/бутирамидо; для амино-/2-4C/алканоиламино: 2-аминоацетамидо, 3-аминопропионамидо и 4-аминобутирамидо; для /1-4C/алкиламино-/2-4C/алканоиламино: 2-метиламиноацетамидо, 2-этиламиноацетамидо, 2-пропиламиноацетамидо, 3-метиламинопропионамидо, 3-этиламинопропионамидо и 4-метиламинобутирамидо; для ди-[/1-4C/алкил]амино-/2-4C/алканоиламино: 2-диметиламиноацетамидо, 2-/N-этил-N-метиламино/ацетамидо, 2-диэтиламиноацетамидо, 3-диметиламинопропионамидо, 3-диэтиламинопропионамидо и 4-диметиламинобутирамидо.

Если R¹ представляет /1-3C/алкилендиокси, атомы кислорода в каждой такой группе занимают смежные положения в хиназолиновом кольце.

Приемлемые значения для заместителей, которые могут находиться в фенильном кольце, если R¹ представляет бензамидо или бензолсульфонамидо, R² представляет бензамидо, или в заместителе R¹, который содержит анилино, фенокси или фенильную группу, включают, например; для галогена: фтор, хлор и бром; для /1-4C/алкила: метил, этил и пропил, для /1-4C/алкокси: метокси, этокси и пропокси.

Приемлемым значением для R², если он представляет галоген, является фтор, хлор, бром или йод, а если он представляет /2-4C/алканоил, таким значением является, например, ацетил, пропионил или бутирил.

Подходящей фармацевтически приемлемой солью производного хиназолина по настоящему изобретению является, например, соль присоединения кислоты производного хиназолина, которое является достаточно основным, образуемая неорганической кислотой, в частности хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того подходящую фармацевтически приемлемую кислоту производного хиназолина по настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, представляет соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочно-земельного металла, например, соль кальция или магния, соль аммония или соль, образуемая органическим основанием, которая позволяет получить физиологически приемлемый катион, в частности соль, образуемая метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-/2-гидроксиэтил/амином.

Определенные новые соединения по настоящему изобретению включают, например, производные хиназолина формулы I или их фармацевтически приемлемые соли с учетом вышеуказанных исключений, в которой; (a) m означает 1 или 2 и R¹ независимо от других элементов представляет гидрокси, /1-4C/алкоксикарбонил, /1-4C/алкил, /1-4C/алкокси или /1-3C/алкилендиокси; а n и R² имеют значения, указанные выше или в этом разделе в отношении определенных новых соединений по настоящему изобретению: (b) m означает 1 или 2 и R¹ независимо от других элементов представляет гидрокси, амино, /1-4C/алкоксикарбонил, /1-4C/алкил, /1-4C/алкокси, /1-3C/алкилендиокси, галоген-/1-4C/алкил (за исключением трифторметила), /1-4C/алкиламино-/1-4C/алкил, ди-[/1-4C/алкил]амино-/1-4C/алкил, пиперидино-/1-4C/алкил, морфолино-/1-4C/алкил, пиперазин-1-ил-/1-4C/алкил, гидрокси-/2-4C/алкилтио-/1-4C/алкил, гидрокси-/2-4C/алкокси, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкокси, /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкокси, карбамоил-/1-4C/алкокси, /1-4C/алкиламино-/2-4C/алкокси, ди-[/1-4C/алкил]амино-/2-4C/алкокси, гидрокси-/2-4C/алкиламино, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкиламино, /1-4C/алкиламино-/2-4C/алкиламино, ди-[/1-4C/алкил]амино-/2-4C/алкиламино, /2-4C/алканоиламино, гидрокси-/2-4C/алканоиламино или /1-4C/алкокси-/2-4C/алканоиламино; а n и R² имеют значения, указанные выше или в этом разделе в отношении определенных новых соединений по настоящему изобретению (c) m означает 1 или 2 и R¹ независимо от других элементов представляет гидрокси, /1-4C/алкокси, /1-3C/алкилендиокси, гидрокси/2-4C/алкокси, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкокси, /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкокси, карбамоил-/1-4C/алкокси или ди-[/1-4C/алкил]амино-/2-4C/алкокси; а n и R² имеют значения, указанные выше или в этом разделе в отношении определенных новых соединений по настоящему изобретению; (d) m означает 1 или 2 и R¹ независимо от других элементов представляет амино, гидрокси-/2-4C/алкиламино, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкиламино, ди-[/1-4А/алкил] амино-/2-4C/алкиламино, /2-4C/алканоиламино, гидрокси-/2-4C/алканоиламино или /1-4C/алкокси-/2-4C/алканоиламино; а n и R² имеют значения, указанные выше или в этом разделе в отношении определенных новых соединений по настоящему изобретению; (e) m означает 1, 2 или 3 и R¹ независимо от других элементов представляет гидрокси, амино, карбокси, уреидо, /1-4C/алкоксикарбонил, гидроксиамино, трифторметокси, /1-4C/алкил, /1-4C/алкокси, /1-3C/алкилендиокси, /1-4C/алкиламино, ди-[/1-4C/алкил] амино, пиперидин, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-/1-4C/алкилпиперазин-1-ил, /1-4C/алкилтио, галоген-/1-4C/алкил (за исключением трифторметила), /1-4C/алкокси-/1-4C/алкил, /1-4C/алкиламино-/1-4C/алкил, ди-[/1-4C/алкил] амино-/1-4C/алкил, пиперидино-/1-4C/алкил, морфолино-/1-4C/алкил, пиперазин-1-ил-/1-4C/алкил, гидрокси-/2-4C/алкокси-/1-4C/алкил, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкокси-/1-4C/алкил, /1-4C/алкилтио-/1-4C/алкил, гидрокси-/2-4C/алкилтио-/1-4C/алкил, анилино-/1-4C/алкил, фенилтио-/1-4C/алкил, циано-/1-4C/алкил, галоген-/2-4C/алкокси, гидрокси-/2-4C/алкокси, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкокси, /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкокси, карбамоил-/1-4C/алкокси, /1-4C/алкиламино-/2-4C/алкокси, ди-[/1-4C/алкил] амино-/2-4C/алкокси, /1-4C/алкокси-/2-4C/алканоилокси, фенил-/1-4C/алкокси, фенокси-/2-4C/алкокси, анилино-/2-4C/алкокси, пиперидино-/2-4C/алкокси, морфолино-/2-4C/алкокси, пиперазин-1-ил-/2-4C/алкокси, гидрокси-/2-4C/алкиламино, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкиламино, /1-4C/алкиламино-/2-4C/алкиламино, ди-[/1-4C/алкил]амино-/2-4C/алкиламино, /2-4C/алканоиламино, бензамидо, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ил, галоген-/2-4C/алканоиламино, гидрокси-/2-4C/алканоиламино, /1-4C/алкокси-/2-4C/алканоиламино или /1-4C/алкоксикарбонил-/2-4C/алканоиламино; а n и R² имеют значения, указанные выше или в этом разделе в отношении определенных новых соединений по настоящему изобретению; (f) m означает 1 или 2 и R¹ независимо от других элементов представляет гидрокси, амино, уреидо, /1-4C/алкоксикарбонил, трифторметокси, /1-4C/алкил, /1-4C/алкокси, /1-3C/алкилендиокси, /1-4C/алкиламино, ди-[/1-4C/алкил]амино, пиперидино, морфолино, /1-4C/алкилтио, галоген-/1-4C/алкил (за исключением трифторметила), циано-/1-4C/алкил, галоген-/2-4C/алкокси, гидрокси-/2-4C/алкокси, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкокси, карбамоил-/1-4C/алкокси, /1-4C/алкокси-/2-4C/алканоилокси, фенил-/1-4C/алкокси, анилино-/2-4C/алкокси, /1-4C/алкокси-/2-4C/алкиламино, /2-4C/алканоиламино, галоген-/2-4C/алканоиламино, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ил или /1-4C/алкокси-/2-4C/алканоиламино; а n и R² имеют значения, указанные выше или в этом разделе для определенных новых соединений по настоящему изобретению; (g) n означает 1 или 2 и R² независимо от других элементов представляет водород, галоген, трифторметил, нитро, циано, /1-4C/алкил, ди-[/1-4C/алкил] амино или /1-4C/алкилтио; а m и R¹ имеют значения, указанные выше или в этом разделе для определенных новых соединений по настоящему изобретению; (h) n означает 1 или 2 и R² независимо от других элементов представляет галоген, трифторметил или /1-4C/алкил; а m и R¹ имеют значения, указанные выше