Производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина, обладающие антиаллергической активностью, способ их получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина, обладающие антиаллергической активностью, способ их получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Реферат

 

Производные триазол-(пирроло-, тиено- или фурано-)-азерина общей формулы I, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимические изомеры, где каждая из пунктирных линий независимо обозначает необязательную связь, Е - G - бивалентный радикал формулы -X-C(R¹)=CH- или -CH=C(R²)-, где Х обозначает O, S или NR³, R¹ и R² - атом водорода, C_1-4-алкил, гидрокси-(C_1-4-алкил) или формил; R³ - Н или C_1-6-алкил, -В=D- - бивалентный радикал формулы C(R⁴)= или -N=C(R⁵)-, где R⁴ и R⁵ - водород; L - H, C_1-6-алкил, возможно замещенный гидроксилом, алкоксилом, гидроксикарбонилом, арилом или арилоксигруппой, C_3-6-алкенил, замещенный арилом, при этом каждый арил обозначает фенильную группу, возможно замещенную галогеном или алкоксигруппой, или L - радикал формулы -Alk-Het³, где Alk - C_1-4-алкандиил, Het³ - радикал формулы (а), где A-Z обозначает -(CH₂)₄- или -СН=СН-СН=СН-. Соединения формулы I обладают антиаллергической активностью. 13 с. и 4 з.п.ф-лы.

Настоящее изобретение относится к производным тиазол (пиррол, тиен или фурано)азепина, проявляющим антиаллергическую активность.

В Европейском патенте A-0339978 описывают (бензо- или пирило)циклогептагетероциклические соединения, которые полезны в качестве антагониста фактора активации тромбоцитов, антигистаминного средства и/или антивоспалительного средства.

В J. Med. Chem. Vol.26, 974-980 (1983) описываются некоторые 1-метил-4- пиперилинилиден-9-замещенные производные пирроло [2,1-b]бензазепина, обладающие нейролептическими свойствами.

В международной патентной публикации WO 92/06981 приводятся замещенные имидазобензазепины и имидазопиридоазепины, обладающие антиаллергической и антивоспалительной активностью.

Задачей настоящего изобретения является создание новых производных триазоло (пирроло, тиено или фурано)азепинов, обладающих антиаллергической активностью, позволяющих создать фармацевтические композиции на их основе для лечения аллергий. \ Поставленная цель достигается новыми соединениями общей формулы I их фармацевтически приемлемым аддитивным солями и их стереохимическим изомерным формам, где каждая из пунктирных линий независимо обозначает необязательную связь, -E-C- обозначает бивалентный радикал формулы -X-C(R¹)=CH- (а-1), или формулы -CH=C(R²)-X- (а-2); X обозначает О, S или NR³, где R³ - атом водорода, (C₁-C₆)-алкил или (C₁-C₄)-алкилкарбонил; R₁ и R₂ каждый независимо - атом водорода, (C₁-C₄)-алкил, атом галогена, этенильная группа, замещенная гидроксикарбонильной группой или (C₁-C₄)-алкоксикарбонильной группой, гидрокси(C₁-C₄)-алкил, формильная группа, гидроксикарбонильная группа или гидроксикарбонил (C₄-C₄)-алкил; -В=D - бивалентный радикал формулы -C(R⁴)=N- (b-1), или формулы N=C(R⁵)- (b-2); R⁴ обозначает атом водорода, (C₁-C₄)-алкил, этенильную группу, замещенную гидроксикарбонильной группой или (C₁-C₄)-алкоксикарбонильной группой, (C₁-C₄)-алкил, замещенный гидроксикарбонильной группой или (C₁-C₄)-алкоксикарбонильной группой, гидрокси(C₁-C₁)-алкил, формильную группу или гидроксикарбонильную группу; R⁵ обозначает атом водорода, (C₁-C₄)-алкил, этенильную группу, замещенную гидроксикарбонильной группой или (C₁-C₄)-алкоксикарбонильной группой, (C₁-C₄)-алкил, замещенный гидроксикарбонильной группой или (C₁-C₄)-алкоксикарбонильной группой, гидрокси(C₁-C₄)-алкил, формильную группу, гидроксикарбонильную группу, фенил или пиридинильную группу, L обозначает атом водорода, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксильную группу, (C₁-C₄)-алкилоксигруппу, гидроксикарбонильную группу, (C₁-C₄)-алкилоксикарбонильную группу, (C₁-C₄)-алкилоксикарбонил ( C₁-C₄)-алкоксигруппу, гидроксикарбонил (C₁-C₄)-алкилоксигруппу, (C₁-C₄)-алкиламинокарбониламиногруппу, (C₁-C₄)-алкиламинотиокарбониламиногруппу, арил или арилоксигруппу, (C₁-C₆)-алкил, замещенный как гидрокоильной группой, так и арилоксигруппой, (C₃-C₆)-алкенильную группу, (C₃-C₆)-алкенильную группу, замещенную арилом, при этом каждый арил обозначает фенильную группу или фенильную группу, замещенную атомом галогена, цианогруппой, гидроксильной группой, (C₁-C₄)-алкилом, (C₁-C₄)-алкилоксигруппой или аминокарбонильной группой, или L обозначает радикал формулы -Alk-Y-Het¹ (с-1), -Alk-NH-CO-Het² (с-2) или -Alk-Het³ (c-3), где Alk - (C₁-C₄)-алкандиил; Y - О, S или NH; Het¹, Het² или Het³ каждый обозначают фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил или имидазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя (C₁-C₄)-алкильными заместителями, пирролил или пиразолил, необязательно замещенный формильной группой, гидрокси(C₁-C₄)-алкилом, гидроксикарбонильной группой, (C₁-C₄)-алкилоксикарбонильной группой, или одним или двумя (C₁-C₄)-алкильными заместителями, тиадиазолил или оксадиазолил, необязательно замещенный аминогруппой или (C₁-C₄)-алкилом, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, каждый из которых необязательно замещен (C₁-C₄)-алкилом, (C₁-C₄)-алкилоксигруппой, аминогруппой, гидроксильной группой или атомом галогена, Het³ может также обозначать 4,5- дигидро-5-оксо-1H-тетразолил, замещенный (C₁-C₄)-алкилом, 2-оксо-3-оксазолидинил, 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-ил или радикал формулы где A-Z обозначает S-CH=CH, S-CH₂-CH₂, S-CH₂-CH₂-CH₂, CH=CH-CH=CH или CH₂-CH₂-CH₂-CH₂.

В указанных выше определениях, галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод, (C₁-C₄)-алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, и 1,1-диметилэтил, (C₁-C₆)-алкил обозначает (C₁-C₄)-алкильные радикалы, указанные ранее, и их высшие гомологи, содержащие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, пентил или гексил, (C₃-C₆)-алкенил обозначает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь от 3 до 6 атомов углерода, такие как, например, 2- пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-3-пропенил, 2-пентенил, 3- пентенил, 3,3-диметил-2-пропенил, гексенил и т.п., (C₁-C₄)-алкандиил обозначает бивалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, такой как, например, метилен, 1,1-этандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и т.п.

Cоединения по настоящему изобретению отличаются структурно от соединений, известных из области техники, тем, что центральное 7-членное кольцо их всегда содержит атом азота в конденсированном триазольном кольце, и тем, что они обладают благоприятной антиаллергической активностью.

Вышеупомянутый термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения" обозначает нетоксичные, терапевтически активные соли присоединения, которые может образовывать соединение формулы I. Соединения формулы I, обладающие свойствами основания, могут быть превращены по обычной методике в соответствующие терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные соли путем обработки основания соответствующим количеством подходящей кислоты. Примерами подходящих кислот являются неорганические кислоты, например галогеноводородная кислота, в частности соляная кислота, бромистоводородная кислота и т.п., серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органические кислоты, такие как, например, уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, 2-гидроксипропановая кислота, 2- оксопропановая кислота, этандионовая кислота, пропандионовая кислота, бутандионовая кислота, (Z)-2-бутандионовая кислота, (E)-2-бутандионовая кислота, 2-гидроксибутандионовая кислота, 2,3-дигидроксибутандионовая кислота, 2-гидрокси-1,2,3- пропантрикарбоновая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 4-метоксибензосульфокислота, бензолсульфокислота, циклогексансульфаминовая кислота, 2-гидроксибензойная кислота, 4-амино-2-гидроксибензойная кислота и т.п.

Соединения формулы I, обладающие кислотными свойствами, аналогично могут быть превращены в соответствующие терапевтически активные, нетоксичные соли присоединения основания. Примерами таких солей присоединения оснований являются например, соли натрия, калия, кальция и соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как, например, аммиак, алкиламины, бензамин, N-метил-D-глюкамин, гидрабамин, аминокислоты, в частности аргинин, лизин. Термин "фармацевтически активные кислотно- аддитивные соли" включает также сольваты, которые могут образовывать соединения формулы I, в частности гидраты, алкоголяты и т.п.

Вышеуказанный термин "стереохимические изомерные формы" определяет возможные различные изомерные, а также конформационные формы, которые могут образовывать соединения формулы I. Если специально не оговаривается или не указывается, то это химическое название обозначает смесь всех возможных стереохимических и конформационных изомерных форм, при этом смесь содержит все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Подразумевается, что все стереохимические изомерные формы соединений формулы I как в чистой форме, так и в смеси друг с другом входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах и подразумевается, что все такие таутомерные формы входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Интересную группу соединений формулы (I) составляют такие соединения формулы (I), где R¹, R², R⁴ и R⁵ обозначают атом водорода.

Другую интересную группу соединений формулы I составляют такие, где L - (C₁-C₄)-алкил.

Наиболее предпочтительными соединениями являются: 5,6,7,10 тетрагидро-7-метил-10-(1-метил-4- пиперидинилиден)пирроло[3,2, -d][1,2,4]триазоло[1,5-a]азепин, 10-(1-метил-4-пиперидинилиден)-10H-тиено[3,2-d-1,2,4- триазоло[4,3]азепин и 6,10-дигидро-10-(1-метил-4-пиперидинилиден)- 5H-тиено[2,3-d] [1,2,4] триазоло[1,5-a] азепин, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

В следующих абзацах описываются различные пути получения соединений формулы I. C целью упростить структурные формулы соединений формулы I и промежуточных соединений, участвующих в их синтезе, триазоло(пирроло, тиено или фурано)азепиновый фрагмент далее обозначается символом T: Соединения формулы I могут быть получены циклизацией спирта формулы II или кетона формулы III Указанную реакцию циклизации удобно проводить, обрабатывая промежуточное соединение формулы II или III соответствующей кислотой, получая реакционоспособное промежуточное соединение, которое циклизуется с образованием соединения формулы I. Подходящими кислотами являются, например, сильные кислоты, в частности суперкислоты, например метансульфокислота, трифторметансульфокислота, трифторуксусная кислота, метансульфокислота/трехфтористый бор, фтористый водород/трехфтористый бор, или кислоты Льюиса, например хлорид алюминия, хлорид олова IV и т.п., триметилсилилиодид, хлористый фосфорил и т.п. Очевидно, что в соответствии с указанными выше методиками могут быть получены лишь те соединения формулы I, в которых фрагмент L устойчив в условиях проведения реакции. В случае суперкислот реакцию преимущественно проводят в избытке кислоты, в случае кислоты Льюиса, такой как, например, хлорид олова IV, реакцию удобно проводить в инертном растворителе, таком как, например, дигалоидпроизводное углеводорода, в частности дихлорметана, 1,2-дихлорэтана и т.п.

В указанных ранее и приведенных ниже методиках реакционную смесь получают, используя методы, известные из области техники, и продукт реакции выделяют и, в случае необходимости, подвергают дальнейшей очистке.

Соединения формулы I, где центральное кольцо трициклического фрагмента не содержит необязательную связь, могут быть также получены циклизацией промежуточного соединения формулы IV В формуле IV и далее по тексту W обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, в частности хлора, брома и т.п., или сульфонилокси-группу, такую как, например, метансульфонилокси-группа, 4-метилбензолсульфонилокси-группу и т.д.

Указанную реакцию циклизации удобно проводить в инертном растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, алканол, кетон, простой эфир, диполярный апротонный растворитель или смесь подобных растворителей. Добавление подходящего основания, такого как, например, карбонат, бикарбонат, алкоксид, гидрид, гидроксид или оксид щелочного или щелочноземельного металла, или органическое основание, может быть использовано для связывания кислоты, которая выделяется в процессе реакции. В некоторых случаях удобно добавить иодид, преимущественно иодид щелочного металла. Повышение температуры и перемешивание могут ускорить реакцию.

Иным способом соединения формулы I, где между пиперидинилом и триазоло(пирроло, тиено или фурано)азепиновым фрагментом имеется двойная связь, т. е. соединения, представленные формулой I-a, могут быть получены дегидратацией спирта формулы V или VI Указанную реакцию дегидратации удобно проводить, используя обычные дегидратирующие агенты в соответствии с методиками, известными из области техники. Подходящими дегидратирующими агентами являются, например, кислоты, в частности серная кислота, фосфорная кислота, соляная кислота, метансульфокислота, карбоновые кислоты, в частности уксусная кислота, трифторуксусная кислота и смеси указанных кислот; ангидриды, в частности уксусный ангидрид, пятиокись фосфора и т. п. , другие подходящие агенты, в частности хлорид цинка, хлористый тионил, эфират трехфтористого бора, фосфорилхлорид пиридина, бисульфат натрия, едкий калий или хлористый фосфорил. Указанную реакцию дегидратации необязательно можно проводить в инертном растворителе, таком как, например, галоидированный углеводород, в частности дихлорметан. В некоторых случаях указанная реакция дегидратации может потребовать нагревание реакционной смеси, в частности до температуры кипения. Опять-таки с соответствии с указанными выше методами могут быть получены лишь те соединения формулы I-a, где группа L устойчива в указанных условиях проведения реакции. Особо следует отметить то, что при проведении последней реакции с использованием промежуточного соединения V, где пунктирная связь не обозначает необязательной связи, в некоторых случаях могут быть получены соединения, содержащие двойную связь в трициклическом фрагменте и простую связь, которая является мостиковой связью между трициклическим фрагментом и пиперидином: Соединения формулы I, где L обозначает (C₁-C₆)-алкил, т.е. соединения, представленные формулой I-b, могут быть различными способами превращены в соединения формулы I, где L - атом водорода, т.е. соединения, представленные формулой I-c. Первый способ включает деалкилирование - карбонилирование соединений формулы I-b с помощью (C₁-C₄)-алкилхлорформиата и последующий гидролиз полученного соединения формулы VII-a Реакцию с (C₁-C₄)-алкилхлорформиатом удобно проводить при перемешивании и нагревании исходного соединения I-b с реагентом в соответствующем растворителе и в присутствии подходящего основания. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, в частности метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, простые эфиры, в частности 1,2-диметоксиметан, и аналогичные растворители. Подходящими основаниями являются, например, карбонаты, бикарбонаты, гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов или органические основания, такие как N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2- пропанамин и т.п. Соединения формулы VII-a гидролизуют в кислой или щелочной среде, используя обычные методы. Например, можно использовать концентрированные кислоты, такие как бромистоводородная, соляная и серная кислота, или же основания, такие как едкий натр, едкое кали и т.п. в воде, алканоле или смеси вода/алканол. Подходящими алканолами являются метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. C целью ускорить протекание реакции реакционную смесь преимущественно нагревают, в частности до температуры кипения.

Соединения формулы I-b можно также превратить непосредственно в соединения формулы l-с при перемешивании и при нагревании их с альфа-галоген (C₁- C₄)-алкилхлорформиатом в подходящем растворителе, таком как, например, галоидированный углеводород, в частности дихлорметан, ароматический углеводород, в частности метилбензол, диметилбензол, простой эфир, в частности 1,2-диметоксиэтан, спирт, в частности метанол, этанол, 2-пропанол, необязательно в присутствии основания, такого как, например, карбонат, бикарбонат, гидроксид щелочного или щелочного земельного металла или амин, в частности. N,N -диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин и т.п.

Соединения формулы I-c можно получить также дебензилированием соединения формулы I-d каталитическим гидрированием в присутствии водорода и соответствующего катализатора в инертном растворителе Подходящим катализатором в вышеуказанной реакции является, например, платина на угле, палладий на угле и т.п. Подходящим инертным растворителем для указанной реакции дебензилирования является, например, спирт, в частности метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., сложный эфир, в частности этилацетат и т.п., кислота, в частности уксусная кислота и т.п.

Соединения формулы I, где L отличен от атома водорода, т.е. соединения, представленные формулой I-e , a L обозначен через L¹, могут быть получены N-алкилированием соединений формулы I-c реагентом формулы L⁴ - W (VIII) Указанную реакцию N-алкилирования удобно проводить в инертном растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, алканол, кетон, диполярный апротонный растворитель, галоидированный углеводород или смесь указанных растворителей. Добавление подходящего основания, такого как, например, карбонат, бикарбонат, алкоксид, гидрид, гидроксид или оксид щелочного или щелочноземельного металла, или органическое основание, может быть использовано для связывания кислоты, которая выделяется в процессе реакции. В некоторых случаях удобно добавить иодид, преимущественно иодид щелочного металла. Повышение температуры и перемешивание могут ускорить реакцию. Иным способом указанное N-алкилирование можно провести, применяя известные из области техники условия реакций с использованием катализатора переноса фазы.

Соединения формулы I, где L - (C₁-C₆)-алкил или замещенный (C₁-C₆)-алкил, могут быть также получены восстановительным N-алкилированием соединений формулы I-c по методикам, известным из области техники. Соединения формулы I, где L - (C₁-C₆)алкил или замещенный (C₁-C₆)алкил, можно также получить по реакции присоединения соединений формулы I-c с подходящим алкеном по методикам, известным из области техники.

Соединения формулы I, где L - (C₁-C₆)-алкил, замещенный гидроксильной группой, можно получить по реакции соединения формулы I-c с подходящим эпоксидом по методикам, известным из области техники.

Соединения формулы I с двойной связью в трициклическом фрагменте и/или мостиковой двойной связью между трициклическим фрагментом и пиперидином могут быть превращены в соединение формулы I с простой связью как в одном, так и обоих указанных положениях по методикам, известным из области техники.

Соединения формулы I можно далее превратить в другие соединения формулы I, используя известные из области техники способы взаимного превращения функциональных групп.

Например, соединения формулы I, где R¹ или R² обозначает формильную группу, могут быть получены взаимодействием соответствующих соединений формулы I, где R¹ или R² обозначают атом водорода, и N,N-диметилформамида в присутствии подходящего агента, в частности хлористого фосфорила. Соединения формулы I, где R¹ или R² обозначают формильную группу, могут быть далее превращены в соответствующие гидроксиметильные производные по известным из области техники способам восстановления.

Соединения формулы VII-a, образующиеся в процессе осуществления приведенных выше превращений, являются новыми соединениями и специально разработаны для использования в качестве промежуточных соединений в указанных превращениях. Таким образом, настоящее изобретение касается также новых соединений формулы VII их аддитивных солей и их стереохимических изомерных форм, где каждая пунктирная линия независимо обозначает необязательную связь; значения -E-G- и -В=D- указаны ранее для соединений формулы I; Q обозначает (C₁-C₆)-алкилоксикарбонильную группу, (C₁- C₄)-алкилкарбонильную группу или (C₁-₆)-алкил, замещенный атомом галогена, цианогруппой, аминогруппой или метилсульфонилоксигруппой.

Наиболее интересными соединениями формулы VII являются такие, где Q обозначает (C₁-C₆)-алкилоксикарбонильную группу, их аддитивные соли и их стереохимические изомерные формы.

В следующих абзацах описываются несколько способов получения исходных соединений, которые используются в указанных ранее методиках.

Промежуточные соединения формулы II могут быть получены восстановлением из соответствующих кетонов формулы III: Указанное восстановление можно осуществить путем взаимодействия исходного кетона (III) с водородом в растворителе, например спирте, в частности метаноле, этаноле, кислоте, в частности уксусной кислоте, сложном эфире, в частности этилацетате, в присутствии катализатора гидрирования, в частности палладия на угле, платины на угле, никеля Ренея. C целью ускорения протекания реакции реакционную смесь можно нагреть и, если необходимо, увеличить давление водорода.

Иным способом спирты формулы II можно также получить восстановлением кетонов (III) с использованием восстановительных агентов, таких как, например, литийалюмогидрид, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п. в подходящем растворителе, таком как, например, простой эфир, в частности 1,1'- оксибисэтан, тетрагидрофуран и т.п., спирт, в частности метанол, этанол и т. п.

Кетоны формулы III, где L - атом водорода, могут быть приготовлены гидролизом карбаматов формулы III-a в кислой или щелочной среде с использованием методов, указанных ранее для получения соединений формулы I-c из соединении формулы I-b: Промежуточные соединения формулы III-a можно получить взаимодействием хлорангидрида кислоты формулы IX с производным триазола формулы X: Указанную реакцию удобно проводить при перемешивании и нагревании реагентов в присутствии основания, такого как, например, амин, в частности N, N-диэтилэтанамин, N-метилморфолин и т.п., в подходящем растворителе, таком как, например, пиридин, ацетонитрил или их смеси.

Промежуточные соединения III-c можно также получить из сложного эфира формулы XI взаимодействием с триазолом формулы X в присутствии сильного основания, такого как, например, метиллитий, бутиллитий, амид натрия, амид диалкиллития, в частности амид ди-изо-пропиллития или их смеси в подходящем инертном растворителе, в частности тетрагидрофуране, гексане, метилбензоле и т.п. или их смеси.

Указанную реакцию удобно проводить при низкой температуре. Например, реагент (X) можно перемешивать при температуре приблизительно от -80^oC до приблизительно -40^oC и добавить сильное основание. Затем добавляют сложный эфир и дают реакционной смеси медленно нагреться до комнатной температуры Промежуточные соединения формулы V можно получить, добавляя реактив Гриньяра XII к кетону формулы XIII в присутствии инертного растворителя, в частности тетрагидрофурана: Трициклические кетоны формулы XIII получают из промежуточных соединений формулы XIV окислением подходящим окислительным агентом в присутствии инертного растворителя: Подходящими окислительными агентами являются, например, диоксид марганца, диоксид селена, церийаммонийнитрат и т.п.

Инертным растворителями являются, например, галогенсодержащие углеводороды, в частности дихлорметан, трихлорметан и т.п., или диполярный апротонный растворитель, в частности N,N- диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т. п. , или смесь карбоновой кислоты и воды, в частности уксусной кислоты и воды.

Соединения формулы XIV, где пунктирные линии не обозначают необязательную связь, можно получить из соответствующих соединений формулы XIV, где указанные пунктирные линии обозначают необязательную связь, используя способы гидрирования, известные из области техники, в частности по реакции с водородом в присутствии катализатора гидрирования: Промежуточные соединения формулы XIV-a, где -B-D- обозначает радикал формулы -N= CH-, т. е. промежуточные соединения, представленные формулой XIV-a-1, могут быть получены из бензазепина формулы XV взаимодействием с агентом формулы XVI или его производным в инертном растворителе, таком как, например, спирт, в частности метанол, этанол и т.п.

Промежуточные соединения формулы XV можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы XVII с гидразином или его производным в инертном растворителе, таком как, например, спирт, в частности метанол, этанол и т.п.

Промежуточные соединения формулы XVII можно получить по реакции промежуточного соединения формулы XVIII или его производного в кислотной среде. В формуле XVIII R обозначает (C₁-C₄)-алкил или же оба радикала R вместе обозначают (C₂-C₆)-алкандиил, в частности 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 2,2-диметил-1,3-пропандиил: Вышеуказанную реакцию конденсации удобно осуществлять, перемешивая исходное соединение (XVIII) в растворе карбоновой кислоты, такой как, например, уксусная кислота, пропановая кислота и т.п., необязательно в смеси с минеральной кислотой, такой как, например, бромистоводородная кислота, метансульфокислота и т.п.

Промежуточные соединения формулы XVIII можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы XIX или его производного, где R' обозначает (C₁-C₄)-алкил, с реагентом формулы XX инертном растворителе, таком как, например, простой эфир, в частности 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т. п.

Иначе промежуточные соединения формулы XIV-a можно получить при взаимодействии промежуточного соединения (XXI) с водородом в присутствии подходящего катализатора, в частности никеля Ренея и т.п., в инертном растворителе, в частности метаноле, этаноле и т.п.

Промежуточные соединения формулы XXI можно синтезировать циклизацией промежуточного соединения формулы XXII в присутствии кислоты, например серной кислоты Промежуточные соединения формулы XXII, могут быть получены при S-алкилировании промежуточного соединения XXIII с помощью агента R'-W (XXIV) в инертном растворителе, в частности метаноле, этаноле и т.п., необязательно в присутствии основания, в частности метоксида натрия Промежуточные соединения формулы XXIII можно получить циклизацией промежуточного соединения XXV в присутствии основания, в частности едкого кали Промежуточные соединения формулы XXV можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы XXVI с гидразином или его производным в инертном растворителе, в частности этаноле. Полученное промежуточное соединение формулы XXVII далее взаимодействует с агентом формулы XXVIII в инертном растворителе, в частности бензоле и т.п.: Промежуточные соединения формулы XIV можно также получить циклизацией промежуточного соединения формулы XXIX: Указанную реакцию циклизации удобно проводить в присутствии кислоты Льюиса, в частности хлорида алюминия и т.п. В некоторых случаях следует добавить в реакционную смесь хлорид натрия.

Промежуточные соединения формулы V можно также синтезировать циклизацией промежуточного соединения формулы III в присутствии кислоты в инертном растворителе: Подходящей кислотой для вышеприведенной реакции является, например, кислота Льюиса, в частности хлорид олова IV и т.п. Подходящим инертным растворителем является, например, галогенсодержащий углеводород, в частности дихлорметан, 1,2- дихлорэтан и т. п. Промежуточные соединения формулы VI можно получить взаимодействием кетона формулы XXX с промежуточным соединением формулы XIV в присутствии, в частности, амида ди-изо- пропиллития в инертном растворителе, в частности тетрагидрофуране Соединения формул V, XIII и XIV, образующиеся в процессе осуществления приведенных выше превращений, являются новыми соединениями и специально разработаны для использования в качестве промежуточных соединений в указанных реакциях. Таким образом, настоящее изобретение касается также новых соединений формул их аддитивных солей и их стереохимических изомерных форм, где значения L, -B=D- и -E-G- указаны ранее для формулы I.

Соединения формулы I и некоторые соединения формулы VII, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и их стереохимические изомерные формы обладают полезными фармакологическими свойствами, В частности, они являются активными антиаллергическими средствами, активность которых можно со всей очевидностью продемонстрировать по результатам испытаний, полученным в ряде показательных тестов. Антигистаминная активность может быть продемонстрирована по результатам тестовых испытаний, опубликованных в "Protection of Rats from Compound 48/80-induced Lethality" (Arch. Int. Pharmacodyn Ther. Vol. 234, 164-176, 1978). Было установлено, что величина ED для соединений 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 14, 16, 19, 23, 26, 27, 29 и 31 составляет не более 0,31 мг/кг.

Преимущество соединений по настоящему изобретению заключается в их отличной оральной активности, соединения по настоящему изобретению при оральном использовании проявляют практически такую же активность, что и при использовании подкожно.

Интересной особенностью соединений по настоящее изобретению является быстрое начало их воздействия и благоприятная продолжительность времени их действия.

Благодаря их антиаллергическим свойствам, соединения формулы I, соединения формулы VII и их аддитивные соли весьма полезны при лечении широкого спектра аллергических заболеваний, таких как, например, аллергический ринит, аллергический коньюктивит, хроническая крапивница, аллергическая астма и т. п.

Благодаря их антиаллергическим свойствам, целевые соединения формулы I могут входить в состав различных назначаемых фармацевтических препаратов. Для приготовления антиаллергических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения в виде аддитивной соли с кислотой или основанием в качестве активного ингредиента готовят в виде однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может иметь различные формы в зависимости от формы требуемого для назначения препарата. Эти фармацевтические композиции преимущественно готовят в виде стандартной дозы, удобной для орального, ректального, чрескожного назначения и для парентеральной инъекции. Например, при приготовлении оральной дозировочной формы можно использовать для получения жидких препаратов для орального назначения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры или растворы, любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, воды, гликоли, масла, спирты и т. п. , или твердые носители, такие как крахмал, сахара, каолин, смазывающие средства, связующие, разрыхлители и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты назначения таблетки и капсулы являются наиболее удобными оральными дозировочными формами, и в этом случае, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно представляет собой стерильную воду, по крайней мере большую часть композиции, хотя могут включаться другие ингредиенты, например для облегчения растворимости. Могут быть получены растворы для инъекций, в которых носителем является солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекции, в которых используются апротонные жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, пригодных для чрескожного назначения, носитель обычно включает агент, способствующий проникновению лекарства через кожу или подходящее смачивающее средство, необязательно вместе с небольшим количеством подходящих добавок, которые не оказывают вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение на кожу и/или могут облегчать приготовление требуемых композиций. Указанные композиции могут назначаться различными способами, в частности в виде бляшек или мазей. Для приготовления водных композиций, очевидно, более удобны аддитивные соли соединений по изобретению вследствие их более высокой растворимости в воде по сравнению с основной формой соединения.

Особенно удобно составлять указанные фармацевтические композиции в виде стандартных доз, что облегчает введение и обеспечивает более равномерную дозировку. Стандартная доза в контексте настоящего описания и формулы изобретения означает физически дискретную единицу, пригодную для использования в качестве единичной дозы, при этом каждая единичная доза содержит определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для оказания требуемого терапевтического воздействия, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных доз являются таблетки (в том числе таблетки с насечкой или в оболочке), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекции, дозы для чайной ложки, дозы для столовой ложки и т.п. и их различные сочетания.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения теплокровных животных, страдающих от указанных аллергических заболеваний, путем назначения указанным теплокровным животным эффективного антиаллергического количества соединения формулы (I), соединения формулы (VII) или их аддитивных солевых форм.

В общем случае предполагается, что эффективное антиаллергическое количество составляет приблизительно от 0,001 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг веса тела, более предпочтительно приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг веса тела.

Цель следующих примеров состоит в том, чтобы пояснить изобретение, а не ограничить рамки его притязаний.

А. Получение промежуточных соединений Пример 1.

а) Смесь 3-тиофенэтилового эфира метансульфокислоты (0,286 моль), 1,2,4-триазола (0,571 моль) и карбоната калия (39,47 г) в ацетонитриле (1100 мл) оставляют кипятиться на ночь с обратным холодильником. Смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают. Остаток (49,08 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония от 99/1/0,1 до 97/3/0,1) (35-70 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают, получая 42,4 г (83%) 1- (2-(3-тиенил)этил)-1H-1,2,4-триазола (промежуточное соединение 1).

Анал