Арилалифатические аминоамиды феноксиуксусной или замещенных феноксиуксусных кислот, проявляющие антиаритмическую, местноанестезирующую и анальгетическую активность

Арилалифатические аминоамиды феноксиуксусной или замещенных феноксиуксусных кислот, проявляющие антиаритмическую, местноанестезирующую и анальгетическую активность

Реферат

 

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к новым арилалифатическим аминоамидам общей формулы I, где когда R=CH₂OC₆H₅, то R₁=NC₄H₈O, a n = 4,5,6,7; R₁=NC₅H₁₀, а n = 4,5,6,7; когда R= CH₂OC₆H₄CH₃-4, то R₁=N(CH₃)₂, а n = 4,5,6,7; когда R=CH₂OC₆H₄CH₃-2, то R₁= NC₅H₁₀, а n = 4,5,6,7; когда R=CH₂OC₆H₄OCH₃-2, то R₁=N(CH₃)₂, а n = 4,5,6,7; когда R= CH₂OC₆H₄NO₂-4, то R₁=N(C₂H₅)₂, a n = 4,5,6,7; когда R=CH₂OC₆H₄F-4, то R¹= NC₅H₁₀, a n = 4,5,6,7; когда R=CH₂OC₆H₄Br-4, то R₁=N(CH₃)₂, а n = 4,5,6,7; когда R=CH₂OC₆H₄Cl-2, то R₁=NC₅H₁₀, a n = 4,5,6,7; R₁=N(CH₃)₂, а n = 4,5,6,7; когда R=CH₂OC₆H₄Cl-3, то R₁=NC₄H₈O, а n = 4,5,6,7; R₁=N(CH₃)₂, а n = 4,5,6,7; когда R=CH₂OC₆H₄Cl-4, то R₁=NC₄H₈O, a n = 4,5,6,7; R₁=NC₅H₁₀, a n = 4,5,6,7; когда R= CH₂OC₆H₃Cl₂-2.4, то R₁=N(CH₃)₂, a n = 4,5,6,7; R₁= NC₅H₁₀, a n = 4,5,6,7; R₁=N(C₂H₅)₂, а n = 4,5,6,7; R₁=NC₄H₈O, а n = 4,5,6,7; когда R=CH₂OC₆H₃Cl₂-2.3, то R₁=NC₄H₈O, a n = 4,5,6,7; когда R= CH₂OC₆H₃Cl₂-2.5, то R₁= NC₅H₁₀, а n = 4,5,6,7; когда R=C₂OC₆H₃Cl₂-2.6, то R₁= N(CH₃)₂, а n = 4,5,6,7, проявляющим антиаритмическую, местноанестезирующую и анальгетическую активности. Описываемые аминоамиды являются малотоксичными веществами, обладают выраженными антиаритмическими свойствами, превосходящими используемые в медицинской практике лекарственные препараты - хинидин, новокаинамид, лидокаин и этацизин. Также эти соединения проявляют выраженную местноанестезирующую активность и центральное анальгетическое действие, не уступающие по эффективности действия применяемым в настоящее время известным лекарственным средствам тримекаину и анальгину. Они перспективны для разработки на их основе новых высокоэффективных лекарственных средств для местной анестезии, анальгезии и лечения нарушений сердечного ритма. 9 табл.

Изобретение относится к биологически активным соединениям и касается создания новых средств, проявляющих антиаритмическое, местноанестезирующее и анальгетическое действие.

Известно, что нормализующее влияние на нарушенный ритм сердечных сокращений могут оказывать вещества, относящиеся к различным классам химических соединений и принадлежащие к различным фармакологическим группам - аминоэтиламиды ароматических кислот, анилиды и ряд других [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х тт. М., "Медицина", 1993.].

Несмотря на определенные достижения в области кардиофармакологии, проблема лечения больных с аритмиями сердца продолжает оставаться актуальной. Это в значительной мере связано с трудностями выбора и рационального применения антиаритмических препаратов в конкретном случае, так как многие из них способны вызывать побочные явления, имеют ограничения к назначению, не являются универсальными [Каверина Н.В. Антиаритмические средства: состояние проблемы и перспективы. В сб. тезисов: Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств. М., 1995, с.180.].

Известно применение в качестве антиаритмических средств новокаинамида, индерала, хинидина, этмозина и т.д., в качестве местноанестетических - новокаина, тримекаина и т.д., в качестве анальгетических средств - анальгина, бутадиона и др. [Машковский М. Д. Лекарственные средства. В 2-х тт. М., "Медицина", 1993.].

Однако большинство лекарственных препаратов вызывают нежелательные побочные эффекты, их применение может сопровождаться нарушением проводимости, развитием сердечной недостаточности, гипотонией, множеством побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы. Эти явления бывают дозозависимы [Замотаев И.П., Лозинский Л.Г., Сандомирский Б.Л. и др. Побочные действия антиаритмических средств: возможности предупреждения и коррекции. Кардиология, 1989, 29, 5, 119-124.].

Перечисленные недостатки ограничивают их применение, в связи с чем поиск новых биологически активных соединений с сочетанием противоаритмической, местноанестезирующей и анальгетической активностей - актуальная задача, стоящая перед химиками-синтетиками и фармакологами.

Известны близкие по структуре соединения с формулой где NR₂ = пиперидил или диэтиламино, проявляющие антиаритмическую и антифибрилляторную активность [Машковский М.Д., Глушков Р.Г., Скачилова С.Я., Дородникова Е.В., Воронин В.Т., Желтухин И.К., Черкасова Е. М. Гидрохлориды 1-фенил-1- (n-нитробензоиламино)-5-N-пиперидино) или (N-диэтиламино)пентанов проявляющие антиаритмическую и антифибрилляторную активность. А. с. 1833612. СССР. - N 43859472/-04 Заявл. 8.12.87. Опубл. 27.02.96. Бюл. N 6.]. Однако они более токсичны, обладают меньшим спектром свойств и не проявляют местноанестезирующей и анальгетической активности.

Наша задача - создание соединений, обладающих высокой антиаритмической, местноанестезирующей и, кроме того, анальгетической активностью.

Мы предлагаем новые соединения, представленные формулой: где когда R=CH₂OC₆H₅, то R₁=NC₄H₈O, а n = 4(1), n=5(2), n=6(3), n=7(4); R₁=NC₅H₁₀, а n = 4(5), n=5(6), n=6(7), n=7(8); когда R= CH₂OC₆H₄CH₃-4, то R₁=N(CH₃)₂, а n=4(9), n=5(10), n=6(11), n= 7(12); когда R= CH₂OC₆H₄CH₃-2, то R₁=NC₅H₁₀, а n=4(13), n=5(14), n=6(15), n= 7(16); когда R= CH₂OC₆H₄OCH₃-2, то R₁=N(CH₃)₂, а n=4(17), n=5(18), n=6(19), n= 7(20); когда R= CH₂OC₆H₄NO₂-4, то R₁=N(C₂H₅)₂, а n=4(21), n=5(22), n=6(23), n= 7(24); когда R= CH₂OC₆H₄ F-4, то R₁=NC₅H₁₀, а n=4(25), n=5(26), n=6(27), n= 7(28); когда R= CH₂OC₆H₄ Br-4, то R₁=N(CH₃)₂, а n=4(29), n=5(30), n=6(31), n= 7(32); когда R= CH₂OC₆H₄ Cl-2, то R₁=NC₅H₁₀, а n=4(33), n=5(34), n=6(35), n= 7(36); R₁=N(CH₃)₂, а n=4(37), n=5(38), n=6(39), n=7(40); R₁=N(CH₃)₂, а n=4(37), n=5(38), n=6(39), n=7(40); когда R= CH₂OC₆H₄ Cl-3, то R₁=NC₄H₈O, а n=4(41), n=5(42), n=6(43), n= 7(44); R₁=N(CH₃)₂, а n=4(45), n=5(46), n=6(47), n=7(48); когда R= CH₂OC₆H₄ Cl-4, то R₁=NC₄H₈O, а n=4(49), n=5(50), n=6(51), n= 7(52); R₁=NC₅H₁₀, а n=4(53), n=5(54), n=6(55), n=7(56); когда R= CH₂OC₆H₃Cl₂-2,4 то R₁=N(CH₃)₂, а n=4(57), n=5(58), n=6(59), n= 7(60); R₁ = N(C₂H₅)₂, а n=4(61), n=5(62), n=6(63), n=7(64); R₁ = NC₄H₈O, а n = 4(65), n=5(66), n=6(67), n=7(68); R₁ = NC₅H₁₀, a n=4(69), n=5(70), n=6(71), n=7(72); когда R= CH₂OC₆H₃Cl₂-2,3, то R₁=NC₄H₈O, а n=4(73), n=5(74), n=6(75), n= 7(76); когда R= CH₂OC₆H₃Cl₂-2,5, то R₁=NC₅H₁₀, а n=4(77), n=5(78), n=6(79), n= 7(80); когда R=CH₂OC₆H₃Cl₂-2,6, то R₁=N(CH₃)₂, a n=4(81), n=5(82), n=6(83), n= 7(84); проявляющие антиаритмическую, местноанестезирующую и анальгетическую активности.

Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны. Предлагаемые вещества могут быть получены из хлоркислот по схеме 1. Аминоамиды (4, 8, 12,16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84) получают из эфира 7-хлорэнантовой кислоты обычным способом через 7-хлоргептанол, 7-хлорамины, которые вводят в реакцию Марксера [Борисова Е.Я., Васильева Т. Т. , Лукашова Л.А., Минаева СВ., Черкасова Е.М. Синтез аминоамидов и аминоспиртов из I, I, I, 7-тетрахлоргептана. ЖОрХ., 1975, Т.11, N 5, с. 943-945.], и затем из полученных аминоспиртов синтезируют по реакции конденсации с нитрилами в сильнокислой среде (путь А).

Аминоамиды (1-3, 4-7) синтезируют из хлорангидридов 5-хлорвалериановой, 6-хлоркапроновой и 7-хлорэнантовой кислот через хлоркетоны, аминокетоны и аминоспирты [Борисова Е. Я. , Черкасова Е.М., Петрова Г.П., Булгакова Е.И. Синтез жирноароматических аминогептанолов и аминононанолов. ЖОрХ., 1972, Т. 8, N 4, с. 701-705. ] Последние также реакцией с нитрилами в присутствии кислот переводят в конечные продукты (путь Б).

Соединения (9-11, 11-15, Г7-19, 21-23, 25-27, 29-31, 33-35, 37-39, 41-43, 45-47, 49-51, 53-55, 57-59, 61-63, 65-67, 69-71, 73-75, 77-79 и 81-83) получают из хлорангидридов 5-хлорвалериановой, 6-хлоркапроновой и 7-хлорэнантовой кислот через хлоркетоны, аминокетоны, диамины [Борисова Е.Я., Комаров В.М., Черкашин М.И., Толстиков Г.А. Влияние строения на биологическую активность аминоамидов. Докл. АН СССР., 1990, Т.313, N 3, с.616-618.]. Последние ацилированием хлорангидридами кислот переводят в конечные аминоамиды (путь В).

Физико-химические характеристики соединений 1-84 представлены в табл. 1.

Пример 1. 4.9 г (0.05М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.49 г (0.01М) 5-(N-морфолино)-1- фенилпентанола-1 в 2.0 г (0.015М) феноксиацетонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 60-70^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 1.91 г (50.0%) 5-(N-морфолино)-1-фенил-1- феноксиацетиламинопентана (соединение 1).

Пример 2. К раствору 3.61 г (0.0137М) 6-(N-морфолино)-1- фенилгексанола-1 в 2.74 г (0.0206М) феноксиацетонитрила добавляют по каплям при перемешивании, поддерживая температуру смеси в пределах 65-75^oC, 6.72 г (0.0686М) 100%-ной серной кислоты. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1: 1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.00 г (55.2%) 6-(N-морфолино)-1-фенил-1 -феноксиацетиламиногексана (соединение 2).

Пример 3. 4.44 г (0.016М) 7-(N-морфолино)-1-фенилгептанола-1 растворяют в 4.26 г (0.032М) феноксиацетонитрила. Поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC, добавляют по каплям при перемешивании 7.85 г (0.08М) 100%-ной серной кислоты. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.84 г (58.5%) 7-(N-морфолино)-1-фенил-1-феноксиацетиламиногептана (соединение 3).

Пример 4. 8.9 г (0.09М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 5.24 г (0.018М) 8-(N-морфолино)-1 -фенилоктанола-1 в 4.8 г (0.036М) феноксиацетонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 4.22 г (55.2%) 8-(N-морфолино)-1 -фенил-1- феноксиацетиламинооктана (соединение 4).

Пример 5. 4.9 г (0.05М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.47 г (0.01М) 5-(N-пиперидино)-1- фенилпентанола-1 в 2.0 г (0.015М) феноксиацетонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 60-70^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.16 г (56.8%) 5-(N-пиперидино)-1-фенил-1-фенокси- ацетиламинопентана (соединение 5).

Пример 6. К раствору 3.58 г (0.0137М) 6-(N-пиперидино)-1-фенил-гексанола-1 в 2.74 г (0.0206М) феноксиацетонитрила добавляют по каплям при перемешивании, поддерживая температуру смеси в пределах 65-75^oC, 6.72 г (0.0686М) 100%-ной серной кислоты. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.19 г (59.0%) 6-(N-пиперидино)-1-фенил-1 -феноксиацетиламиногексана (соединение 6).

Пример 7. 4.40 г (0.016М) 7-(N-пиперидино)-1-фенилгептанола-1 растворяют в 4.26 г (0.032М) феноксиацетонитрила. Поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC, добавляют по каплям при перемешивании 7.85 г (0.08М) 100%-ной серной кислоты. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 4.07 г (62.3%) 7-(N-пиперидино)-1-фенил-1- феноксиацетиламиногептана (соединение 7).

Пример 8. 8.9 г (0.09М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 5.21 г (0.018М) 8-(N-пиперидино)-1-фенилоктанола-1 в 4.8 г (0.036М) феноксиацетонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 4.46 г (58.7%) 8-(N-пиперидино)-1-фенил-1-феноксиацетиламинооктана (соединение 8).

Пример 9. 2.31 г (0.0125М) хлорангидрида 4-метилфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5^oC прибавляют к смеси 2.79 г (0.01М) 1-амино-5-диметиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,0 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.26 г (63.7%) 5-диметиламино-1 -фенил-1-(4-метилфеноксиацетил)аминопентана (соединение 9).

Пример 10. К раствору 4.4 г (0.015М) 1-амино-6-диметиламино-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 4.5 мл ацетона при температуре 2-5^oC прибавляют 3.46 г (0.0187М) хлорангидрида 4-метилфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.24 г (76.7%) 6-диметиламино-1-фенил-1-(4-метилфенокси-ацетил)аминогексана (соединение 10).

Пример 11. Смесь 3.69 г (0.012М) 1-амино-7-диметиламино-1- фенилгептана дигидрохлорида в 18 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 4 мл ацетона охлаждают до 2-5^oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.77 г (0.015М) хлорангидрида 4-метилфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.7 г (80.6%) 7-диметиламино-1-фенил-1-(4-метилфеноксиацетил)аминогептана (соединение 11).

Пример 12. 6.86 г (0.07М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.49 г (0.01М) 8-диметиламино-1- фенилоктанола-1 и 1.62 г (0.011М) 4-метилфеноксиацетонитрила в 10 мл. ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу перемешивают в течение 4 часов при температуре 45-55^oC и выдерживают 18 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1: 1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.89 г (73.0%) 8-диметиламино-1-фенил-1-(4-метил-феноксиацетил)аминооктана (соединение 12).

Пример 13. 2.31 г (0.0125М) хлорангидрида 2-метилфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5^oC прибавляют к смеси 3.19 г (0.01М) 1-амино-5-(N-пиперидино)-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,0 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.1 г (78.7%) 5-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(2-метилфеноксиацетил)аминопентана (соединение 13).

Пример 14. К раствору 5.0 г (0.015М) 1-амино-6-(N-пиперидино)-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 4.5 мл ацетона при температуре 2-5^oC прибавляют 3.47 г (0.018М) хлорангидрида 2-метилфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.23 г (69.0%) 6-(N-пиперидино)-1 -фенил-1-(2-метилфеноксиацетил)аминогексана (соединение 14).

Пример 15. Смесь 3.47 г (0.01М) 1-амино-7-(N-пиперидино)-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3 мл ацетона охлаждают до 2-5^oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.31 г (0.0125М) хлорангидрида 2-метил-феноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.42 г (81%) 7-(N-пиперидино)-1- фенил-1-(2-метилфеноксиацетил)аминогептана (соединение 15).

Пример 16. 8.23 г (0.084М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.47 г (0.012М) 8-(N-пиперидино)-1-фенилоктанола-1 и 1.9 г (0.013М) 2-метилфеноксиацетонитрила в 15 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч при температуре 45-55^oC и выдерживают 18 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1: 1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.75 г (71.6%) 8-(N-пиперидино)-1-фенил-1- (2-метилфеноксиацетил)аминооктана (соединение 16).

Пример 17. 2.5 г (0.0125М) хлорангидрида 4-метоксифеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5^oC прибавляют к смеси 2.79 г (0.01М) 1-амино-5-диметиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.44 г (66.0%) 5-диметиламино-1-фенил-1 -(4-метоксифеноксиацетил)аминопентана (соединение 17).

Пример 18. К раствору 4.4 г (0.015М) 1-амино-6-диметиламино-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 5 мл ацетона при температуре 2-5^oC прибавляют 3.76 г (0.019М) хлорангидрида 4-метоксифеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.12 г (71.5%) 6-диметиламино-1-фенил-1-(4-метоксифеноксиацетил)аминогексана (соединение 18).

Пример 19. Смесь 3.07 г (0.01М) 1-амино-7-диметиламино-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3 мл ацетона охлаждают до 2-5^oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.51 г (0.0125М) хлорангидрида 4-метоксифеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.0 г (75.5%) 7-диметиламино-1-фенил-1- (4-метоксифеноксиацетил)аминогептана (соединение 19).

Пример 20. 6.86 г (0.07М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.49 г (0.01М) 8-диметиламино-1- фенилоктанола-1 и 1.79 г (0.011М) 4-метоксифеноксиацетонитрила в 10 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч при температуре 45-55^oC и выдерживают 18 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.79 г (67.8%) 8-диметиламино-1-фенил-1-(4-метоксифеноксиацетил)-аминооктана (соединение 20).

Пример 21. 2.69 г (0.0125М) хлорангидрида 4-нитрофеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5^oC прибавляют к смеси 3.07 г (0.01М) 1-амино-5-диэтиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.91 г (70.5%) 5-диэтиламино-1-фенил-1-(4-нитрофеноксиацетил)аминопентана (соединение 21).

Пример 22. К раствору 4.82 г (0.015М) 1-амино-6-диэтиламино-1-фенил-гексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 5.0 мл ацетона при температуре 2-5^oC прибавляют 3.97 г (0.018М) хлорангидрида 4-нитрофеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.87 г (76.0%) 6-диэтиламино-1 -фенил-1-(4-нитрофенокси-ацетил)аминогексана (соединение 22).

Пример 23. Смесь 3.02 г (0.009М) 1-амино-7-диэтиламино-1-фенилгептана дигидрохлорида в 18 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 2.5 мл ацетона охлаждают до 2-5^oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.43 г (0.011М) хлорангидрида 4-нитрофеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.14 г (79%)7-диэтиламино-1-фенил-1-(4-нитрофеноксиацетил)аминогептана (соединение 23).

Пример 24. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.05 г (0.011М) 8-диэтиламино-1- фенилоктанола-1 и 2.15 г (0.012М) 4-нитрофеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч при температуре 45-55^oC и выдерживают 18 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.79 г (68.7%) 8-диэтиламино-1 -фенил-1-(4-нитрофеноксиацетил)аминооктана (соединение 24).

Пример 25. 2.36 г (0.0125М) хлорангидрида 4-фторфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5^oC прибавляют к смеси 3.19 г (0.01М) 1-амино-5-(N-пиперидино)-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.69 г (67.3%) 5-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(4-фторфеноксиацетил)аминопентана (соединение 25).

Пример 26. К раствору 5.0 г (0.015М) 1-амино-6-(N-пиперидино)-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 4.5 мл ацетона при температуре 2-5^oC прибавляют 3.47 г (0.018М) хлорангидрида 4-фторфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.47 г (72%) 6-(N-пиперидино)-1 -фенил-1-(4-фторфеноксиацетил)аминогексана (соединение 26).

Пример 27. Смесь 3.47 г (0.01М) 1-амино-7-(N-пиперидино)-1-фенил-гептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона охлаждают до 2-5^oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.36 г (0.0125М) хлорангидрида 4-фторфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.33 г (78%) 7-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(4-фторфеноксиацетил)аминогептана (соединение 27).

Пример 28. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.18 г (0.011М) 8-(N- пиперидино)-1-фенилоктанола-1 и 2.81 г (0.012М) 4-фторфеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.53 г (72.7%) 8-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(4-фторфеноксиацетил)аминооктана (соединение 28).

Пример 29. 3.12 г (0.0125М) хлорангидрида 4-бромфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5^oC прибавляют к смеси 2.79 г (0.01М) 1-амино-5-диметиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.89 г (68.9%) 5-диметиламино-1-фенил-1-(4-бромфеноксиацетил)аминопентана (соединение 29).

Пример 30. К раствору 4.40 г (0.015М) 1-амино-6-диметиламино-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5% водного раствора гидроксида натрия и 5.0 мл ацетона при температуре 2-5^oC прибавляют 4.59 г (0.018М) хлорангидрида 4-бромфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 часов, нагревают до 45^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.40 г (67.6%) 6- диметиламино-1 -фенил-1 -(4-бромфеноксиацетил)аминогексана (соединение 30).

Пример 31. Смесь 3.07 г (0.01М) 1-амино-7-диметиламино-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона охлаждают до 2-5^oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 3.12 г (0.0125М) хлорангидрида 4-бромфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.49 г (78%) 7-диметиламино-1 -фенил-1 -(4-бромфеноксиацетил)аминогептана (соединение 31).

Пример 32. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.74 г (0.011М) 8-диметиламино-1-фенилоктанола-1 и 2.54 г (0.012М) 4-бромфеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфирэтилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.44 г (67.9%) 8-диметиламино-1-фенил-1 -(4-бромфеноксиацетил)аминооктана (соединение 32).

Пример 33. 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 2-хлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5^oC прибавляют к смеси 3.19 г (0.01М) 1-амино-5-(N-пиперидино)-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.23 г (78.%) 5-(N-пиперидино)-1 -фенил-1 -(2-хлорфеноксиацетил)аминопентана (соединение 33).

Пример 34. К раствору 5.0 г (0.015М) 1-амино-6-(N-пиперидино)-1- фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5% водного раствора гидроксида натрия и 5.0 мл ацетона при температуре 2-5^oC прибавляют 3.77 г (0.018М) хлорангидрида 2-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 часов, нагревают до 45^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.34 г (67.4%) 6-(N-пиперидино)-1 -фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминогексана (соединение 34).

Пример 35. Смесь 3.47 г (0.01М) 1-амино-7-(N-пиперидино)-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона охлаждают до 2-5^oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 2-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.96 г (66.9%) 7-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминогептана (соединение 35).

Пример 36. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.18 г (0.011М) 8-(N-пиперидино)-1-фенилоктанола-1 и 2.01 г (0.012М) 2-хлорфеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.92 г (78.0%) 8-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминооктана (соединение 36).

Пример 37. 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 2-хлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5^oC прибавляют к смеси 2.79 г (0.01М) 1-амино-5-диметиламино-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.81 г (75%) 5-диметиламино-1-фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминопентана (соединение 37).

Пример 38. К раствору 4.4 г (0.015М) 1-амино-6-диметиламино-1-фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 5.0 мл ацетона при температуре 2-5^oC прибавляют 3.77 г (0.018М) хлорангидрида 2-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.03 г (69.0%) 6-диметиламино-1- фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминогексана (соединение 38).

Пример 39. Смесь 3.07 г (0.01М) 1-амино-7-диметиламино-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона охлаждают до 2-5^oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 2-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.95 г (73.5%) 7-диметиламино-1-фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминогептана (соединение 39).

Пример 40. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.74 г (0.011М) 8-диметил-амино-1-фенилоктанола-1 и 2.01 г (0.012М) 2-хлорфеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфирэтилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.89 г (63.0%) 8-диметиламино-1 -фенил-1-(2-хлорфеноксиацетил)аминооктана (соединение 40).

Пример 41. 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 3-хлорфеноксиуксусной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении до 2-5^oC прибавляют к смеси 3.21 г (0.01М) 1-амино-5-(N-морфолино)-1-фенилпентана дигидрохлорида, 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3,5 мл ацетона. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 3.5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.0 г (72.0%) 5-(N-морфолино)-1-фенил-1-(3-хлорфеноксиацетил)аминопентана (соединение 41).

Пример 42. К раствору 5.03 г (0.015М) 1-амино-6-(N-морфолино)-1- фенилгексана дигидрохлорида в 30 мл 5% водного раствора гидроксида натрия и 5.0 мл ацетона при температуре 2-5^oC прибавляют 3.77 г (0.018М) хлорангидрида 3-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч, нагревают до 45^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 4.43 г (68.5%) 6-(N-морфолино)-1 -фенил-1 -(3-хлорфеноксиацетил)аминогексана (соединение 42).

Пример 43. Смесь 3.49 г (0.01М) 1-амино-7-(N-морфолино)-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3.5 мл ацетона охлаждают до 2-5^oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 3-хлорфеноксиуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 3.14 г (70.5%) 7-(N-морфолино)-1 -фенил-1-(3-хлорфеноксиацетил)аминогептана (соединение 43).

Пример 44. 7.55 г (0.077М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.21 г (0.011М) 8-(N-морфолино)- 1-фенилоктанола-1 и 2.01 г (0.012М) 3-хлорфеноксиацетонитрила в 12 мл ледяной уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.27 г (45.0%) 8-(N-морфолино)-1-фенил-1-(3-хлор-феноксиацетил)аминооктана (соединение 44).

Пример 45. 2.56 г (0.0125М) хлорангидрида 3-хлорфеноксиуксусной кисло