Производные индолин-2-она и промежуточные продукты для их получения

Производные индолин-2-она и промежуточные продукты для их получения

Реферат

 

Производные индолина общей формулы 1, где R₁ - галоген, низший алкил, низший алкокси, ОН, NO₂, алкоксикарбонил, СООН, R₂ - Н, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный арил; R₃ - замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил; R₄ - замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арил, OR₅, -NR₆R₇, где R₅, R₆, R₇ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет Н, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный пиридил, пиримидил, индолил, индолинил или низшая алкоксигруппа, или R₆ и R₇ взятые вместе образуют -(CH₂)_m- или -(CH₂)_lNR₈- (CH₂)_h (где h, l, m каждый, равны 1-8, R₈ - Н, низший алкил), Х и Y могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет -СН₂-, -NH-, -O-; n = 0-4. Соединения проявляют избирательный антагонизм к гастрин рецепторам. Соединения формулы II и V, где R₁, R₃, n имеют значения, указанные выше; R₉ - группа формулы III: -СН₂СН(OR₁₀)(OR₁₁); R₁₀ и R₁₁ - каждый незамещенный или замещенный низший алкил; R_a - низший алкил, аралкил, используют в качестве промежуточных соединений для получения производных индола формулы I. 3 с. и 9 з.п.ф-лы, 8 ил.,13 табл.

Изобретение относятся к производному индолин-2-она, проявляющему избирательный антагонизм по отношению к гастрин-рецепторам без вызывания побочных эффектов, присущих антагонизму по отношению к ССК-A-рецепторам, и пригодному для лечения и предупреждения заболеваний пищеварительных органов, таких (заболеваний) как пептические язвы, гастриты, рефлюкс-эзофагиты и синдром Золлингера-Эллисона, и для лечения опухолей, образующихся в пищеварительной системе. Соединения проявляют также избирательный антагонизм к ССК-B-рецепторам и пригодны для лечения связанных о ССК нарушений в системе регуляции аппетита, усиления и продления анальгезии, наркотической или ненаркотической, вызывания анестезии или анальгезии и лечения и предупреждения симптомов психотических расстройств, включая навязчивое чувство страха и паники.

Гастрин является типичным гормоном пищеварительного тракта, подобным ССК, секретину и т.д. Известно, что гастрин ускоряет секрецию желудочной кислоты и пепсина, а также ускоряет рост клеток слизистой оболочки желудка и, в частности, гистаминсекреторных клеток. Хотя секрецию желудочной кислоты стимулируют гистамин, ацетилхолин и гастрин, все же из этих внутренних веществ наиболее сильнодействующим является гастрин. Известные в настоящее время лекарственные средства для регуляции секреции желудочной кислоты включают антагонисты мускаринрецепторов, такие как Пирензепин, антагонисты гистамин H₂-рецепторов, такие как Циметидин, и ингибиторы H⁺-K⁺ АТФазы (аденозинтрифосфатазы), такие как Омепразол. Однако уже были сообщения, что эти лекарственные средства при поддерживаемом введении вызывают гипергастринемию вследствие сильного ингибирующего действия на секрецию желудочной кислоты, а высокий уровень гастрина вызывает повышение содержания гистамина в слизистой оболочке желудка. В этих сообщениях было также оказано, что прерывание введения этих лекарственных средств влечет за собой усиление секреции кислоты, называемое обратным действием, и высокую частоту рецедивов.

Недавно было продолжено исследование гастрина, в результате чего было найдено объяснение участия гастрина в различных заболеваниях. Поэтому возникло предположение, что избирательный антагонист гастринрецепторов был бы пригоден для лечения и предупреждения заболеваний, вызванных нарушениями связанных с гастрином физиологических функций, т.е. заболеваний пищеварительных органов, в частности пептических язв, гастритов, рефлюкс-эзофагитов и синдрома Золлингера-Эллисона, предупреждения рецедива после лечения антагонистом H₂-рецепторов или ингибитором H⁺-K⁺ АТФазы или лечения и предупреждения опухолей, образующихся в желудочно-кишечном тракте.

Недавно было сообщено о нескольких антагонистах гастринрецепторов. Например, известны производные аминокислоты (глутаминовой), такие как Проглумид, и производные бензодиазепина, такие как L-365260 (выложенная заявка N 238069/88 на патент Японии). Проглумид проявляет очень низкую активность связывания с гастринрецепторами. L-365260, проявляя высокую активность связывания с гастринрецепторами, не оказывает сильного ингибирующего действия на секрецию желудочной кислоты при введении in vivo.

С другой стороны, ССК широко распределен по пищеварительной и центральной нервной системам. Известно, что ССК действует в периферийных областях главным образом через ССК-A-рецепторы, ускоряя панкреатическую секрецию, моторику желудочно-кишечного тракта и сокращения желчного пузыря, замедляя опорожнение желудка и ускоряя рост некоторых видов опухолевых клеток. Известно также, что ССК участвует в регуляции аппетита, аналгезии посредством наркотика и появлении симптомов психотических расстройств, включая нарушение в центральной нервной системе, проявляющееся в неврозе страха и паники, через ССК-B-рецепторы. Поэтому ожидается, что лекарственные средства, оказывающие избирательное антагонистическое действие по отношению к ССК-B-рецепторам, должны быть полезны для лечения связанных с ССК расстройств в системе регуляции аппетита, усиления и продления аналгезии, наркотической или ненаркотической, вызывания анестезии или аналгезии и лечения и предупреждения симптомов психотических расстройств, включая расстройства, проявляющиеся в неврозе страха и паники.

Хотя производные аминокислоты (глутаминовой), такие как Проглумид, представлены в сообщениях как антагонисты ССК-B-рецепторов, но их активность связывания с ССК-B-рецепторами очень низка.

Задачей настоящего изобретения является создание соединения, проявляющего избирательный антагонизм по отношению к гастринрецепторам без побочных эффектов, приписываемых антагонизму к ССК-A-рецепторам, с угнетением секреции желудочной кислоты in vivo и пригодного для лечения и предупреждения заболеваний пищеварительных органов, таких (заболеваний) как пептические язвы, гастриты, рефлюкс-азофагиты и синдром Золлингера-Эллисона, и для лечения опухоли, образующейся в пищеварительной системе, а также проявляющего избирательный антагонизм к ССК-B-рецепторам без побочных эффектов, приписываемых антагонизму к ССК-A-рецепторам, и пригодного для лечения связанных с ССК нарушений в системе регуляции аппетита, усиления и продления аналгезии, наркотической или ненаркотической, вызывания анестезии или аналгезии и лечения и предупреждения симптомов психотических расстройств, включая расстройство, проявляющееся в неврозе страха и паники, и промежуточного продукта, пригодного для синтеза упомянутого соединения.

В данном изобретении провели обширные исследования с целью создания избирательного антагониста гастринрецепторов и избирательного антагониста ССК-B-рецепторов. В результате они обнаружили, что вышеупомянутая цель может быть достигнута с помощью соединения, представленного формулой (I) где R₁ представляет атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксильную группу, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу; R₂ представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную низшую алкенильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу; R₃ представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, или замещенную или незамещенную арильную группу; R₄ представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, -OR₅ или -NR₆R₇, где R₅, R₆ и R₇ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную пиридильную, пиримидильную, индолильную или индолинильную группу или низшую алкоксигруппу; или R₆ и R₇, взятые вместе, образуют -(CH₂)_m- или -(CH₂)_lNR₈(CH₂)_k- (где k, l и m, каждый, равны целому числу от 1 до 8; и R₈ представляет атом водорода или низшую алкильную группу); X и Y могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет -CH₂-, -NH- или -O-; n равно целому числу от 0 до 4, или его солью.

Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где R₁ представляет атом галогена или низшую алкильную группу; R₂ представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную низшую алкенильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу; R₃ представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, или замещенную или незамещенную арильную группу; R₄ представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, -OR₅ или -NR₆R₇, где R₅, R₆ и R₇ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную пиридильную, пиримидильную, индолильную или индолинильную группу или низшую алкоксигруппу; или R₆ и R₇, взятые вместе, образуют -(CH₂)_m- или -(CH₂)_lNR₈(CH₂)_k- (где k, 1 и m, каждый, равны целому числу от 1 до 8; и R₈ представляет атом водорода или низшую алкильную группу); X представляет -CH₂-, -NH- или -O-; Y представляет -CH₂- или -NH-; и n равно 0 или 1.

Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где R₁ представляет атом галогена, низшую алкильную группу или нитрогруппу; R₂ представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную низшую алкенильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу; R₃ представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, или замещенную или незамещенную арильную группу; R₄ представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, -OR₅ или -NR₆R₇, где R₅ представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу или замещенную или незамещенную циклоалкильную группу; и R₆ и R₇ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную пиридильную, пиримидильную, индолильную или индолинильную группу или низшую алкоксигруппу.

Более предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где R₁ представляет метильную группу; R₂ представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу; R₃ представляет замещенную или незамещенную арильную группу; R₄ представляет -NR₆R₇, где R₆ и R₇ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную пиридильную, пиримидильную, индопильную или индолинильную группу; X и Y могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет -CH₂- или -NH-; и n равно 0 или 1.

Кроме того, предпочтительными являются соединение или его соль общей формулы (I), где R₂ представляет низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, имеющую две алкоксигруппы или -O-Z-O- группу (где Z представляет замещенную или незамещенную низшую алкиленовую группу) на одном атоме углерода, низшую алкильную группу, имеющую низшую алкильную эфирную группу, или низшую алкильную группу, имеющую гетероциклическую группу; R₃ представляет арильную группу, арильную группу, имеющую низшую алкильную группу, или арильную группу, имеющую низшую алкоксигруппу; R₄ представляет -NR₆R₇, где R₆ и R₇ одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, арильную группу, арильную группу, имеющую низшую алкильную группу, арильную группу, имеющую низшую алкокси группу или арильную группу, имеющую гидроксильную группу; X и Y могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляет -CH₂- или -NH-; и n равно 0.

Из них более предпочтительными являются соединение или его соль общей формулы (I), где R₂ представляет низшую алкильную группу, имеющую две алкоксигруппы или -O-Z-O- группу (где Z представляет замещенную или незамещенную низшую алкиленовую группу) на одном атоме углерода; R₃ представляет фенильную группу, фенильную группу, имеющую низшую алкильную группу или фенильную группу, имеющую низшую алкоксигруппу; R₄ представляет -NR₆R₇, где R₆ представляет атом водорода и R₇ представляет фенильную группу, фенильную группу, имеющую низшую алкильную группу, фенильную группу, имеющую низшую алкоксигруппу или фенильную группу, имеющую гидроксильную группу; X представляет -NH-; Y представляет -CH₂-; и n равно 0.

Более предпочтительны соединение или его соль общей формулы (I), где R₂ представляет группу формулы (III) где R₁₀ и R₁₁, каждый, представляют замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, или группу формулы (IV) где Z представляет замещенную или незамещенную низшую алкиленовую группу.

Например, предпочтительны соединение или его соль общей формулы (I), где R₂ представляет 2,2-диэтоксиэтильную группу; R₃ представляет 4-метилфенильную группу; R₄ представляет -NR₆R₇, где R₆ представляет атом водорода и R₇ представляет 4-метилфенильную группу; Х представляет -NH-; Y представляет -CH₂-; и n равно 0.

Также предпочтительны соединение или его соль общей формулы (I), где R₂ представляет 2,2-диэтоксиэтильную группу; R₃ представляет 4-метилфенильную группу; R₄ представляет -NR₆R₇, где R₆ представляет атом водорода и R₇ представляет 4-(N,N-диметиламино)фенильную группу; X представляет -NH-; Y представляет -CH₂-; и n равно 0.

Соединения или их соkи могут быть в виде оптически активных изомеров.

Кроме того, предложено производное индолин-2-она формулы (II), которое может использоваться в синтезе соединения общей формулы (I) R₁ представляет атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксильную группу, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу; R₃ представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, или замещенную или незамещенную арильную группу; n равно целому числу от 0 до 4; R₉ представляет группу формулы (III) где R₁₀ и R₁₁, каждый, представляет незамещенную низшую алкильную группу, или его соль.

Предложено также производное индолин-2-она формулы (V), которое может использоваться в синтезе соединения общей формулы (I) R₁ представляет атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксильную группу, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу; R₉ представляет группу формулы (III) где R₁₀ и R₁₁, каждый, представляют незамещенную низшую алкильную группу; R_a представляет низшую алкильную группу или аралкильную группу; и n равно целому числу от 0 до 4; или его соль.

Из оптически активных соединений формулы (I) или их солей предпочтительными являются (+)-соединения.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением являются новыми соединениями, о которых ничего не было сказано ни в какой литературе, и могут быть синтезированы, например, следующим образом (см. схему 1 в конце описания).

где R₁, R₃ и n - такие же, как указанные выше; R₁₂ представляет низшую алкильную группу; R'₂ представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную низшую алкенильную, группу, замещенную или незамещенную низшую алкинильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; и X представляет атом галогена или трифторметансульфонилоксигруппу (см. схему 2 в конце описания), где R₁, R'₂, R₃, X и n - такие же, как указанные выше; и R₁₃ представляет низшую алкильную группу (см. схему 3 в конце описания), где R₁, R'₂, R₃, R₁₃ и n - такие же, как указанные выше; R' представляет низшую алкильную группу; и R₁₄ представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу (см. схему 4 в конце описания), где R₁, R'₂, R₃, R₁₃ и n - такие же, как указанные выше; и R₁₅ и R₁₆ (которые могут быть одинаковыми или разными) каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, низшую алкоксигруппу или замещенную или незамещенную аминогруппу; или R₁₅ и R₁₆ вместе образуют - -(CH₂)_m - или -(CH₂)_lNR₈(CH₂)_k, где k, l и m каждый представляет целое число от 1 до 8; и R₈ представляет атом водорода или низшую алкильную группу (см. схему 5 в конце описания), где R₁, R'₂, R₃, R₁₃, R₁₅, R₁₆ и n - такие же, как указанные выше; и R_a предпочтительно представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, еще более предпочтительно замещенную или незамещенную метильную группу и наиболее предпочтительно метильную или бензильную группу (см. схему 6 в конце описания), где R₁, R'₃, R₁₅, R₁₆ и n - такие же, как указанные выше; R₂₆ представляет низшую алкильную группу; R₁₇ представляет низшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу; R₁₈ и R₁₉ каждый представляет низшую алкильную группу или взятые вместе образуют алкиленовую группу; R₂₀ представляет низшую алкильную группу или низшую меркаптоалкильную группу; R₂₂ и R₂₃ каждый представляет низшую алкильную группу или взятые вместе образуют алкиленовую группу; и R₂₄ и R₂₅ каждый представляет низшую алкильную группу или взятые вместе образуют алкиленовую группу (см. схему 7 в конце описания), где R₁, R'₂, R₃, R₁₅, R₁₆ и n - такие же, как указанные выше; R'' представляет низшую алкильную группу, первичную аминогруппу, вторичную аминогруппу или алкоксигруппу; и R₂₁^* представляет оптически активную группу (см. схему 8 в конце описания), где R₁, R'₂ и n - такие же, как указанные выше.

Производное (5) димочевины может быть получено реакцией замещения между ацетальной частью ацетального промежуточного соединения (4) и производным мочевины, как показано в схеме 1. Промежуточное соединение (4) может быть получено двумя реакциями, а именно алкилированием и реакцией образования ацеталя, причем, как показано в схеме 1, может быть осуществлена любая из них.

Производное изатина, которое может быть использовано в качестве исходного материала в этом процессе, является известным соединением и имеется в продаже или может быть легко синтезировано традиционным способом, различные производные мочевины тоже имеются в продаже или могут быть легко синтезированы традиционным способом (J. Heterocyclic. Chem. т. 19, стр. 1453 (1982)).

Производное (5) димочевины предпочтительно может быть получено следующим образом. Производное (1) изатина растворяют или суспендируют в инертном растворителе, таком как сухой N,N-диметилформамид, сухой диметилсульфоксид или сухой тетрагидрофуран, и добавляют к раствору или суспензии необходимое количество основания, такого как гидрид или алкоксид металла, предпочтительно гидрид натрия или трет-бутоксид калия, при температуре в пределах от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры. После перемешивания смеси в течение некоторого времени при температуре в пределах от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры к ней добавляют эквимолекулярное количество (или немного больше) по отношению к производному (1) изатина галогенида, после чего смесь перемешивают в течение 1 - 15 часов при комнатной температуре или при нагреве. После завершения реакции удаляют растворитель, выпаривая его под пониженным давлением. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют подходящим растворителем, таким как хлороформ или этилацетат, осушают и концентрируют под пониженным давлением. Полученный неочищенный продукт очищают подходящим способом, и в результате получают N-замещенный изатин (3).

Затем N-замещенный изатин (3) и достаточное количество подходящего триалкилортоформиата растворяют или суспендируют в подходящем спирте, и к раствору или суспензии добавляют достаточное количество кислотного катализатора, например, моногидрата пара-толуолсульфокислоты, камфарсульфокислоты или серной кислоты, после чего нагревают в течение 4 - 48 часов при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, и к остатку добавляют основание, например насыщенный водный гидрокарбонат натрия, с последующей экстракцией подходящим растворителем, таким как хлороформ или этилацетат. Экстракт осушают и концентрируют под пониженным давлением. Полученный неочищенный продукт очищают подходящим способом, и получают в результате ацетальное промежуточное соединение (4).

В соответствии с другим вариантом ацетальный промежуточный продукт (4) может быть получен путем проведения вышеупомянутых двух реакций в противоположном порядке, т. е. через промежуточное соединение (2), показанное на схеме 1. Этот процесс предпочтителен в том случае, когда реакция синтезирования N-замещенного изатина (3) требует нагрева.

Взятый по отношению к ацетальному промежуточному соединению (4) избыток (предпочтительно 2-3 моль на моль ацетального промежуточного соединения (4)) кислоты Льюиса, такой как безводный хлорид алюминия, этиловый эфират трифторида бора или бромид цинка, предпочтительно безводный хлорид алюминия, растворяют в инертном растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол или сухой диоксан, предпочтительно сухой тетрагидрофуран. К полученному раствору добавляют последовательно раствор ацетального промежуточного соединения (4) в сухом тетрагидрофуране и т.д. и производное мочевины в избытке (предпочтительно в количестве 2 моль на моль ацетального промежуточного соединения (4)) при температуре в пределах от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры с последующим нагревом в течение 1-8 часов при перемешивании. После окончания реакции к реакционной смеси добавляют подходящий органический растворитель, такой как этилацетат, и смесь промывают водой, осушают и концентрируют под пониженным давлением. Остаток очищают подходящим способом, и в результате получают производное (5) димочевины.

Производное (10) диамида может быть получено путем диалкилирования положения 3 имеющегося в продаже 2-оксиндола (6) с последующим алкилированием положения 1 и затем превращением сложного эфира в амид, как показано в схеме 1 реакции.

Производное (10) диамида может быть получено предпочтительно следующим образом. 2-Оксиндол (6) растворяют в инертном растворителе, таком как сухой диметилсульфоксид, сухой N, N-диметилформамид или сухой тетрагидрофуран, предпочтительно сухой диметилсульфоксид, и к полученному раствору добавляют раствор эквимолекулярного количества основания, такого как гидроксид или алкоксид металла, предпочтительно гидроксид натрия или трет-бутоксид калия, при температуре в пределах от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры с последующим перемешиванием при температуре в пределах от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение нескольких минут. Затем к полученной смеси добавляют эквимолекулярное количество подходящего сложного эфира бромуксусной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение нескольких десятков минут. Затем к реакционной смеси добавляют эквимолекулярное количество такого же самого основания, которое было использовано выше, и эквимолекулярное количество, такого же как было использовано выше, эфира бромуксусной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение нескольких десятков минут. После окончания реакции к остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют подходящим растворителем, таким как диэтиловый эфир. Экстракт осушают и концентрируют под пониженным давлением. Поскольку полученный неочищенный продукт содержит 1-замещенное производное, его очищают подходящим способом , таким как хроматография на колонках с силикагелем, что дает в результате 3,3-бис(алкоксикарбонилметил)индолин-2-он (7) и 1,3,3-трис(алкоксикарбонилметил)индолин-2-он.

3,3-Бис(алкоксикарбонилметил)индолин-2-он (7) растворяют или суспендируют в инертном растворителе, таком как сухой N,N-диметилформамид, сухой диметилсульфоксид или сухой тетрагидрофуран, и к полученному раствору или суспензии добавляют необходимое количество основания, такого как гидрид или алкоксид металла, предпочтительно гидрид натрия или трет-бутоксид калия, при температуре в диапазоне от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение нескольких минут при температуре в пределах от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют подходящий галогенид в эквимолекулярном количестве (или немного более) по отношению к соединению (7), после чего ее перемешивают в течение 1-15 часов при комнатной температуре или при нагреве. После окончания реакции удаляют растворитель путем выпаривания под пониженным давлением. К остатку добавляют воду, и смесь экстрагируют подходящим растворителем, таким как хлороформ или этилацетат, осушают и концентрируют под пониженным давлением. Полученный неочищенный продукт может быть либо очищен подходящим способом с получением 1-замещенного-3,3-биc(алкоксикарбонилметил)индолин-2-она (8), либо использован в последующей реакции без дополнительной очистки.

1-Замещенный 3,3-бис(алкоксикарбонилметил)индолин-2-он (8) растворяют в растворителе, равномерно смешивающемся с водой, таком как этанол или метанол, и к раствору добавляют водный раствор умеренно избыточного основания, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия или карбонат калия, при комнатной температуре, после чего смесь перемешивают 1-24 часа при комнатной температуре или при нагревании. После окончания реакции реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением. Концентрат растворяют в воде и промывают подходящим органическим растворителем, таким как хлороформ, водный слой подкисляют, например, 2 н. хлористоводородной кислотой и затем экстрагируют подходящим органическим растворителем, таким как этилацетат, получая в результате 1-замещенный 3,3-бис(гидроксикарбонилметил)индолин-2-он (9). Полученный неочищенный продукт может быть использован в последующей реакции либо без очистки, либо после очистки подходящим способом.

1-Замещенный 3,3-бис(гидроксикарбонилметил)индолин-2-он (9) превращают в амидное соединение традиционным способом, чтобы в результате получить диамидное соединение (10). Например, 1-замещенный 3,3-бис(гидроксикарбонилметил)индол-2-он (9) растворяют в инертном растворителе, таком как сухой N,N-диметилформамид или дихлорметан, и к раствору добавляют в качестве конденсирующего агента дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид в количестве 2-4 моль на моль соединения (9). Затем к полученной смеси предпочтительно добавляют при комнатной температуре 0-4 моль 1-гидроксибензотриазола или 4-диметиламинопиридина в качестве активирующего агента и 2-4 моль амина (и то, и другое на моль соединения (9)). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6-24 часов. К реакционной смеси, взятой в том виде, в каком она получена, или после концентрации под пониженным давлением, добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту. Продукт экстрагируют подходящим органическим растворителем, и органический слой промывают подходящим основанием, таким как насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, осушают и концентрируют. Концентрат очищают подходящим способом, и в результате получают диимидное соединение (10).

Как показано в схеме 3, монокарбамат (13) может быть получен путем осуществления альдольной реакции N-замещенного производного (3) изатина в качестве исходного материала, превращения продукта реакции в амидное соединение и реакции полученного третичного спирта (12) с изоцианатом с использованием катализатора.

Получение производного (13) монокарбамата предпочтительно может быть осуществлено следующим образом. Получают литиевый энолят эфира уксусной кислоты путем смешивания литиевой соли вторичного амина, такой как диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития, с эфиром уксусной кислоты при эквимолекулярном соотношении в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком как сухой тетрагидрофуран, сухой диэтиловый эфир или сухой диоксан (предпочтительно сухой тетрагидрофуран), с перемешиванием в атмосфере азота при низкой температуре в течение нескольких минут. К полученному реакционному раствору добавляют 0,5 моль N-замещенного изатина (3) на моль литиевого энолята при низкой температуре с последующим перемешиванием при низкой температуре в течение нескольких десятков минут, и реакционную смесь вливают в воду для быстрого прекращения реакции. Продукт экстрагируют подходящим органическим растворителем, и экстракт осушают и концентрируют, что дает в результате промежуточный продукт (11) в виде сложного эфира. Этот неочищенный продукт (11) может быть использован в последующей реакции либо без очистки, либо после очистки подходящим способом.

Растворяют амин в растворителе, не оказывающем вредного влияния на реакцию, таком как сухой тетрагидрофуран, сухой диэтиловый эфир или сухой диоксан (предпочтительно сухой тетрагидрофуран), и к раствору добавляют в атмосфере азота при низкой температуре эквимолекулярное количество алкиллития (предпочтительно н-бутиллития) с последующим перемешиванием при низкой температуре в течение нескольких минут. К полученному раствору добавляют 0,5 моль промежуточного продукта (11) на моль амина, и смесь перемешивают при низкой температуре в течение нескольких десятков минут. Реакционную смесь вливают в воду для резкого прекращения реакции, и продукт экстрагируют подходящим органическим растворителем. Экстракт осушают и концентрируют, и концентрат очищают подходящим способом, получив в результате амидное промежуточное соединение (12).

Амидное промежуточное соединение (12) и избыток изоцианата растворяют в инертном растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил или толуол (предпочтительно сухой тетрагидрофуран), и к раствору добавляют небольшую часть (относительно соединения (12)) кислоты или основания, например, тетраалкоксида титана, этилового эфирата трифторида бора, диацетата дибутилолова или диизопропилэтиламина (предпочтительно диацетата дибутилолова), с последующим перемешиванием в течение 10 - 24 часов при комнатной температуре или при нагреве, реакционную смесь промывают водой, экстрагируют подходящим растворителем, осушают и концентрируют. Концентрат очищают подходящим способом, и получают в результате монокарбамат (13).

Соединения (19) мономочевины могут быть получены любым из способов, проиллюстрированных в схемах 4 и 5 реакций.

Некоторые промежуточные уреидосоединения (15), показанные в схеме 4 известны и могут быть синтезированы с использованием в качестве исходного материала производного (1) изатина в соответствии со способом, описанным в патентах (публикации N 6710/92 и N 6711/92 патентов Японии). К полученному промежуточному соединению (15) присоединяют эфир уксусной кислоты, и полученный в результате этого сложный эфир гидролизуют для получения карбоновой кислоты (17). Положение 1 соединения (17) избирательно алкилируют для получения соединения (18), которое затем превращают в монокарбамидное соединение (19) путем амидирования. Алкилирование и последующее амидирование карболовой кислоты (17) могут быть осуществлены в одну стадию.

Промежуточное уреидосоединение (23) в схеме 5 может быть синтезировано с использованием в качестве исходного материала N-замещенного изатина (3) в соответствии со способом, описанным в патентах (публикации N 6710/92 и N 6711/92 японских патентов). В соответствии с другим вариантом оно может быть получено путем превращения производного (1) изатина в алкилоксим или аралкилокси (20), например, метилоксим или бензилоксим, алкилирования положения 1, гидрирования оксима и затем перевода продукта в мочевину. N-Замещенный изатин (3) может также быть синтезирован путем алкилирования 1-положения исходного индола (32) для получения 1-замещенного индола (33), после чего индольное кольцо окисляют, например гипохлоритом, и получают соединение (34), которое затем гидролизуют так, как показано в схеме 8. В случае введения в 1-положение громоздкой группы, такой как вторичная алкильная группа, 2,2-диалкоксиэтильная группа или 2,2-диалкилэтильная группа, предпочтительным является ход реакции через алкилоксим или аралкилоксим (20) или тот ход, который включает окисление 1-замещенного индола (33). К полученному таким образом уреидоинтермедиату (23) присоединяют эфир уксусной кислоты, и полученный в результате того сложный эфир гидролизуют и получают карбоновую кислоту (18), которую затем превращают в соединение (19) мономочевины путем амидирования. В соответствии с другим вариантом можно к соединению (23) непосредственно присоединять ацетамидное производное, в результате чего будет получено соединение (19). Большинство производных (25) бромацетамида, которые могут быть использованы в этой реакции, являются известными соединениями и могут быть легко синтезированы путем смешения бромацетилбромида и амина в присутствии основания.

Соединение (19) мономочевины предпочтительно может быть получено в соответствии со схемой 4 следующим образом. Производное (1) изатина растворяют в инертном растворителе, таком как этанол или метанол, и к раствору добавляют эквимолекулярное или избыточное молярное количество (относительно соединения (1)) гидроксиламингидрохлорида или гидроксиламинсульфата и такое же количество основания, такого как водный раствор ацетата натрия, после чего смесь перемешивают в течение 1-10 часов при комнатной температуре или при охлаждении льдом. Реакционную смесь концентрируют, и концентрат очищают надлежащим способом, в результате чего получают оксимпроизводное (14). Оксимпроизводное (14) перемешивают в инертном растворителе, таком как этанол, метанол или уксусная кислота, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на угле, родий на угле, оксид платины или никель Ренея, в атмосфере водорода при давлении 1-6 атмосфер и при комнатной температуре. После удаления катализатора путем фильтрования фильтрат концентрировали, и получили в результате промежуточное аминосоединение. Поскольку это соединение подвержено окислению на воздухе, его предпочтительно направляют на следующую ста