Производные 1-бифенилметилимидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения и профилактики гипертензии

Производные 1-бифенилметилимидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения и профилактики гипертензии

Реферат

 

Производные 1-бифенилметилимидазола формулы I, где R¹ - С₁-C₆-алкил; R² и R³ - атом водорода, С₁-C₆-алкил, С₆-C₁₀-арил; R⁴ - Н или алкил; R⁵ - COOR^5a, -CONR⁸R⁹; R⁸ и R⁹ - Н, алкил, возможно замещенный карбокси- или алкоксикарбонильной группой, или R⁸ и R⁹ вместе представляют собой С₂-C₆-алкилен, возможно замещенный алкоксикарбонилом; R^5а - алкил или алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил или фталидил; R⁶ - Н; R⁷ - карбоксил или тетразол-5-ильная группа, или его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры обладают гипотензивной активностью и предназначены для лечения и профилактики гипертензии, включая заболевания сердца и системы кровообращения. 4 с. и 11 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к серии новых производных 1-бифенилметил имидазола, обладающих гипотензивной активностью и поэтому предназначенных для лечения и профилактики гипертензии, включая заболевания сердца и системы кровообращения. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных соединений, к композициям, содержащим эти соединения, и к способам получения указанных композиций.

Известно что ренин-ангиотензинная система обеспечивает один из наиболее важных механизмов, направленных на поддержание гомеостаза кровяного давления в живых организмах. При понижении кровяного давления или при снижении концентрации ионов натрия в жидкостях организма эта система активируется. В результате этого активируются фермент ренин и ангиотензинконвертирующий фермент (далее обозначаемый "АКФ") и воздействуют на ангиотензиноген, который сначала с помощью ренина разлагается с образованием ангиотензина I (обозначаемого далее "AI"), а затем с помощью АКФ превращается в ангиотензин II (обозначаемый далее "AII"). Так как AII способствует сильному сокращению кровеносных сосудов и ускоряет секрецию альдостерона, то активация указанной системы приводит к повышению кровяного давления. Ингибиторы или супрессоры ренин-ангиотензинной системы, например ингибиторы ренина, АКФ-ингибиторы и AII-антагонисты, способствуют расширению кровеносных сосудов, вызывая тем самым снижение кровяного давления и улучшение функции кровообращения. Поэтому лечение сердечных заболеваний основано на использовании вышеуказанных агентов.

В настоящее время, лишь АКФ-ингибиторы находят клиническое применение, хотя и ведутся исследования по использованию в этих целях ингибиторов ренина и AII-антагонистов. Некоторые из них, например AII-антагонисты пептидного типа, такие как саралазин, известны уже давно, тогда как другие антагонисты, не пептидного типа, открыты совсем недавно (см., например, публикации Европатента NN 28833, 28834, 245637, 253310, 323841, 324377, 380959, 399732, 399731 и 400835, и заявку на патент Японии Кока N 57-98270). Из указанных работ наиболее близким прототипом являются публикации Европатента N 253310 и N324377.

В публикации Европатента N 253310 раскрывается ряд производных 1-фенил, 1-фенетил или 1-бензилимидазола, обладающих способностью к ингибированию AII. Соединения, входящие в объем указанного прототипа, являются производными 1-бифенил-метилимидазола, которые, однако, отличаются от соединений настоящего изобретения природой заместителя в 4- или 5-положениях имидазола.

В публикации Европатента N 324377 также раскрывается ряд аналогичных соединений. Однако активности соединений указанного прототипа, а также соединения вышеназванного прототипа N 253310 являются недостаточными, и для получения хороших клинических результатов необходимо использовать более сильные AII-антагонистические средства.

Авторами настоящей заявки было обнаружено некоторое ограниченное количество производных 1-(бифенилметил) имидазол 5-карбоновой кислоты, обладающих прекрасной AII-рецепторно-антагонистической активностью, и поэтому они могут быть с успехом использованы в качестве гипотензивных средств при лечении и профилактике сердечных заболеваний.

Целью настоящего изобретения является получение ряда новых производных 1-(бифенилметил)имидазол-5-карбоновой кислоты.

Другой целью настоящего изобретения является получения соединений, обладающих AII-ингибирующей активностью.

Остальные цели настоящего изобретения, а также его преимущества будут указаны ниже в процессе описания изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I где R¹ является алкильной группой с 1-6 атомами углерода или алкенильной группой с 3-6 атомами углерода; R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода; алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; алкенильных групп, имеющих от 3 до 6 атомов углерода; циклоалькильных групп, имеющих в целом от 3 до 10 атомов углерода в одном или нескольких насыщенных карбоциклических кольцах; аралкильных групп, в которых алкильная часть является такой, как она определена ниже, и систем конденсированных колец, в которых арильная группа, определенная ниже, соединена с циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 10 атомов углерода; R⁴ представляет собой атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; замещенную алканоильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; алкеноильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода; арилкарбонильную группу, в которой арильная часть является такой, как она определена ниже; алкоксикарбонильную группу, в которой алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, тетрагидротиенильную или тетрагидрофурильную группу; замещенную тетрагидропиральную, тетрагидротиопиранильную, тетрагидротиенильную или тетрагидрофурильную группу, которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена или алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; группу формулы - SiR^aR^bR^c, в которой 1, 2 или 3 группы, представленные R^a, R^b и R^c, являются независимо выбранными из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, а 2, 1 или 0 группы, представленные R^a, R^b и R^c, являются независимо выбранными из группы, состоящей из арильных групп, определенных ниже; алкоксиметильные группы, в которых алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода; (алкоксиалкокси)метильные группы, в которых каждая алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода; галогеналкоксиметильные группы, в которых алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода; аралкильные группы, в которых алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, является замещенной по крайней мере одной арильной группой, определенной ниже; и алканоилоксиметоксикарбонильные группы, в которых алканоильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода; R⁵ представляет собой карбоксильную группу, или группу формулы -CONR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются независимо выбранными из группы, состоящей из атомов водорода; незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей (а), определенных ниже; или R⁸ и R⁹ вместе представляют собой незамещенную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода; или замещенную алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, и замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбоксильных групп и алкоксикарбонильных групп, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода; R⁶ представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или атом галогена; R⁷ представляет собой карбоксильную группу или тетразол-5-ильную группу, причем указанные заместители (a) выбирают из группы, состоящей из арильных групп, определенных ниже; гетероциклических групп, имеющих 5 или 6 кольцевых атомов, из которых 1-4 являются гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, азота или серы; атомов галогена; гидроксильных групп; алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; карбоксильных групп; алкоксикарбонильных групп, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода; аминогрупп и ациламиногрупп, в которых ацильной частью является алканоильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, или арилкарбонильная группа, в которой арильная часть определена ниже; причем указанные арильные группы являются ароматическими карбоциклическими группами, которые содержат от 6 до 14 атомов в кольце и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из заместителей (b), которые, в свою очередь, выбирают из группы, включающей в себя нитрогруппы, цианогруппы, атомы галогена, незамещенные карбоциклические арильные группы, имеющие от 6 до 10 атомов в кольце, алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, карбоксильные группы, алкоксикарбонильные группы, в которых алкоксичасть содержит от 1 до 6 атомов углерода, и алкилендиокси- и алкилидендиоксигруппы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода; при этом настоящее изобретение относится также к фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам описанных выше соединений.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения и профилактики гипертензии и содержащим эффективное количество гипотензивного средства в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, где гипотензивное средство выбирают из группы, состоящей из соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, которые подробно описаны ниже.

В соединениях настоящего изобретения, где R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁸, R⁹ или заместитель (b) являются алкильной группой, указанная алкильная группа представляет собой алкильную группу с 1 - 6 атомами углерода, которая может быть прямой или разветвленной группой, например, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, пентил, т-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1-этилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил и изогексил, R¹ является предпочтительно прямой или разветвленной алкильной группой, содержащей от 2 до 5 атомов углерода, и более предпочтительно прямой группой, а наиболее предпочтительно этилом, пропилом или бутилом, R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, представляют собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метильную, этильную, пропильную, изопропильную или т-бутильную группу, а более предпочтительно метильную или этильную группу, если R⁵ является карбоксигруппой, или изопропильную или т-бутильную группу, если R⁵ является группой формулы -CONR⁸R⁹, R⁴ и R⁶ являются предпочтительно прямой или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, а более предпочтительно метильной или этильной группой. Если R⁸ и R⁹ являются алкильными группами, то они могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них предпочтительно является алкильной группой, содержащей 1 - 4 атомов углерода, более предпочтительно метильной, этильной, пропильной, или бутильной группой, а наиболее предпочтительно метильной или этильной группой. В случае, если заместителем (b) является алкильная группа, то предпочтительно, если она является группой с 1 - 4 атомами углерода, а более предпочтительно, метильной или этильной группой.

Если R¹, R² и R³ являются алкенильными группами, то они могут быть прямыми или разветвленными алкенильными группами, имеющими от 3 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются: 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил. R¹ является предпочтительно прямой или разветвленной алкенильной группой, содержащей 3 или 4 атома углерода, а более предпочтительно 1-пропенильной или 1-бутенильной группой, R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них предпочтительно является прямой или разветвленной алкенильной группой, содержащей 3 или 4 атома углерода, а более предпочтительно 2-пропенильной или 2-бутенильной группой.

Если R² и R³ представляют собой циклоалкильную группу, то эта группа в целом имеет от 3 до 10 атомов углерода в одном или нескольких насыщенных карбоциклических кольцах, а каждое кольцо имеет предпочтительно 3 - 6 атомов углерода. Если эта группа представляет собой систему с несколькими кольцами, то она может быть системой колец с внутренним мостиком, либо системой конденсированных колец. Примерами таких групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и адамантил. Из этих групп предпочтительными являются группы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода в одном кольце, а более предпочтительными циклопентильная и циклогексильная группы.

Альтернативно, R² и R³ могут представлять аралкильную группу, в которой алкильная часть имеет от 1 до 6 (более предпочтительно от 1 до 4, а еще более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1) атомов углерода, а арильная часть представляет собой ароматические карбоциклические группы, содержащие от 6 до 14 (предпочтительно от 6 до 10, а более предпочтительно 6 или 10) атомов в кольце; и которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей (b), определенной выше. Конкретные примеры алкильных групп, которые могут образовывать алкильную часть, приведены выше и относятся к примерам групп, представленных R², а конкретные примеры арильных групп, которые могут образовывать арильную часть, приведены ниже, как группы, которые могут быть представлены R². Примерами таких аралкильных групп являются бензил, 1- и 2-нафтилметил, инденилметил, фенантренилметил, антраценилметил, дифенилметил, трифенилметил, 1-фенилэтил, фенетил, 1-нафтилэтил, 2-нафтилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 1-нафтилпропил, 2-нафтилпропил, 3-нафтилпропил, 1-фенилбутил, 2-фенилбутил, 3-фенилбутил, 4-фенилбутил, 1-нафтилбутил, 2-нафтилбутил, 3-нафтилбутил, 4-нафтилбутил, 1-фенилпентил, 2-фенилпентил, 3-фенилпентил, 4-фенилпентил, 5-фенилпентил, 1-нафтилпентил, 2-нафтилпентил, 3-нафтилпентил, 4-нафтилпентил, 5-нафтилпентил, 1-фенилгексил, 2-фенилгексил, 3-фенилгексил, 4-фенилгексил, 5-фенилгексил, 6-фенилгексил, 1-нафтилгексил, 2-нафтилгексил, 3-нафтилгексил, 4-нафтилгексил, 5-нафтилгексил и 6-нафтилгексил. В случае, когда аралкильная группа содержит нафтильную группу, то этой группой может быть 1- или 2-нафтильная группа. Из указанных аралкильных групп, предпочтительными являются группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, при этом наиболее предпочтительной является бензильная группа. Эти группы могут быть незамещенными или замещенными по крайней мере одним или несколькими заместителями (b), примеры которых приведены выше. Примерами замещенных групп могут быть также те незамещенные группы, которые приведены выше, за исключением того, что в них арильная часть заменена одной из замещенных арильных групп, приведенных ниже.

В случае, когда R² и R³ представляют арильную группу, то этой группой является ароматическая карбоциклическая группа, которая имеет от 6 до 14 (предпочтительно от 6 до 10, а более предпочтительно 6 или 10) кольцевых атомов и которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей (b), определенных выше и проиллюстрированных ниже. Указанные группы могут быть незамещенными или замещенными по крайней мере одним, а предпочтительно от 1 до 3 заместителями (b), например, такими как нитрогруппа, цианогруппа, атомы галогена, например атомы фтора, хлора, брома или йода, из которых предпочтительными являются атомы фтора, хлора, и брома; незамещенные карбоциклические арильные группы, например группы, которые приведены ниже для R² и R³; алкильные группы, примеры которых приведены выше, при этом наиболее предпочтительной является метильная группа; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, т-бутокси, пентилокси, неопентилокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1-этиолпропокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбуктокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 2-этилбутокси, гексилокси и изогексилоксигруппы, при этом предпочтительной является метокси или этоксигруппа; алкоксикарбонильная группы, в которых алкоксичасть имеет от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, т-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная и гексилоксикарбонильная группы, из которых наиболее предпочтительными являются метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы; карбоксильные группы; алкилендиокси- и алкилидендиоксигруппы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, например, такие как метилендиокси, этилендиокси, пропилендиокси, триметилендиокси, этилидендиокси и изопропилидендиоксигруппы, из которых наиболее предпочтительной является метилендиоксигруппа.

В случае, когда R² и R³ являются замещенной арильной группой, то предпочтительными заместителями являются алкил и алкокси.

Если группа является замещенной, то число заместителей не является критическим и ограничивается лишь числом замещаемых положений и, возможно, стерическими затруднениями. Однако на практике предпочтительным числом заместителей является 1, 2 или 3.

Примерами замещенных и незамещенных арильных групп является фенил, нафтил, фенантренил, антраценил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-пропилфенил, 4-этилфенил, 2-бутилфенил, 3-пентилфенил, 4-пентилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 3,5-дибутилфенил, 2,5-дипентилфенил, 2,6-дипропил-4-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 4-этоксифенил, 2-бутоксифенил, 3-пентилоксифенил и 4-пентилоксифенил, из которых наиболее предпочтительными являются фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил и 4-метоксифенил.

Если R² и R³ представляют собой систему конденсированных колец, в которых арильная группа сплавлена с циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 10 атомов углерода, то указанные арильная и циклоалкильная части могут быть такими же, как они определены выше, причем предпочтительной арильной частью является фенильная или нафтильная группа, а циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода. Примерами таких систем с конденсированными кольцами являются инданил, тетрагидронафтил и тетрагидроантрил, из которых предпочтительными являются инданил и тетрагидронафтил.

R⁴ имеется представлять алканоильную группу, которая может быть прямой или разветвленной и иметь от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил и изовалерил, из которых предпочтительными являются формил и ацетил.

Альтернативно, R⁴ может быть замещенной алканоильной группой, в которой заместитель или заместителей выбирают из атомов галогена и алкоксигрупп. Примерами таких замещенных алканоильных групп являются хлороацетил, дихлорацетил, трихлороацетил, трифтороацетил и метоксиацетил, из которых предпочтительными являются хлороацетильная и трифтороацетильная группы.

Если R⁴ является алкеноильной группой, то она может содержать от 3 до 6, а предпочтительно от 3 до 5 атомов углерода. Примерами такой группы являются акрилоил, метакрилоил, кротоноил, 3-метил-2-бутеноил и 2-метил-2-бутеноил, а особенно предпочтительной является E-2-метил-2-бутеноильная группа.

Если R⁴ представляет собой акрилкарбонильную группу, то арильной частью может быть любая из арильных групп, представленных выше для R². Однако в этом случае, если группа является замещенной, заместителей предпочтительно выбирают из групп, включающих в себя атомы галогена, алкильные группы, алкоксигруппы, нитрогруппы, алкоксикарбонильные группы и незамещенные арильные группы, из которых более предпочтительными являются метильная, метокси, фторо-, и хлорогруппы. Примерами арилкарбонильных групп являются бензоил, -нафтоил, -нафтоил, 3-фторобензоил, 2-бромобензоил, 4-хлоробензоил, 2,4,6-триметилбензоил, 4-толуол, 4-анизоил, 4-нитробензоил, 2-нитробензоил, 2-метоксикарбонил бензоил и 4-фенилбензоил, из которых предпочтительными группами являются бензоил, 4-толуоил и 4-анизоил.

Если R⁴ представляет собой алкоксикарбонильную группу, то ее алкоксичасть содержит от 1 до 6 атомов углерода, т.е. вся группа в целом содержит от 2 до 7 атомов углерода, и примерами таких групп являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил, из которых предпочтительными группами являются метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Если R⁴ представляет собой тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, тетрагидротиенильную или тетрагидрофуранильную группу, то они могут быть замещенными или незамещенными. Если группа является замещенной, то заместителями могут быть атомы галогена либо алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут любыми из групп и атомов, названных выше в качестве примера для R⁴, при этом предпочтительными являются хлоро-, бромо- и метоксизаместители. Примерами указанных замещенных и незамещенных групп являются тетрагидрофуран-2-ил, 3-хлоротетрагидрофуран-2-ил, 3-бромотетрагидрофуран-2-ил, 4-метокситетрагидрофуран-2-ил, тетрагидротиопиран-2-ил, 4-метокситетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидротиен-2-ил, из которых предпочтительными группами являются тетрагидрофуран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-2-ил, тетрагидротиопиран-2-ил и 4-метокситетрагидротиопиран-2-ил.

Если R⁴ представляют собой силиловую группу формулы -SiR^aR^bR^c, в которой 1, 2 или 3 группы, представленные R^a, R^b и R^c, являются независимо выбранными из алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, а 2, 1 или 0 группы, представленные R^a, R^b и R^c, являются независимо выбранными из арильных групп, определенных выше, при этом алкильные и арильные части могут представлять собой любую из групп, приведенных выше для R¹ и R², из которых предпочтительными являются метильная, этильная, т-бутильная и фенильная группа. Примерами таких силильных групп являются триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, т-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метил-ди-т-бутилсилил, триизопропилсилил, дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил, из которых предпочтительными являются триметилсилил, т-бутилдиметилсилил и дифенилметилсилил.

Если R⁴ представляет алкоксиметильную группу, в которой алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода, то алкоксичастью может быть любая из алкоксигрупп, представленных выше для заместителей (b). Примерами таких алкоксиметильных групп являются метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и т-бутоксиметил, из которых предпочтительными являются метоксиметильная и этоксиметильная группы.

Если R⁴ представляет (алкоксиалкокси) метильную группу, то каждая алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода и может быть любой из алкоксигрупп, представленных выше для заместителей (b). Примерами таких алкоксиалкокси метильных групп являются метоксиметоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-метоксипропоксиметил и 2-метоксибутоксиметил, из которых предпочтительной является 2-метоксиэтоксиметильная группа.

Если R⁴ представляет галогеналкоксиметильную группу, то алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода, а атомы галогена и алкоксигруппы могут быть атомами и группами, представленными выше для заместителей (b). Примерами таких галогеналкоксиметильных групп являются 2,2,2-трихлороэтоксиметил, 2,2,2-трибромоэтоксиметил, бис(2-хлороэтокси)метил и бис(2-бромоэтокси)метил, из которых 2,2,2-трихлороэтоксиметил и (2-хлороэтокси)метил являются предпочтительными.

Если R⁴ представляет аралкильную группу, в которой алкильная группа, имеющая от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, является замещенной по крайней мере одной арильной группой, то алкильные и арильные части могут быть любыми алкильными и арильными группами, представленными выше для R¹ и R². Примерами таких аралкильных групп являются бензил, -нафтилметил, -нафтилметил, дифенилметил(бензгидрил), тритил, -нафтил-дифенилметил, 9-антрилметил, 4-метилбензил, 6-фенилгексил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлоробензил, 4-бромобензил и 4-цианобензил, из которых предпочтительными группами являются 4-метилбензил, 4-метоксибензил, 4-хлоробензил и 4-бромобензил.

Если R⁴ представляет алканоилоксиметоксикарбонильную группу, то алканоильная часть имеет от 1 до 6 атомов и может быть любой из алканоильных групп, представленных выше для P. Примерами таких алканоилоксиметоксикарбонильных групп являются формилоксиметоксикарбонил, ацетоксиметоксикарбонил, пропионилоксиметоксикарбонил, бутирилоксиметоксикарбонил и пивалоилоксиметоксикарбонил, из которых предпочтительной является пивалоилоксиметоксикарбонильная группа.

R⁵ представляет собой карбоксильную группу или группу формулы - CONR⁸R⁹. В случае, если R⁵ является группой формулы - CONR⁸R⁹ и R⁸ и R⁹ являются алкильной группой, то эта группа может быть незамещенной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, например, такой как группы, указанные выше, или замещенной алкильной группой, которая имеет от 1 до 6 атомов углерода, и которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей (а), определенных выше и конкретно представленных ниже.

Если R⁸ и R⁹ вместе представляют алкиленовую группу, то эта группа имеет от 2 до 6 атомов углерода и может быть замещенной или незамещенной; эта группа может быть также прямой или разветвленной. Примерами незамещенных групп являются этилен, триметилен, пропилен, этилэтилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен, из которых предпочтительными являются группы, содержащие 4 или 5 атомов углерода. В этих случаях, группа формулы -NR⁸R⁹ является азотсодержащей гетероциклической группой, имеющей от 3 до 7 атомов в кольце (один атом азота), например, если алкиленовая группа содержит 4 или 5 атомов углерода, то она является 1-пирролидиновой или пиперидиногруппой. Если эта группа является замещенной, то заместителями могут быть карбоксильные группы и алкоксикарбонильные группы, в которых алкоксичасть имеет от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких заместителей являются карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил, из которых предпочтительными являются карбокси, метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы.

Если R⁵ представляет карбоксильную группу, то соединение является карбоновой кислотой, и поэтому может образовывать сложные эфиры, в которых карбоксильная группа, представленная R⁵, замещается группой формулы COOR^5a, где R^5a представляет собой сложноэфирный остаток (в случае карбоновой кислоты R^5a является атомом водорода). Оно может также образовывать соли, примеры которых представлены ниже для R⁷. Природа образованного таким образом сложного эфира не имеет решающего значения, кроме разве что того, что этот эфир должен удовлетворять фармацевтическим требованиям, т.е. его токсичность не должна быть выше, а активность не должна быть ниже исходной кислоты. Однако если данный сложный эфир используется в других целях, например в качестве промежуточного соединения для получения другого, возможно более активного соединения, то даже это ограничение можно не принимать во внимание, и в данном случае приемлемым является любой, обычно используемый эфирный остаток, который может быть выбран на основании его функциональности и коммерческих преимуществ. Однако хорошо известно, что некоторые эфирные остатки придают соединениям определенные преимущества, например такие соединения легче и лучше абсорбируются in vivo, а поэтому при необходимости такие эфирные остатки могут быть использованы в настоящем изобретении.

Примерами указанных сложноэфирных остатков являются алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, приведенные выше в качестве примеров для R¹; галогеналкильные группы, имеющие от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в которых алкильная часть может быть выбрана из представленных выше групп для R¹, например трифторметил, 2,2,2-трихлороэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлороэтил, 2-фтороэтил, 2-йодоэтил, 4-фторбутил, 3-хлоропропил и 6-йодогексил, из которых предпочтительными являются 2,2,2-трихлорэтил и 2-хлороэтил; гидроксиалкильные группы, имеющие от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, где алкильная часть может быть любой из перечисленных выше для R¹, например 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, 3,4-дигидроксибутил и 4-гидроксибутил, из которых предпочтительной группой является 2-гидроксиэтил; алкоксиалкильные и алкоксиалкоксиалкильные группы, в которых алкокси- и алкильная части имеют от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и могут быть любыми из представленных выше примеров для заместителей (b) и R¹ соответственно, такие как 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил и 2-метоксиэтоксиметил, из которых предпочтительной группой является метоксиметильная группа; фенацильные группы и фенацильные группы, которые являются замещенными одним или несколькими заместителями (b), при этом предпочтительной является незамещенная фенацильная группа; алкоксикарбонилалкильные группы, такие как метоксикарбонилметильная группа; цианоалкильные группы, имеющие от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов, в которых алкильной частью может быть любая из приведенных выше групп для R¹, например 2-цианоэтильная и цианометильная группы; алкилтиоалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода и может быть любой из приведенных выше групп для R¹, например метилтиометил и этилтиометил; арилтиоалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода и может быть любой из вышеприведенных групп для R¹, а арильная часть может быть такой, как она была определена и проиллюстрирована выше для R²; например фенилтиометильная группа; алкилсульфонилалкильные группы, в которых каждая алкильная часть имеет от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода и может выбрана из проиллюстрированных выше для R¹, а также может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами галогена; например, такие как 2-метансульфонил этильная или 2-трифторметансульфонил этильная группы; арилсульфонилалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, а предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода и может быть любой из приведенных выше примеров для R¹, а арильная часть может быть такой, как приведенные выше определения для R²; например, 2-(бензосульфонил)-этильная и 2-(п-толуолсульфонил) этильная группы; арильные группы, определенные выше для R²; аралкильные группы, такие как представленные выше для R², в частности бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил и 4-ацетокси-3-метоксибензил, из которых предпочтительной является бензильная группа; группы формулы -SiR^dR^eR^f (где R^d, R^e и R^f определены выше в отношении R^a, R^b и R^c), такие как они были определены для R⁴; алканоилоксиалкильные группы, в которых каждая из алканоильных и алкильных частей имеет от 1 до 6 атомов углерода, и может быть любой из приведенных выше примеров для R¹ и R⁴ соответственно, и предпочтительно алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, а алкильная часть от 1 до 4 атомов углерода, а более предпочтительно, если алканоильная часть имеет от 2 до 5 атомов углерода, и алкильная часть - от 1 до 2 атомов углерода; при этом примерами алканоилоксиалкильных групп являются формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-(формилокси)этил, 1-(ацетокси)этил, 1-(пропионилокси)этил, 1-(бутирилокси)этил, 1-(пивалоилокси)этил, 1-(бутиролокси)этил, 1-(валерилокси)этил, 1-(изовалерилокси)этил, 1-(гексаноилокси)этил, 2-(формилокси)этил, 2-(ацетокси)этил, 2-(пропионилокси)этил, 2-(бутирилокси)этил, 2-(пивалоилокси)этил, 2-(валерилокси)этил, 2-(изовалерилокси)этил, 2-(гексаноилокси)этил, 1-(формилокси)пропил, 1-(ацетокси)пропил, 1-(пропионилокси)пропил, 1-(бутирилокси)пропил, 1-(пивалоилокси)пропил, 1-(велерилокси)пропил, 1-(изовалерилокси)пропил, 1-(гексаноилокси)пропил, 1-(ацетокси)бутил, 1-(пропионилокси)бутил, 1-(бутирилокси)бутил, 1-(пивалоилокси)бутил, 1-(ацетокси)пентил, 1-(пропионилокси)фенил, 1-(бутирилокси)пентил, 1-(пивалоилокси)пентил и 1-(пивалоилокси)гексил, из которых предпочтительными являются формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-(формилокси)этил, 1-(ацетокси)этил, 1-(пропионилокси)этил, 1-(бутирилокси)этил и 1-(пивалоилокси)этил, а блоее предпочтительными являются ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-(ацетокси)этил, 1-(пропионилокси)этил, 1-(бутирилокси)этил и 1-(пивалоилокси)этил, и наиболее предпочтительными являются пивалоилоксиметил и 1-пивалоилокси этил; циклоалканоилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, и обе эти части являются такими, как они определены выше для R²; при этом предпочтительно алкильная часть имеет от 1 до 4, а более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода; примерами указанных циклоалканоилоксиалкильных групп являются циклопентаноилоксиметил, циклогексаноилоксиметил, 1-(циклопентаноилокси)этил, 1-(циклогексаноилокси)этил, 1-(циклопентаноилокси)пропил, 1-(циклогексаноилокси)пропил, 1-(циклопентаноилокси)бутил, и 1-(циклогексаноилокси)бутил, из которых предпочтительными являются циклопентаноилоксиметил, циклогексаноилоксиметил, 1-(циклопентаноилокси)этил и 1-(циклогексаноилокси)этил; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых каждая из алкокси и алкильных частей имеет от 1 до 6 атомов углерода и являются такими же, как они были определены выше для за