Трициклические производные пиррола, фармацевтический препарат

Трициклические производные пиррола, фармацевтический препарат

Реферат

 

Изобретение относится к трициклическим производным пиррола общей формулы (I), где R¹-R⁴ обозначают водород, галоген, низший алкил, фенил, циклоалкил или низший алкокси, a R² обозначает дополнительно еще и низший алкоксикарбонил, ацилокси или мезилокси; R⁵ обозначает низший алкил; R⁶, R⁷ обозначают водород или низший алкил; Х обозначает -СH₂CH(C₆H₅), -CH= C(C₆H₅)-, -YCH₂-, -CH=CH- - либо (CR¹¹R¹²)_n; R¹¹ и R¹² обозначают водород, фенил, низший алкил; h обозначает 1-3 и Y обозначает O или S, а также к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям. Фармацевтический препарат обладает способностью связывания с серотонин-рецепторами. Эти соединения эффективны прежде всего при борьбе или предупреждении расстройств центральной нервной системы, как депрессии, биполярные нарушения, состояние страха, нарушения сна и расстройства в сексуальной сфере, психозы, шизофрения, мигрени и другие болезненные состояния, связанные с головными болями и болями другого типа, расстройства, связанные с личными переживаниями или навязчивыми идеями, социальная фобия или приступы паники, психические органические расстройства, нарушения психики в детском возрасте, агрессивность, нарушения памяти, связанные с возрастом, нарушения отношений с окружающими, болезненная страсть, ожирение, булимия и т.п.; нарушений функций нервной системы, вызванных травмами, кровоизлияние в мозг, нервно-дегенеративные заболевания и т. д. ; нарушений в сердечно-сосудистой системе, как высокое кровяное давление, тромбоз, инсульт и т.д.; и желудочно-кишечных расстройств, как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к трициклическим производным пиррола, в частности оно относится к производным пиррола общей формулы где R¹-R⁴ обозначают водород, галоген, низший алкил, фенил, циклоалкил или низший алкокси, a R² обозначает дополнительно также низший алкоксикарбонил, ацилокси или мезилокси; R⁵ обозначает низший алкил; R⁶ и R⁷ обозначают водород или низший алкил; X обозначает -CH₂CH(C₆H₅)-, -CH= C(C₆H₅)-, -YCH₂-, -CH=CH-, либо -(CR¹¹R¹²)_n; R¹¹ и R¹² обозначают водород, фенил, низший алкил; n обозначает 1 - 3; и Y обозначает О или S, а также к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Указанные соединения и их соли являются новыми и отличаются ценными фармакологическими свойствами.

Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли как таковые и в качестве фармацевтических активных веществ, получение соединений и солей общей формулы I, далее, лекарственные средства, содержащие эти соединения и соли формулы I, и получение этих лекарственных средств, а также применение соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для лечения и соответственно предупреждения болезней и для улучшения здоровья, прежде всего для лечения или предупреждения расстройств центральной нервной системы, как депрессии, биполярные нарушения, состояние страха, нарушения сна и расстройства в сексуальной сфере, психозы, шизофрения, мигрени и другие болезненные состояния, связанные с головными болями и болями другого типа, расстройства, связанные с личными переживаниями или навязчивыми идеями, социальная фобия или приступы паники, психические органические расстройства, нарушения психики в детском возрасте, агрессивность, нарушения памяти, связанные с возрастом, нарушения отношений с окружающими, болезненная страсть, ожирение, булимия и т.п.; нарушений функций нервной системы, вызванных травмами, кровоизлияние в мозг, нервно-дегенеративные заболевания и т.д.; нарушений в сердечно-сосудистой системе, как высокое кровяное давление, тромбоз, инсульт и т.д.; желудочно-кишечных расстройств, как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта, и для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Соединения общей формулы где R¹-R⁷ имеют указанные выше значения, a R⁸ обозначает переводимый в аминогруппу радикал или гидроксильную группу, представляют собой важные промежуточные продукты для получения фармацевтически ценных соединений общей формулы I.

Указанное выше определение "низший" обозначает радикалы с числом атомов углерода максимум 7, предпочтительно до 4. Алкил обозначает линейные либо разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие как метил, этил, пропил, изопропил или трет.-бутил. Алкокси обозначает связанную через атом кислорода алкильную группу. Галоген может обозначать Cl, Br, F или J. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают в себя соли неорганических и органических кислот, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, n-толуолсульфокислота и тому подобное.

R⁵ предпочтительно обозначает метил.

Если R⁵ обозначает метил, то особенно предпочтительными являются соединения, где R¹, R³ и R⁴ обозначают водород, а R² обозначает галоген, низший алкил или метокси.

Некоторыми, указанными в рамках данного изобретения как особенно предпочтительные, представителями класса веществ согласно формуле I являются следующие: (S)-2-(4,4,7-триметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин, (S)-2-(7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол- 1-ил)-1-метилэтиламин, (S)-2-(7-этил-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол- 1-ил)-1-метилэтиламин, (S)-2-(7-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин, (S)-2-(7-бром-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин, (S)-2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин, (S)-2-(7-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин, (S)-2-(8-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)-1-метилэтиламин.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно изобретению следующим путем: а) соединение общей формулы где R¹-R⁷ имеют указанные выше значения, a R⁸¹ обозначает переводимый в аминогруппу радикал, переводят в соответствующее аминосоединение и б) при необходимости полученное соединение формулы I переводят в фармацевтически приемлемую соль.

Соединения общей формулы IIa, где R⁸¹ обозначает переводимый в аминогруппу остаток, предпочтительно азидогруппу, ацетиламиногруппу или какую-либо другую защищенную аминогруппу, могут быть получены, как это описано ниже, с помощью известных методов. Если радикал R⁸¹ представляет собой азидогруппу, то соединения формулы I получают путем восстановления. Это восстановление может осуществляться с помощью комплексных гидридов, как, например, литийалюмогидрида, или посредством каталитического гидрирования с помощью металлических катализаторов, как, например, платина или палладий. Если в качестве восстановителя используют литийалюмогидрид, то в качестве растворителя наиболее пригоден простой безводный эфир или тетрагидрофуран. Процесс целесообразно проводить следующим образом. После добавки по каплям соединения формулы IIa, где R⁸¹ обозначает азидогруппу, в раствор, содержащий безводный растворитель и гидрид, полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, после чего гидролизуют водным раствором простого эфира или ТГФ и осадок гидроокиси алюминия и лития кипятят с водным раствором простого эфира или ТГФ.

Каталитическое гидрирование с помощью катализаторов, например платины или палладия, целесообразно осуществлять при комнатной температуре. В качестве растворителей особенно пригодны для этой цели вода, спирты, этилацетат, диоксан или же смеси этих растворителей. Гидрирование целесообразно осуществлять в атмосфере водорода в автоклаве или в аппаратуре для встряхивания. Если R⁸¹ обозначает ацетиламиногруппу или какую-либо другую защищенную аминогруппу, как, например, трифторметилкарбониламино, то перевод в соответствующее аминосоединение осуществляют путем гидролиза.

Гидролиз до соответствующих аминосоединений общей формулы I осуществляют по известной методике. Пригодными для этой цели являются гидроокиси металлов, например, гидроокись натрия или калия, которые в присутствии воды и смешиваемого с водой органического растворителя, как этиленгликоль и т.п., гидролизуют до соединений формулы I.

Перевод соединений формулы I в их соответствующие кислотно- аддитивные соли осуществляют на последней стадии, т.е. после гидрирования или гидролиза без промежуточного выделения соединений формулы I.

В силу их стабилизирующих свойств особенно пригодны для фармацевтического применения соли фумаровой кислоты. Однако и все другие вышеупомянутые кислоты образуют фармакологически приемлемые соли.

Получение солей осуществляют при комнатной температуре, в качестве растворителей особенно пригодны спирто-эфирные смеси. Получение промежуточных продуктов формулы II, используемые для синтеза соединений общей формулы I, представлено на схеме 1 (см. в конце описания). При этом все заместители R¹-R⁴ имеют значения, указанные в формуле I. R⁵¹, R⁶¹ и R⁷¹ обозначают метил. Me обозначает метил и Ac - ацетил. X также имеет значение, указанное в формуле I, кроме -CH=CH-. Получение соответствующих соединений, где X обозначает -CH=CH-, представлено на схеме 2 (см. в конце описания).

Получение соединений формулы IIa2, исходя из соединения III, осуществляют предпочтительно следующим образом: Соединение формулы III нагревают с обратным холодильником вместе с 3-бутен-2-олом, 2,2-диметоксипропаном и каталитическими количествами п-толуолсульфокислоты в безводном толуоле. В другом варианте растворителем служит 2,2-диметоксипропан без использования толуола. В этом случае реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в заполненном молекулярным ситом водоотделителе. Затем полученные таким путем соединения формулы IV переводят в соответствующие оксоэтиловые соединения. С этой целью соединение IV растворяют в безводном растворителе, например в дихлорметане и метаноле, и при температуре приблизительно -70^oC обрабатывают озоновым потоком. После этого соединение формулы V может быть циклизовано до пирролацетаминосоединений. Целесообразно применять при этом N-ацетилэтилендиамин, а в качестве растворителя - толуол или уксусную кислоту. После окончания обменной реакции и очистки ацетильная группа может, как указывалось выше, отщепляться и соединение формулы IIa2 переводиться в соединение формулы I.

Исходя из соединений формулы V, предпочтительно путем циклизации с помощью 1-амино-2-пропанола в безводном толуоле с использованием каталитических количеств п-толуолсульфокислоты нагревом в водоотделителе получают гидроксильное соединение формулы IIb12. Затем гидроксильная группа по известной методике может быть переведена в уходящую группу, например, обработкой хлоридом сульфокислоты, предпочтительно метансульфонилхлоридом, в сульфонат. В результате обработки азидом, предпочтительно азидом натрия, в полярном растворителе, как, например, ДМФ, соединения формулы IIb12 могут быть переведены в соответствующие азидосоединения формулы IIa12, которые, как указывалось выше, путем восстановления азидо-группы могут переводиться в соединения формулы I.

Соединения формулы V могут быть получены согласно схеме 1 также другим путем.

Соединение формулы III предпочтительно нагревают с N,N-диметилгидразином в атмосфере аргона, после чего проводят отгонку с помощью колонны Вигро. Полученное соединение формулы VII обрабатывают ДМП (1,3- диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон), растворяют в безводном ТГФ, охлаждают до приблизительно -75^oC и затем обрабатывают н-бутиллитием в гексане и бромацетальдегиддиметилацеталем.

Затем полученное соединение формулы VIII с помощью фосфатного буфера и дигидрата хлорида меди (II) в ТГФ переводят в соединение формулы V.

Согласно схеме 1 могут быть получены также соединения формулы IIb11. Эти соединения могут быть затем, как указано выше, переведены в соединения 10 формулы I. Целесообразно при этом работать следующим образом: Соединение формулы III, растворенное в безводном ТГФ, обрабатывают диизопропиламином и н-бутиллитием, после чего проводят обработку хлорацетоном, соответственно 3-хлор-2-бутаноном. Полученные соединения VI нагревают в водоотделителе в безводном толуоле с каталитическими количествами п- толуолсульфокислоты. Затем обрабатывают 1-амино-2-пропанолом до получения соединений формулы IIb11.

На схеме 2 представлено получение соединений формулы IIa22, где R¹-R⁷ имеют значения, указанные выше, а X обозначает -CH=CH-, R¹⁰ может представлять собой метильную либо трифторметильную группу.

Целесообразно работать следующим образом: Соединение формулы Ia подвергают обменной реакции в растворе, содержащем триэтиламин и этиловый эфир трифторуксусной кислоты в безводном растворителе, предпочтительно метаноле. После удаления растворителя остаток растворяют в диоксане и обрабатывают ДДБ (2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинон). Затем защитную группу можно, как указано выше, отщеплять от аминогруппы.

Как уже отмечалось выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они могут связывать с серотонин-рецепторами и пригодны поэтому для лечения или предупреждения болезней или функциональных нарушений упомянутого выше типа, соответственно для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Связывание предлагаемых по изобретению соединений формулы I с серотонин-рецепторами определяли с помощью стандартных методов in vitro. Препараты испытывали в указанных ниже тестах.

Метод I а) Для связывания 5HT_1A-рецептора согласно тесту на связывание ³H-8-OH-DPAT по методу S.J.Peroutka, Biol. Psychiatry 20, 971-979 (1985).

б) Для связывания 5HT_2C-рецептора согласно тесту на связывание ³H- мезулергина по методу A. Pazos et al., Europ. J. Pharmacol. 106, 539- 546, соответственно D.Hoyer, Receptor Research 8, 59-81 (1988).

в) Для связывания 5HT_2A-рецептора согласно тесту на связывание ³H- кетансерина по методу J.E.Leysen, Molecular Pharmacology 21, 301-304 (1981).

В ходе экспериментов определяли значения IC₅₀ испытуемых веществ, т.е. определяли концентрацию в нМ, при которой вытеснялись 50% связанного с рецептором лиганда.

Определенная таким путем активность некоторых соединений согласно изобретению и активность некоторых сравнительных соединений представлена в табл. 1, где приняты следующие обозначения: 3 = (S)-2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин; 4 = (S)-2-(7-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин; 5 = (S)-2-(8-метокси-4,5-дигидро-1H-бенз[g]индол-1-ил)- 1-метилэтиламин; 7 = (S)-2-(8-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил-1-метилэтиламин; 21 = (RS)-2-(7-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин; 22 = (RS)-2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин; 23 = 2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1-ил)- этиламин; 28 = (R)-2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1-ил)- 1-метилэтиламин; 30 = (R)-2-(8-метокси-4,5-дигидро-1H-бенз[g]индол-1-ил)-1- метилэтиламин; 31 = (R)-2-(8-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)-1-метилэтилэтиламин; 32 = 2-(8-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)-этиламин; 34 = (RS)-1-(1,4-дигидро[1]бензопирано[4,3-b]пиррол-1-ил)- 1-метилэтиламин; 53 = (RS)-2-(6-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1- ил)-1-10 метилэтиламин; 54 = (RS)-1-(8-метокси-1,4-дигидро[1]бензопирано[4,3-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламин; 55 = (RS)-2-(6-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1- ил)-1-метилэтиламин; 59 = 2-(8-мeтoкcи-4,5-дигидpo-1H-бeнз[g]индoл-1-ил)-этилaмин; 64 = (RS)-1-(1,4-дигидро [1] бензотиопирано [4,3-b] пиррол-1- ил)-1-метилэтиламин; 67 = (RS)-2-(8-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1-ил)- 1-метилэтиламин; 69 = (2RS,4RS)-2-(4-фенил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1- ил)-1-метилэтиламин.

Метод II а) Для выявления сродства соединения с 5HT_1A-рецептором проводили опыты по вытеснению с помощью [3H]-5-HT (1 нМ) в качестве радиолиганда на рекомбинированных 5HT_1A-рецепторах человека, экспремированных в клетках 3Т3 мышей. При этом использовали мембраны, полученные из клеток 210⁵, а также различные концентрации соответствующего испытуемого соединения.

б) Для связывания 5HT_2C-рецептора согласно тесту на связывание [3H]-30 5-HT по методу S.J.Peroutka et al., Brain Research 584. 191-196 (1992).

в) Для связывания 5HT_2A - рецептора согласно тесту на связывание [3H] - DOB по методу T. Branchek et al. , Molecular Pharmacology 38, 604 - 609 (1990).

Ниже указаны значения p_ki (p_ki=log₁₀Ki) испытуемых веществ. Значение ki расшифровывается по следующей формуле: где значения IC₅₀ соответствуют концентрациям испытуемых соединений в нМ, при которых вытесняются 50% связанного с рецептором лиганда. [L] обозначает концентрацию лиганда, а значение К_D представляет собой константу диссоциации лиганда.

Определенная таким путем активность некоторых соединений по изобретению представлена в табл. 2, где приняты следующие обозначения: 1 = фумарат (S)-2-(4,4,7-триметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол- 1-ил)-1-метилэтиламина (1:1): 2 = фумарат (8)-2-(7-метокси-4,4-диметил- 1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:1); 8 = (S)-2-(7-этил-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1- ил)-1-метилэтиламина (1:1); 9 = фумарат (S)-2-(7-фтор-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:1); 12 = фумарат (S)-2-(7-метокси-4,4-диэтил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5); 14 = фумарат (S)-2-(7-фенил-1.4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1- ил)-1-метилэтиламина (1:0,5); 17 = фумарат (S)-2-(7-этил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1- ил)-1-метилэтиламина (1:0,5); 25 = фумарат (S)-2-(6,7-дифтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1- ил)-1-метилэтиламина (1:0,5); 26 = фумарат (S)-2-(6-хлор-7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5); 37 = фумарат (RS)-2-(5-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1- ил)-1-метилэтиламина (1:0,5); 44 = фумарат (S)-1-метил-2-(7'-метил-1',4'-дигидроспиро [циклопентан-1,4'-индено[1,2-b]пиррол]-1-ил)-этиламина (1:1); 50 = фумарат (RS)-2-(5-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол- 1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5).

Эрекция полового члена (у крыс) В ходе экспериментов было установлено, что эрекция полового члена зависит от стимулирования 5HT_2C-рецептора (ср. Berendsen & Broekkamp, Eur. Journ. Pharmacol. 135, 179-184 (1987)).

В течение 45 мин после введения подопытным животным испытуемого вещества определяли число эрекций полового члена. ED₅₀ обозначает дозу, вызывающую 50% таких эрекций (таблица 3).

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот соединений формулы I могут находить применение в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводиться орально, например, в виде таблеток, покрытых лаком таблеток, драже, мягкожелатиновых и твердожелатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение, однако, может проводиться также ректально, например, в виде суппозиториев, парэнтерально, например, в виде растворов для инъекций, или же через нос.

Для изготовления фармацевтических препаратов в соединения формулы I и фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот соединений формулы I могут добавляться инертные в фармацевтическом отношении, неорганические или органические наполнители. В качестве таковых для таблеток, покрытых лаком таблеток, драже и твердожелатиновых капсул используют, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т. п. В качестве наполнителей для мягкожелатиновых капсул пригодны, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако в зависимости от тех или иных свойств активного вещества для мягкожелатиновых капсул вообще может не потребоваться никаких наполнителей. Для изготовления растворов и сиропов в качестве наполнителей пригодны, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. В качестве наполнителей для суппозиториев пригодны, например, природные или отвержденные масла, воск, жиры, полужидкие либо жидкие полиолы и т.п.

Фармацевтические препараты могут содержать, кроме того, также консерванты, вещества, способствующие растворимости, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, вещества, улучшающие вкус, красители, ароматизирующие вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, оболочки или антиокислители. Они могут содержать также другие терапевтически ценные вещества.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты и терапевтически инертный наполнитель, также являются предметом настоящего изобретения, также как и способ их изготовления, отличающийся тем, что одно или несколько соединений формулы I и/или фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот вместе с одним или несколькими терапевтически инертными наполнителями преобразуют в галеновую форму.

Согласно изобретению соединения общей формулы I, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот могут применяться для лечения или предупреждения расстройств центральной нервной системы, как депрессии, биполярные нарушения, состояние страха, нарушения сна и расстройства в сексуальной сфере, психозы, шизофрения, мигрени и другие болезненные состояния, связанные с головными болями и болями другого типа, расстройства, связанные с личными переживаниями или навязчивыми идеями, социальная фобия или приступы паники, психические органические расстройства, нарушения психики в детском возрасте, агрессивность, нарушения памяти, связанные с возрастом, нарушения отношений с окружающими, болезненная страсть, ожирение, булимия и т.п. ; нарушений функций нервной системы, вызванных травмами, кровоизлияние в мозг, нервно-дегенеративные заболевания и т.д.; нарушений в сердечно-сосудистой системе, как высокое кровяное давление, тромбоз, инсульт и т.д.; желудочно-кишечных расстройств, как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта, и для изготовления соответствующих лекарственных средств. Дозировку можно варьировать в широких пределах, с учетом, естественно, в каждом отдельном случае индивидуальных особенностей. При оральном введении дозу назначают в пределах от 0,01 мг (на одну дозу) до 500 мг (суточная доза) соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты, причем верхняя граница, если это окажется целесообразным, также может превышаться.

Ниже настоящее изобретение поясняется более подробно на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем. Все температуры указаны в градусах Цельсия.

Пример 1 а) Раствор 18,9 г (108 ммолей) 3,3,6-триметил-1-инданона, 22,4 мл (0,26 моля) 3-бутен-2-ола и 300 мг п-толуолсульфокислоты в 200 мл 2,2- диметоксипропана в течение 64 ч кипятили с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 6:1). Наряду с 4,5 г эдукта получали 12,7 г (51%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-3,3,6-триметил-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 12,7 г (55,6 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-3,3,6-триметил-1-инданона в 200 мл безводного дихлорметана и 40 мл безводного метанола при перемешивании в течение 60 мин пропускали поток озона (2,5 г озона/час). Затем в раствор в течение 5 мин пропускали кислород и в течение 10 мин аргон. После добавки 6,12 мл (83,4 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 150 мл дихлорметана и после добавки 25 мл воды и 25 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 150 мл воды и при перемешивании нейтрализовали добавками с помощью шпателя гидрокарбоната натрия. После этого добавляли еще 100 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном соответственно порциями по 150 мл. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 11,3 г (94%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-3,3,6- триметил-1-инданона в виде масла, слегка окрашенного в желтый цвет.

в) Раствор 2,16 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-3,3,6-триметил-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 90 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,0 г (40 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем кипятили еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Остывшую реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:2). В результате получали 1,5 г (59%) (R)-1-(4,4,7-триметил-1,4-дигидро-индено[1,2-5 b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

г) В охлажденный до 0 раствор 1,5 г (5,87 ммолей) (R)-1-(4,4,7- триметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,27 мл (23,5 ммоля) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании по каплям добавляли 0,91 мл (11,7 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 150 мл дихлорметана, промывали дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 70 мл и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество зеленого цвета растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,76 г (11,7 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и дважды экстрагировали с помощью этилацетата соответственно порциями по 100 мл. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и раствор концентрировали в вакууме. Полученное масло коричневого цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 4:1). В результате получали 1,13 г (68%) (S)-1-(2-азидопропил)-4,4,7-триметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде красноватого масла.

д) 1,1 г (3,92 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-4,4,7-триметил-1,4- дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 110 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и раствор отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 80 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 455 мг (3,92 ммоля)фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 805 мг (77%) фумарата (S)-2-(4,4,7-триметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол -1-ил)-1-метилэтиламина (1:1) с Т.пл. 196^o.

Пример 2 а) Раствор 12,1 г (63,7 ммоля) 6-метокси-3,3-диметил-1-инданона, 11,1 мл (0,13 моля) 3-бутен-2-ола и 110 мг п-толуолсульфокислоты в 110 мл 2,2-диметоксипропана кипятили в течение 67 ч с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 4:1). Наряду с 4,64 г эдукта получали 5,86 г (38%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6- метокси-3,3-диметил-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 5,86 г (24 ммоля) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-6-метокси-3,3-диметил-1-инданона в 100 мл безводного дихлорметана и 20 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 40 мин поток озона (3 г озона/час). Затем в раствор в течение 5 мин пропускали кислород и в течение 10 мин аргон. После добавки 2,64 мл (36 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 60 мл дихлорметана и после добавки 10 мл воды и 10 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали добавками с помощью шпателя гидрокарбоната натрия. После этого добавляли еще 50 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали с помощью дихлорметана соответственно порциями по 150 мл. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 4,94 г (89%) (RS) -2- (2-оксоэтил)-6-метокси-3,3-диметил-1-инданона в виде масла желтоватого цвета.

в) Раствор 4,94 г (21,3 ммоля) (RS)-2- (2-оксоэтил)-6-метокси-3,3-диметил-1-инданона и 220 мг п-толуолсульфокислоты в 200 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 6,39 г (85,2 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 40 мл безводного толуола. Затем кипятили еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 40 мл. Остывшую реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 7:3). В результате получали 3,42 г (60%) (R)-1-(7-метокси-4,4-диметил-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 3,42 г (12,7 ммолей) (R)-1-(7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)- пропан-2-ола и 7,3 мл (50,8 ммолей) триэтиламина в 70 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 2,0 мл (25,4 ммолей) метансульфонилхлорида и перемешивали еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 170 мл дихлорметана, дважды промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия соответственно порциями по 90 мл и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 90 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное зеленое масло растворяли в 70 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,35 г (20,4 ммолей) азида натрия и нагревали реакционную смесь при перемешивании в течение 20 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, после чего сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное масло коричневого цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 4:1). В результате получали 1,89 г (50%) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррола в виде желтого масла.

д) 1,89 г (6,38 ммолей) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррола, растворенного в 100 мл безводного этанола, гидрировали с помощью окиси платины в течение 2 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель удаляли в вакууме.

Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 740 мг (6,38 ммолей) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. В течение 15 ч перемешивали при комнатной температуре и затем отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,46 г (60%) фумарата (S)-2-(7-метокси-4,4- диметил- 1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:1) с Т.пл. 181^o.

Пример 3 а) Раствор 9,3 г (57,3 ммолей) 6-метокси-1-инданона, 11,8 мл (0,14 моля) 3-бутен-2-ола и 100 мг п-толуолсульфокислоты в 100 мл 2,2-диметоксипропана в течение 64 ч кипятили с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 4:1). В результате получали 9,2 г (74%) (RS) -2-(2-бутен-1-ил)-6-метокси-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 15,2 г (70,3 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-метокси-1-инданона в 250 мл безводного дихлорметана и 50 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 80 мин поток озона (3 г озона/час). Затем в раствор пропускали в течение 5 мин кислород и в течение 10 мин аргон. После добавки 7,75 мл (105 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 250 мл дихлорметана и после добавки 25 мл воды и 25 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливали в 150 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 100 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном соответственно порциями по 150 мл. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и полученный сырой продукт кристаллизовали из диэтилового эфира/гексана. В результате получали 12 г (83%) (RS)-2- (2-оксоэтил)-6-метокси-1-инданона в виде желтоватого твердого вещества с Т.пл. 59^o.

в) Раствор 2 г (9,8 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-метокси-1- инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 2,94 г (39,2 ммолей) (Р)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем кипятили еще в течение 30 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Остывшую реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 1,5 г (63%) (R)-1-(7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2- b] пиррол-1- ил)-пропан-2-ола в виде твердого вещества с Т.пл. 75^o.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,5 г (6,2 ммолей) (R)-1-(7- метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,45 мл (24,6 ммоля) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,96 мл (12,3 ммолей) метансульфонилхлорида и перемешивали еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира, дважды промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия соответственно порциями по 70 мл и соединенные водные фазы экстрагировали один раз 70 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Полученное масло коричневого цвета растворяли в 60 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,77г (11,8 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали с помощью диэтилового эфира соответственно порциями по 140 мл. Соединенные органические фазы промывали по одному разу 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,0 г (60%) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола в виде бесцветного масла.

д) 1 г (3,7 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пирролла, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали с помощью 100 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель удаляли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 240 мг (2,07 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 870 мг (77%) фумарата (S)-2-(7-метокси-1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с Т.пл. 206^oC.

Пример 4 а) Раствор 20,2 г (0,12 моля) 6-хлор-1-инданона, 25 мл (0,29 моля) 3-бутен-2-ола и 200 мг п-толуолсульфокислоты в 25 мл 2,2- диметоксипропана и 200 мл безводного толуола кипятили в течение 16 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 5:1). В результате получали 10,3 г (39%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-хлор-1- инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 10,3 г (46,7 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил) -6-хлор-1-инданона в 200 мл безводного дихлорметана и 100 мл безводного метанола при перемешивани