PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Бензопирановые и бензоконденсированные соединения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования

Патент 2128655

Авторы

Классы МПК

Бензопирановые и бензоконденсированные соединения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования

Реферат

 

Бензопирановые и бензоконденсированные соединения формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, где А' - О или СН2, R3, R4-Н или гидроксигруппа, R5 - -(СН2)nСНХ9Х10, -(СН2)nХ10, -СН(ОН)Х10; n=0 или 1; Х9 - Н или фенил; Х10 - Н, алкил, фенил, возможно замещенный R6 и R7, каждый Н или алкил, R1 - цис- или транс- (СН2)m-СХ3Х4Х5, и замещенное шестичленное ароматическое кольцо, где m = 0, и Х3 и Х4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С4-7-циклоалкил; Х5-карбоксигруппа, R2 - Н, являются антагонистами лейкотриена В4 (ЛТВ4). 4 с. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым бензопирановым и другим бензоконденсированным антагонистам лейкотриена B4 (ЛТВ4), к фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способу использования таких соединений в качестве антагонистов ЛТВ4.

Соединения настоящего изобретения ингибируют действие ЛТВ4 и поэтому являются полезными при использовании для лечения болезней, индуцированных ЛТВ4, таких как воспалительные заболевания, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные заболевание кишечника, псориаз и другие кожные заболевания, такие как экзема, эритема, чесотка и угревая сыпь, раздражение и другие формы реперфузионных заболеваний, отторжение трансплантата, аутоиммунные заболевания, астма и другие состояния, где происходит заметная инфильтрация нейтрофилов.

Антагонисты лейкотриена B4 описаны в Европейских патентных публикациях 276064 и 292977, которые упоминают дифениловые эфиры, бензофеноны и другие соединения, включающие две фенильных группы, и 7-(3-алкокси-4-алканоил-фенокси)алкоксибензопирановые производные соответственно.

Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к новым бензопиранам и другим бензоконденсированным соединениям - антагонистам лейкотриена B4 (ЛТВ4) формулы и к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является O, CH2, S, NH или N(C1-C6)алкилом; R3 является водородом или гидрокси; A2 обозначает R4 является водородом или гидрокси; R5 выбран из группы, включающей -(CH2)nCHX9X10, -(CH2)nX10 и -CH(OH)X10; где n равно 0, 1, 2 или 3; X9 является водородом, (C1-C6)алкилом или необязательно замещенным фенилом; где необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; X10 является водородом, (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или одним из следующих необязательно замещенных колец: фенилом, тиенилом, пиридилом, фурилом, нафтилом, хинолилом, изохинолилом, пиримидилом или пиразинилом; где необязательно замещенные кольца являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, независимо, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)-алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил, фенилсульфонил и необязательно замещенный фенил; где необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; R6 и R7 являются, каждый, независимо водородом или (C1-C4)алкилом, или R6 и R7, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C4-C7)циклоалкил; R1 выбран из группы, включающей тетразолил, карбокси, цис- или транс (CH2)m-CX1= CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5, -CO-NG1G2, и замещенное пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно имеющее один или два гетероатома, где гетероатомы необязательно независимо выбраны из группы, включающей О, S и N; где m равно 0,1 или 2; Y является О, CH2, S, NH или N(C1-C6)алкилом; X1 и X2 являются, каждый, независимо водородом или (C1-C4)алкилом; X3 и X4 являются, каждый, независимо водородом или (C1-C4)алкилом, или X3 и X4 являются взятыми вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C4-C7)циклоалкил; X5 является гидрокси, карбокси, тетразолилом или -CO-NG3G4; X6 является карбокси, тетразолилом, CH2ОН или -CO-NG5G6, G1, G2, G3 и G4, G5 и G6, каждый, независимо выбраны из группы, включающей водород, (C1-C6)алкил, (C1-C4)-перфторалкил, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил, фенилсульфонил, гидрокси, фенил и (Q1)a-замещенный фенил; где a равно 1 или 2; Q1 для каждого случая независимо выбран из фтора, хлора, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкила, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинила, фенилсульфинила, (C1-C6)алкилсульфонила и фенилсульфонила; замещенное пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, замещено одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, тетразолил, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) и -N(H)(CO-OX7), и одним или двумя заместителями, каждым, независимо, выбранным из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C4)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; где X7 является водородом, -CH2F, -CHF2, -CF3, (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или одним из следующих необязательно замещенных колец: фенилом, тиенилом, пиридилом, фурилом, нафтилом, хинолилом, изохинолилом, пиримидилом или пиразинилом; где необязательно замещенные кольца необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил, фенилсульфонил и необязательно замещенный фенил; где необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфонил, (C1-C4) алкилсульфонил и фенилсульфонил; R2 представляет водород, фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6) алкилсульфонил или фенилсульфонил; при условии, что G1 и G2 не являются оба гидрокси в одно и то же время; G3 и G4 не являются оба гидрокси в одно и то же время; G5 и G6 не являются оба гидрокси в одно и тоже время; и когда R3 является гидрокси и R4 является водородом, тогда R5 является -CH(ОН)X10.

Предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R3 является гидрокси; A2 является , и R1, R2, A1, R4 и R5 являются такими, как определено выше для формулы I.

Более предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R3 является гидрокси; A1 является О или CH2; A2 является и R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше для формулы I.

Еще более предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R3 является гидрокси; A1 является O или CH2; A2 является R1 является -(CH2)mCX3X4X5 или замещенным пяти- или шестичленным ароматическим кольцом, с одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, тетразолил, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) и -N(H)(CO-OX7), и одним или двумя заместителями, каждый, независимо, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; и m, X3, X4, X5, X7, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше для формулы I.

Даже еще более предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R3 является гидрокси; A1 является O или CH2; A2 является R1 является замещенным фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) и -N(H)(CO-OX7), и одним или двумя заместителями, каждый, независимо, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; и X7, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше для формулы I.

Наиболее предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R3 является гидрокси; A1 является O или CH2; A2 является R1 является замещенным фенилом с одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) и -N(H)(CO-OX7), и с одним или двумя заместителями, каждый, независимо, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; R4 является гидрокси, и R3 гидрокси является либо цис, либо транс с R4 гидрокси; и X7, R2 и R5 являются такими, как определено выше для формулы I. Из непосредственно указанной выше группы наиболее предпочтительных соединений, даже еще более предпочтительной группой соединений являются такие, где R3 и R4 гидроксигруппы являются цис по отношению друг к другу.

Еще одной наиболее предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R3 является гидрокси; R4 является гидрокси; A1 является O или CH2; A2 является R1 является замещенным фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси и -N(H)(SO2-X7), и с одним или двумя заместителями, каждый, независимо, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6) алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6) алкилсульфонил и фенилсульфонил; R3 гидрокси и R4 гидрокси являются цис по отношению друг к другу; R5 является -(CH2)nCHX9X10, где X9 является водородом, и X10 является одним из необязательно замещенных колец, как определено выше для формулы I; и n, X7 и R2 являются такими, как определено выше для формулы I. Предпочтительной группой соединений из последней указанной выше группы соединений являются такие соединения, где n равно 1; и X10 является фенилом, замещенным в пара-положении фенилом. И следующая группа соединений представляет наиболее предпочтительной группой соединений, где R1 является замещенным фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси -N(H)(SO2-X7), и одним или двумя заместителями, каждый, независимо, выбранными из группы, включающей фтор, хлор и (C1-C4)перфторалкил.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызванных ЛТВ4, которая содержит эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше, и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции для лечения экземы, эритемы, чесотки, угревой сыпи, раздражения, отторжения трансплантата, аутоиммунных заболеваний и астмы, содержащей такое количество соединения формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, которое является достаточным для лечения указанных заболеваний, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Предпочтительными композициями являются такие композиции, где соединение формулы I является предпочтительным соединением.

Настоящее изобретение, кроме того, включает способ ингибирования связывания рецепторов, ингибирования функциональной активности и ингибирования ЛТВ4 in vivo путем введения субъекту, нуждающемуся в таком ингибировании, соединения формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение включает способ лечения воспалительных заболеваний, экземы, эритемы, чесотки, угревой сыпи, раздражения, отторжения трансплантанта, аутоиммунных заболеваний и астмы путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительные способы настоящего изобретения представляют собой такие способы, где соединение формулы I является предпочтительным соединением или его фармацевтически приемлемой солью.

Настоящее изобретение также относится к промежуточному соединению формулы IA где A является O, CH2, S, NH или N(C1-C6)алкилом; A2 обозначает R4 является водородом или гидрокси; R5 выбран из группы, включающей -(CH2)nCHX9X10, -(CH2)nX10 -CH(ОН)X10; где n равно 0, 1, 2 или 3; X9 является водородом, (C1-C6)алкилом или необязательно замещенным фенилом; где необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; X10 является водородом, (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или одним из следующих необязательно замещенных колец: фенилом, тиенилом, пиридилом, фурилом, нафтилом, хинолилом, изохинолилом, пиримидилом или пиразинилом; где необязательно замещенные кольца являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил, фенилсульфонил и необязательно замещенный фенил; где необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; R6 и R7 являются, каждый, независимо водородом или (C1-C4)алкилом, или R6 и R7, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C4-C7)циклоалкил; R1 выбран из группы, включающей тетразолил, карбокси, цис или транс -(CH2)m-CX1= CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5, -CO-NG1G2, и замещенное пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно имеющее один или два гетероатома, где гетероатомы являются необязательно независимо выбранными из группы, включающей О, S и N; где m равно 0,1 или 2; Y является О, CH2, S, NH или N(C1-C6)алкилом; X1 и X2 являются, каждый, независимо водородом или N(C1-C6)алкилом; X3 и X4 являются, каждый, независимо водородом или (C1-C6)алкилом, или X3 и X4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C3-C7) циклоалкил; X5 является гидрокси, карбокси, тетразолилом или -CO-NG3G4; X6 является карбокси, тетразолилом, CH2OH или -CO-NG5G6; G1, G2, G3, G4, G5 и G6, каждый, независимо, выбран из группы, включающей водород, (C1-C6)алкил, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил, фенилсульфонил, гидрокси, фенил и (Q1)a-замещенный фенил; где a равно 1 или 2; Q1 для каждого случая, независимо, выбран из фтора, хлора, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкила, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинила, фенилсульфинила, (C1-C6)алкилсульфонила и фенилсульфонила; замещенное пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, замещено одним заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, тетразолил, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(CO-X7) и -N(H)(CO-OX7), и одним или двумя заместителями, каждый, независимо, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; где X7 является водородом, -CH2F, -CHF2, -CF3, (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или одним из следующих необязательно замещенных колец: фенилом, тиенилом, пиридилом, фурилом, нафтилом, хинолилом, изохинолилом, пиримидилом или пиразинилом; где необязательно замещенные кольца являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)-перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил, фенилсульфонил и необязательно замещенный фенил; где необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил и фенилсульфонил; R2 представляет водород, фтор, хлор, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)перфторалкил, (C1-C4)перфторалкокси, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, фенилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфонил или фенилсульфонил; при условии, что G1 и G2 не являются оба гидрокси в одно и то же время; G3 и G4 не являются оба гидрокси в одно и то же время; G5 и G6 не являются оба гидрокси в одно и тоже время.

Подробное описание настоящего изобретения Термин "C1-C6алкил" всякий раз, когда он используется в настоящем описании, обозначает насыщенные одновалентные алифатические углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от одного до шести атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, трет-бутил, гексил и т.д. Также термины C3-C7циклоалкил и C3-C8циклоалкил обозначают циклоалкильные группы, имеющие от трех до семи или восьми атомов углерода соответственно, такие как циклопропил, циклогексил, циклооктил и т.д.

Когда A1 является кислородом и A2 является в соединении формулы I, соединение может быть описано либо как 3,4-дигидробензопиран, либо как хроман.

Соединения настоящего изобретения, когда R3 является ОН, имеют два асимметричных атома углерода, обозначенных звездочкой в следующей формуле: Стереоизомеры могут быть обозначены с указанием R и S вращения в соответствии со стандартной номенклатурой. Когда здесь делается отсылка к S, R или R, S, подразумевается единственное энантиомерно чистое соединение, причем S*, R* и R*, S* обозначают рацемическую смесь. Изобретение включает рацемические смеси и оптические изомеры формулы I.

В соответствии с конкретным способом настоящего изобретения соединения указанной выше формулы II, которые являются промежуточными соединениями формулы I, где R1 является -(CH2)mX3X4X5, где m равно 0 и X5, является карбокси или его сложными эфирами, получают путем взаимодействия соединений указанных выше формул III и IV с образованием соединения формулы V (не показана) с последующим восстановлением с образованием соединения формулы I.

Взаимодействие соединений III и IV обычно проводится в растворителе. Подходящими растворителями являются эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, этиленгликоль диметиловый эфир и 1,4-диоксан, диполярные апротонные растворители, такие как диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, N,N-диметилпропиленмочевина, неполярные ароматические растворители, такие как ксилол, бензол, хлорбензол и толуол, и галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан. Особенно подходящими растворителями являются ксилол или смесь равных объемов этиленгиколь диметилового эфира и диметилформамида. Температура реакции находится в диапазоне от -78oC до 200oC, в зависимости от температуры кипения используемого растворителя, и обычно находится в диапазоне от около 80oС до около 150oC.

Взаимодействие может проводиться в присутствии кислот Льюиса, таких как хлорид цинка, хлорид алюминия, бромид магния, хлорид олова и хлорид титана. Когда она присутствует, количество кислоты Льюиса находится в диапазоне от около 0,05 до около 2 эквивалентов на моль соединения III.

Взаимодействие обычно проводится с палладиевым катализатором. Подходящими палладиевыми катализаторами являются тетракистрифенилфосфин палладия, хлорид бис-бензонитрил палладия, димер аллилхлорид палладия, хлорид палладия, ацетат палладия, палладий на угле и хлорид бисацетонитрил палладия. Конкретный катализатор включает 5% весовых димера аллилхлорида палладия или 5% весовых бисбензонитрила хлорида палладия. Как правило, используют от около 0,001 эквивалента до одного эквивалента катализатора на моль субстрата.

Взаимодействие обычно проводится в присутствии фосфинового лиганда, такого как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин или три-2-фурилфосфин в количестве от около 0,1 до около 5, предпочтительно от 1 до 2 молярных эквивалентов на моль используемого субстрата.

Восстановление соединения формулы V проводится обычным способом с боргидридом натрия в спиртовом растворителе при температуре окружающей среды с образованием соединения формулы I после омыления.

Соединения формулы III, где R5 является -(CH2)nX9X10 или -(CH2)mX10, могут быть получены следующим образом.

Соединение формулы VI взаимодействует с сульфоновым ангидридом трифторметана (также называемым трифлиновый ангидрид) в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии триэтиламина с образованием соответствующего трифлатного аналога.

Группа R5, когда она определена как -(CH2)nX9X10 или -(CH2)nX10, где n, X9 и X10 являются такими, как определено выше для формулы I, может вводиться в трифлатный аналог путем двухстадийного способа, включающего взаимодействие с альдегидом формулы X9X10CH(CH2)q-1CHO или X10(CH2)q-1CHO с образованием соответствующего алкенового аналога, где R5 представляет =CH(CH2)q-1CHX9X10 или =CH(CH2)q-1X10, где q равно 1, 2, 3 или 4 соответственно, а затем гидрирование. Взаимодействие с альдегидом проводится в присутствии пирролидинового катализатора или с катализатором на основе хлористоводородной кислоты в уксусной кислоте. Гидрирование проводится обычным способом с водородом и палладиевым катализатором.

Соединения формулы VI обычно являются коммерчески доступными. В противном случае они могут быть получены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области. Например, соединения формулы VI, где A1 является кислородом, и A2 является могут быть получены из R2-замещенного 2', 4'-дигидрокси-3-хлорпропиофенона (далее соединение 1) путем циклизации с гидроксидом натрия. Соединение 1 может быть получено из R2-замещенного резорцинола и 3-хлорпропионовой кислоты в присутствии кислоты, предпочтительно трифторметансульфоновой кислоты. Соединения формулы VI, где A1 является серой, и A2 является могут быть подобным же образом получены из R2-замещенного 4' или 5'-гидрокси-2'-сульфгидрил-3-хлор-пропиофенона, который, в свою очередь, может быть получен из R2-замещенного 3-гидрокситиофенола.

Соединения формулы VI, где A2 является и A1 является О или S, подобным же образом могут быть получены путем взаимодействия R2-замещенного резорцинола или 3-гидрокситиофенола соответственно, и 4-хлорбутановой кислоты (и ее производных), и циклизации с гидроксидом натрия.

Соединения формулы I, где R1 является -(CH2)m-CH2CX1=CX2-CO2H, могут быть синтезированы путем взаимодействия соединения формулы III с (CH3)3SnSn(CH3)3 и палладиевым катализатором, таким как тетракистрифенилфосфинпалладий (Pd(PPh3)4), в присутствии фосфинового лиганда, как описано выше для реакции соединений формулы III и IV, с получением соответствующего аналога триметилололова. Аналог триметилолова превращают в эфир-защищенное соединение формулы Z1O2CX2C=CX1-(CH2)mZ2, где Z1 является алкилом или циклоалкилом и Z2 является йодом, бромом или CF3SO3. Реакция связывания происходит в присутствии палладиевого катализатора, такого как бистрифенилфосфин хлорид палладия, как описано выше. Кетоновые эфиры сначала восстанавливают до соответствующих гидроксильных соединений, а затем гидролизуют до соответствующей кислоты формулы I. Восстановление осуществляют с боргидридом натрия. Как правило, восстановление проводят в растворителе. Подходящими растворителями являются низшие спирты, имеющие от одного до шести атомов углерода, смеси низших спиртов с органическими растворителями, такие как тетрагидрофуран или диоксан, и смеси из водорастворимых низших спиртов или других смешивающихся с водой органических растворителей и воды. Растворитель предпочтительно является низшим спиртом, таким как метанол или этанол. Диапазон значений температуры реакции главным образом находится в пределах от около -78oC до около 100oC, и обычно от около 0oC до около 25oC.

Стадия восстановления дает стереоизомерную смесь эфирных соединений формулы I, имеющих следующие структуры: Эти цис и транс изомеры могут быть разделены с помощью обычной колоночной хроматографии.

Разделение энантиомерной смеси, получаемой после разделения цис и транс изомеров, может быть достигнуто с помощью способов, известных в данной области. В одном из способов соединение формулы I, где R1 содержит карбоксильную группу (COOH), взаимодействует с хиральным основанием, таким как d-эфедрин, в полярном растворителе, таком как простой эфир, с образованием диастереомерных солей, которые разделяют, а затем преобразуют в оптически чистые кислоты путем обработки кислотой, такой как водный или метанольный раствор хлористого водорода. В другом способе соединение формулы I, где R1 содержит эфирную группу карбоновой кислоты, взаимодействует с оптически активной кислотой, такой как R-миндальная кислота или N-трет-бутоксикарбонил-D-триптофан с образованием диастереомерных эфиров с гидроксильной группой, которые после разделения преобразуют в оптически чистые кислоты путем обработки основанием, таким как гидроксид натрия, в метаноле или этаноле. Удаление разделяющей эфирной группы и гидролиз эфирной группы карбоновой кислоты в R1 удобно осуществляется водным раствором основания, такого как гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия, при температурах в диапазоне от около комнатной температуры до температуры дефлегмации или кипения используемого растворителя или смеси растворителей. Реакцию можно проводить в присутствии сорастворителя, такого как метанол, этанол или тетрагидрофуран.

Соединения формулы I, где R1 является карбокси и R2 является водородом, могут быть получены из промежуточного соединения формулы III сначала путем замещения CF3SO3-группы метоксикарбонилом, а затем гидролизом. Реакцию замещения осуществляют с моноокисью углерода в присутствии ацетата палладия, 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцена (ДФФФ), метанола и триэтиламина. Гидролиз производят так, как описано ранее.

Соединения формулы I, где R1 является -(CH2)mCX3X4X5, где m, X3, X4 и X5 являются такими, как определено выше для формулы I, здесь и далее обозначены как соединения формулы XXI (не показана). Хотя последующее далее описание химических реакций описывает получение соединений формулы XVI, где R1 является -(CH2)mCX3X4CO2C2H5, понятно, что то же самое описание химических реакций относится и к соединениям формулы XVI, имеющим различные R1, как определено со ссылкой на формулу I, которые являются инертными в условиях реакции, описанных ниже.

Соединения формулы XXI, где X5 является тетразолилом, могут быть получены из соединений формулы XVI Согласно этому способу, соединение XVI сначала подвергают взаимодействию с трет-бутилдиметилсилилхлоридом в присутствии имидазола и диметилформамида для защиты гидроксильной группы, как известно в данной области. Защищенное соединение взаимодействует с аммиаком и триэтилалюминием в ксилоле с замещением -CO2C2H5 группы на цианогруппу. Цианогруппу заменяют триметилстаннилтетразолилом путем взаимодействия с триметилстаннилазидом в толуоле. Преобразование в тетразолил и удаление силильной защитной группы достигается путем взаимодействия с тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране.

Исходный продукт формулы XVI является идентичным соединению формулы II, указанной выше, где R1 является (CH2)mCX3X4X5 , где X5 является карбоксиэтиловым эфиром и m равно 0. Получение этого исходного продукта описано выше.

Соединение формулы XVII преобразуют путем последовательных взаимодействий с (1) акрилонитрилом, (2) гидролиза с концентрированным хлористым водородом и (3) циклизации с полифосфорной кислотой с образованием соединения формулы XVIII. Введение группы R5 с получением соединения формулы XIX происходит так, как описано для соединений формулы VI. Гидрирование и гидролиз соединения формулы XIX происходит так, как описано выше.

Соединение формулы XVII может быть получено из 3-гидроксифенилуксусной кислоты путем введения групп X3 и X4 с помощью известных способов.

Исходный продукт XVI, когда m равно 0, 1 или 2, A2 является и A1 является О, S, NH или N(C1-C6)алкилом, может быть получен путем взаимодействия соединения формулы XVII с BrCH2CN или BrCH2CH2CH2CN на стадии (1) схемы I и последующего преобразования так, как описано со ссылкой на схему I.

Исходный продукт XVI, где A1 является CH2, m равно 0, 1 или 2, и A2 является где R4, R5, R6 и R7 являются такими, как описано выше для формулы I, может быть получен так, как описано ниже.

Бензол, замещенный -(CH2)m-CX3X4CO2C2H5, взаимодействует с моноэфиром монохлорангидрида малоновой, янтарной или глутаровой кислоты в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса, такого как хлорид алюминия. Полученный кетон преобразуют в соответствующий пропилендитиол с пропилендитиоловым и бортрифторидным катализатором. Образовавшееся соединение восстанавливают с помощью никеля Рани, а затем омыляют. Образуется кольцо с полифосфорной кислотой с образованием бициклического соединения XIX. Введение группы R5 происходит так, как описано выше.

Соединения формулы XXI, где X5 является CO2H, могут быть получены путем омыления соединения формулы I, где R1 является -(CH2)mCO2CH3, получение которого описано выше.

Соединения формулы XXI, где X5 является ОН, m равно 0, 1 или 2, и X3 и X4 являются, каждый, водородом, могут быть получены с помощью обычного гидрирования соединения формулы I, где R1 является -(CH2)mCO2CH3, где m равно 0, 1 или 2, с помощью литийалюминийхлорида.

Соединения формулы XXI, где X5 является ОН, m равно 0, 1 или 2, и X3 и X4 являются, каждый, алкилом, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений, где X3 и X4 являются водородом, с одним эквивалентом реагента Гриньяра, содержащего группу X3, например, X3MgCl, а затем с одним эквивалентом реагента Гриньяра, содержащего группу X4, например X4MgCl.

Соединения формулы XXI, где X5 является ОН, m равно 0, 1 или 2, и X3 и X4, взятые вместе с образованием C3-C7циклоалкила, получают подобным же образом путем взаимодействия соответствующих соединений, где X3 и X4 являются водородом, с реагентом Гриньяра, производным C3-C7дигалогеналкана, например, ClMg(C3-C7алканил)MgCl.

Соединения формулы I, где R1 является где X6 является карбокси, тетразолилом, -CONG5G6 или CH2OH; Y является О, S, NH или NH(C1-C6алкилом); и m равно 0, 1 или 2, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы с трифлатным производным формулы I, где R1 является CF3SO