Спиросоединения, содержащие пятичленные кольца, фармацевтический состав

Спиросоединения, содержащие пятичленные кольца, фармацевтический состав

Реферат

 

Спиросоединения общей формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, рацематы и четвертичные соединения, представляющие собой производные указанных соединений, содержащих третичный атом азота, которые содержат пятичленную группировку, в которой спиросвязь реализуется атомом углерода, входящим как в состав пятичленной группировки, так и в состав насыщенной кольцевой системы, содержащей один атом азота, кольцевая система A - остаток формулы (а-в), в структуре (а) мостик одним концом присоединен к положению 1, а другим концом - к положению 4 или 5, m = 2, n и p = 1, причем n+p= 2; R¹ - H, С_1-6алкил, С_2-6алкинил; указанный пятичленный остаток 3-этилгидантоин, 1-ацетилгидантоин, 3-метилгидантоин и другие, указанные в п.1 формулы изобретения. Соединения 1 проявляют активность по отношению к центральной и периферической нервной системе, в частности агонистическую активность по отношению к мускарину. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл.

Область и предпосылки изобретения Заявка является продолжением заявки США 08/094855, опубликованной 20 июля 1993, по которой испрашивается приоритет.

Настоящее изобретение относится к пятичленным кольцевым соединениям, в которых к указанному пятичленному кольцу, как это описано ниже, спирообразом присоединено кольцо, имеющее или не имеющее перемычку и содержащее один атом азота, а также фармацевтическому составу, включающему в себя указанные спиросоединения.

Известны (US 4104397) спиросоединения, в которых 1,3-диоксолан и хинуклидин связаны обычным спироуглеродным атомом. Описаны синтез и характеристики (активность и избирательность связывания между сайтами M₁ и M₂) оптических изомеров одного подобного соединения ("AF30") (Saunders J. et al., J. Med. Chem. 30: 969 (1987)); опубликован синтез спиродиоксолан/пиперидиновых аналогов AF30 и их агонистический эффект по отношению к холинэргической мускариновой активности (Saunders J. et al., 3. Med. Chem. 31: 486 (1988)); кроме того известны спирооксалан/хинуклидиновые аналоги, проявляющие очевидную мускариновую активность (Nordvall et al., J. Med. Chem. 35: 1541 (1992)).

Обнаружены спиросоединения, проявляющие активность по меньшей мере по отношению к центральной нервной системе, в которых оксатиолановые кольца спирообразом соединены с хинуклидиновыми кольцами (см. ЕР-А-0205247, US 4855290, ЕР-А-0303391, US 4981858, где описаны четыре различных оптических изомера одного соединения такого рода, а также (ЕР-А-0314444, US 4900830, US 4876260, где рассматриваются дальнейшие спирооксатиоланы и изотопически замещенные аналоги). Кроме того, описаны некоторые спирооксазолины (US 5053412) и спиротиазолины (ЕР-А-0452101). Следует подчеркнуть, что все содержание вышеупомянутых патентов и опубликованных патентных заявок, в которых по меньшей мере один из заявителей входит в число заявителей настоящего изобретения, а также все содержание других патентов, опубликованных патентных заявок и научных статей, цитируемых в настоящем описании, равно как и содержание заявки (WO 95/03303) (поскольку оно не упоминается в исправленной версии настоящей заявки) включено в настоящую заявку в виде ссылок. Проведены широкомасштабные исследования биологической активности 2-метилспиро(1,3-оксатиолан-5,3')хинуклидина, который существует в виде геометрических цис- и транс-изомеров в зависимости от того, расположена ли 2-метильная группа на той же стороне оксатиоланового кольца, что и атом азота, входящий в состав хинукдинового кольца (цис-), либо на противоположной стороне от указанного атома азота (транс-); на основании доклинических тестов показано, что указанное цис-соединение (условно обозначаемое AF102B) представляется особо многообещающим в плане контроля старческого слабоумия по типу Альцгеймера (ССТА). Каждый из вышеупомянутых цис- и транс-изомеров может быть подвергнут оптическому разделению, кроме того, можно исследовать биологическую активность каждого из упомянутых оптических изомеров.

Показано, что соединения, в которых системы насыщенного N-гетероциклического кольца спирообразом соединены с оксолановыми, тиолановыми, оксатиолановыми, диоксолановыми или дитиолановыми кольцами, являются агонистами холинэргической активности или проявляют терапевтическую активность (ЕР-А-0311313, EP-A-0189370). Известны соединения, в которых насыщенные N-гетероциклические кольца спирообразом присоединены к 2-положению 1,3-оксатиолан-4-(или 5-)онов, либо их диоксолановых или дитиолановых аналогов, проявляющие мускариновую агонистическую активность по отношению к рецепторам M₁ (JР-А-02/247183); другие соединения, в которых системы насыщенного N-гетероциклического кольца спирообразом присоединены к оксо- или тионо-оксалидинам, либо к оксо- или тионо-изоксазолидинам, обладают активностью по отношению к ЦНС или могут быть использованы при лечении психических заболеваний (JР-А-6З/208590, JР-А-02/164882).

Опубликовано получение более чем 50 спиропиперидин (или пирролидин)/гидантоинов и некоторых их тионовых аналогов, проявляющих противовоспалительные свойства (Winters et al., Farmco, Ed. Sci. 25(9): 681-93 (1970)). Имеется сообщение о получении группы спиропиперидин (или тетрагидропиран, или тиопиран)/гидантоинов, обладающих ингибирующей активностью по отношению к ферменту, но не оказывающих существенного противоспазматического действия (Courtoison J. С. et al., in Farmaco, Ed.Sci., 43(2): 153-60 (1988)).

Основной задачей настоящего изобретения является получение новых спиросоединений. Другая задача, предусматривающая приемлемый фармацевтический состав, содержащий эти соединения, будет очевидна из приведенного ниже описания.

Описание изобретения Один из аспектов настоящего изобретения предусматривает спиросоединения, отвечающие приведенной ниже формуле (АА) в том числе их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, рацематы и четвертичные соединения, представляющие собой производные указанных соединений, содержащих третичный атом азота, которые содержат пятичленную группировку, в которой спиросвязь реализуется атомом углерода, входящим как в состав пятичленной группировки, так и в состав насыщенной кольцевой системы, содержащей один атом азота, причем указанный пятичленный остаток выбирают из группы, включающей 3-этилгидантоин; 1-ацетилгидантоин; 3-метилгидантоин; 3-пропаргилгидантоин; 2,4-дитиогидантоин; 2-тиогидантоин; оксазолидин-2- тион; 3-этилоксазолидин-2-он; оксазолидин2,4-дион; 3-этилоксазолидин-2,4-дион; 2-метил-1,4-оксазолидин-3-он; 2-метил-1,4-тиазолидин-3-он; 2,4-диметил-1,4-тиазолидин-3-он; 2-этил-1,4- тиазолидин-3-он; 2-этил-4-метил-1,4-тиазолидин-3-он; 3-метил-1,4- оксатиолан-2-он; 2-этил-1,4-тиазолидин-3-он; 5-метил-1,3- оксазолидин; 4-этил-1,3-оксазолидин; 3-этил-1,4-оксатиолан-2-он; 5-метил-1,3-диоксолан-4-он; N-метилсукцинимид; N-этил-сукцинимид; 3-трет-бутилгидантоин; 3-(4-пирролидино-2-бутинил)-гидантоин; 3-(2- бутинил)-гидантоин; 2,5-бис(метилтио)-4Н-имидазол; 3-этил-4- тиогидантоин; 4-метилтиоимидазолин-2-тион; 3-этил-2,4- дитиогидантоин; 4-этилтио-3-имидазолин-2-тион; 1-этил-2-этилтио-2- имидазолин-5-тион; 2-тио-4 -- гидроксиэтилиминогидантоин; 2,5- бис(аминометил)-4Н-имидазол; 2-метил-2-тиазолин; 2-метил-2- имидазолин; 2-метил-2-оксазолин-4-он; 2-метил-4Н(5Н)-имидазол-5(4)-он; 2-метилтио-5-метокси-4Н-имидазол; 2-метилтио-5-амино-4Н- имидазол; 2-метилтио-5-аминометил-4Н-имидазол; 2-тион-3-этилгидантоин; 2-тион-3-трет-бутилгидантоин; 2-метилтио-2-имидазолин-5(4)-он; 1-этил-2-этилтио-2-имидазолин-5-он и 1-этил-2-имидазолин-5-он; указанную насыщенную кольцевую систему А, содержащую один атом азота, выбирают из числа групп, включающих в себя группировки К, М, N: в структуре К мостик одним концом присоединен к положению 1, а другим концом - к положению 4 или 5; m равно 2; n и p независимо друг от друга равны 1, причем n + p = 2; R¹ обозначает группу, выбранную из числа следующих: атом водорода, C_1-6-алкил, С_2-6-алкинил.

Один из вариантов настоящего изобретения предусматривает спиросоединения, в которых указанную насыщенную кольцевую систему, содержащую один атом азота, выбирают из группы, включающей в себя: пиперидин, 1-метилпиперидин, 1-пропаргилпиперидин, N-метилнортропан и хинуклидин.

К числу конкретных спиросоединений по изобретению относятся следующие: 1-метилпиперидин-4-спиро-4'-(2',5'-бис(метилтио)-4Н'-имидазол); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(3'-этил-4'-тиогидантоин); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(4'-метилтиоимидазолин-2'-тион); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(3'-этил-2',4'-дитиогидантоин); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(4'-этилтио-3'-имидазолин-2'-тион); 1-метилпиперидин-4-спиро-4'-(1'-этил-2'-этилтио-2' -имидазолин-5'-тион); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2'-тио-4' -гидрокси- этилиминогидантоин); 1-метилпиперидин-4-спиро-4'-(2',5'-бис(аминометил)-4'H- имидазол); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(3'-этилоксазолидин-2'-он) 1-метилпиперидин-4'-спиро-4'-(2'-метил-2'-тиазолин); 1-метилпиперидин-4-спиро-4'(5')-(2'-метил-2'-имидазолин); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2'-метил-2'-оксазолин-4'-он); 1-метилпиперидин-4-спиро-4'(5')-[2'-метил-4'H(5'Н)- имидазол-5'(4')-он]; 1-метилпиперидин-4-спиро-4'-(2'-метилтио-5'-метокси-4'H-имидазол); 1-метилпиперидин-4-спиро-4'-(2'-метилтио-5'-амино-4'Н-имидазол); 1-метилпиперидин-4-спиро-4'-(2'-метилтио-5'-аминометил-4'Н-имидазол); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(3'-этилгидантоин); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(1'-ацетилгидантоин); пиперидин-4-спиро-5'-(3'-этилгидантоин); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(3'-метилгидантоин); пиперидин-4-спиро-5'-(3'-метилгидантоин); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(3'-пропаргилгидантоин); N-метилнортропан-3-спиро-5'-гидантоин; N-мeтилнортропан-3-cпиpo-5'-(3'-метилгидантоин); N-метилнортропан-3-спиро-5'-(3'-метилгидантоин); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2',4'-дитиогидантоин); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2'-тиогидантоин); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(оксазолидин-3'-тион); 1-метилпиперидин-4-спиро-4'-(3'-этилоксазолидин-2',4'-он); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(оксазолидин-2',4'-дион); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(3'-этилоксазолидин-2',4'-дион); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2'-метил-1',4'-оксазолидин-3'-он); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2'-метил-1',4'-тиазолидин-3'-он); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2',4'-диметил-1',4'-тиазолидин-3'-он); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2'-этил-1',4'-тиазолидин-3'-он); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2'-этил-4-метил-1',4'- тиазолидин-3'-он); пиперидин-4-спиро-5'-(3'-метил-1',4'-оксатиолан-2'-он); пиперидин-4-спиро-5'-(2'-метил-1',4'-тиазолидин-3'-он); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(3'-метил-1',4'- оксатиолан-2'-он); 1-метилпиперидин-4-спиро-2'-(5'-метил-1',3'-оксазолидин); 1-метилпиперидин-4-спиро-2'-(4'-этил-1',3'-оксазолидин); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(3'-этил-1',4'-оксатиолан-2'-он); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2'-метил-1',4'-тиазолидин-3'-он); 2-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2'-этил-1',4'-тиазолидин-3'-он); 1-метилпиперидин-4-спиро-2'-(5'-метил-1',3'-диоксолан-4'-он); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2'-метил-1',4'- тиазолидин-3'-тион); 2-N-метилспиро-(1,3-сукцинимид-4,3')хинуклидин; 2-N-этилспиро-(1,2-сукцинимид-4,3')хинуклидин; 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-[3'-(4-пирролидино-2-бутинил) -гидантоин]; 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(3'-трет-бутилгидантоин); 1-пропаргилпиперидин-4-спиро-5'-(3'-этилгидантоин); 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-[3'-(2-бутинил)-гидантоин]; пиперидин-4-спиро-5'-(3'-пропаргилгидантоин); 2-метил-1,4-тиазолидин-3-он-спиро[5, 3']-хинуклидин; 1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2'-тион-3'-этилгидантоин); 1-метилпиперидин-4-спиро-4'-(2'-тион-3'-трет-бутилгидантоин); 1-метилпиперидин-4-спиро-4'(5')-(2'-метилтио-2'-имидазолин-5'(4')-он); 1-метилпиперидин-4-спиро-4'-(1'-этил-2'-этилтио-2'-имидазолин-5'-он); 1-метилпиперидин-4-спиро-4'-(1'-этил-2'-имидазолин-5'-он).

Особо следует отметить любые (одно или несколько) выделенные право- и лево-вращающие энантиомеры, выбранные из числа следующих: d- и l-1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2'-метил-1',4'- тиазолидин-3'-он), и d- и l-1-метилпиперидин-4-спиро-5'-(2'-этил-1', 4'- тиазолидин-3'-он), включая их фармацевтически приемлемые соли и четвертичные соединения.

Предусмотренные настоящим изобретением соединения проявляют фармакологическую активность и поэтому могут быть использованы в качестве фармацевтических средств, например, при терапии. Конкретнее, предусмотренные настоящим изобретением спиросоединения влияют на функционирование центральной и/или периферической нервной системы. Общей характерной особенностью указанных соединений является их активность по отношению к холинэргической системе, причем рассматриваемые соединения представляют собой лиганды мускариновых рецепторов. Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения предусматривает спиросоединения формулы АА, обладающие мускариновой активностью. Соединения по изобретению, как было установлено авторами заявки, дополнительно обладают биологической активностью одного из следующих типов: нейротрофо-подобная или синергическая активность при совместном действии с ФРН, активность, вызывающая секрецию белка-предшественника амилоида (БПА) и снижающая токсичность -амилоидов, активность, повышающая долю дефосфорилированных -белков, и ФРН-подобная активность.

Такие соединения составляют еще один аспект изобретения.

Тесты, использованные для оценки биологической активности соединений, предусмотренных настоящим изобретением, детально описаны ниже.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения предусматривает соединения, отвечающие формуле АА с учетом нижеперечисленных молекулярных характеристик, где r обозначает относительное положение, определяемое по расположению аниона по отношению к катионной форме атома азота (обозначаемого N^*), который связан не двойной связью и находится в составе кольца А (или А') при наиболее стабильной конформации рассматриваемого соединения; X_* представляет собой гетероатом, входящий в состав изображенного 5-членного кольца, причем указанный гетероатом находится в соседнем положении по отношению к соответствующему спироатому углерода; Z^* обозначает атом, следующий в изображенном 5-членном кольце через 1 от атома X^*; Q^* является атомом С или N, расположенным на конце боковой цепи, которая присоединена к атому, находящемуся в составе изображенного кольца между атомами X^* и Z^*; при этом атомы водорода, входящие в состав боковой цепи, не принимаются в расчет; указанные молекулярные характеристики могут принимать следующие конкретные значения: плоский угол r-X^*-Q^*-Z^* в пределах от -54^o до -170^o; молекулярные расстояния: r-N^* = 3,0 ангстремов (относительное расстояние); r-X^* = 5,7-6,75 ангстремов; r-Q^* = 7,9-8,90 ангстремов; x-Q^* = 2,4-2,8 ангстремов; показано, что соответствующие соединения, имеющие перечисленные выше молекулярные характеристики, проявляют агонистическую активность по отношению к мускарину. Указанная закономерность, выведенная на основании молекулярных характеристик, подтверждена приведенными ниже биологическими тестами (особо см. Таблицу 1).

Кроме того, предложен фармацевтический состав, предназначенный для использования при лечении заболеваний центральной и периферической нервной системы у млекопитающих; рассматриваемый состав включает в себя эффективное для лечения вышеупомянутого заболевания количество по меньшей мере одного соединения, отвечающего формуле (АА), в том числе фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры и рацематы указанных соединений. Состав может содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или добавку. В предпочтительном случае указанный состав находится либо в форме, приемлемой для перорального, ректального, парентерального или подкожного введения (в этом случае рассматриваемый состав может дополнительно включать в себя низкомолекулярные жирные кислоты), либо в форме, предназначенной для вдувания или впрыскивания в нос, а также может находится в форме единицы дозирования. По меньшей мере одно соединение, предусмотренное настоящим изобретением, может входить в состав указанной единицы дозирования в количестве приблизительно от 0,5 до 100 мг, в предпочтительном случае - приблизительно от 5 до 100 мг, в более предпочтительном случае - приблизительно от 10 до 50 мг.

В соответствии с одним из вариантов воплощения настоящего изобретения, фармацевтический состав, описанный в предыдущем абзаце, может дополнительно включать в себя по меньшей мере еще одно фармацевтически активное соединение, выбранное из числа следующих: физостигмин, тетрагидроаминоакридин, холин, лецитин, пирацетам, анирацетам, прамирацетам, оксирацетам, 4-аминопиридин, 3,4-диаминопиридин, соматостатин, пирензепин, N-метилатропин, N-бутилскополамин, скополамин, клонидин, кванфамицин, пропантелин, метантелин, гликопирролат, тропенцилиум, нортриптилин, амитриптилин, имипрамин, минаприн, сековерин, AFDX-116, никотин, алапроклат, зимелидин, депренил, а также Фактор Роста Нервов.

Еще один вариант воплощения настоящего изобретения предусматривает фармацевтический состав, который включает в себя по меньшей мере одно соединение формулы АА, а также Фактор Роста Нервов (ФРН), причем предусмотренное настоящим изобретением соединение (соединения) содержится в таком количестве, которое стимулирует рост нервов, обусловленный активностью ФРН. Большинство соединений, предусмотренных настоящим изобретением, в отличие от уже известных конкретных соединений, оказывающих эффект на центральную или периферическую нервную систему, не способны самостоятельно вызывать рост нервов в отсутствие ФРН, что обеспечивает лучший контроль в том случае, если в результате терапии желают стимулировать рост нервов. Тем не менее, некоторые наиболее активные соединения, предусмотренные настоящим изобретением, способны вызывать рост нервов независимо от ФРН.

Предусмотренные настоящим изобретением соединения могут применяться для лечения заболеваний у млекопитающих, если указанные заболевания подвержены лечению под действием эффективного количества соединения (соединений), проявляющего мускариновую активность; рассматриваемые соединения могут быть использованы в форме фармацевтических составов, включающих в себя эффективное количество указанных соединений и соответствующих по другим параметрам приведенному выше описанию.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование соединения, отвечающего приведенной выше формуле (АА), включая фармацевтически приемлемые соли, четвертичные соединения, представляющие собой структурные производные указанных соединений, имеющих третичный атом азота, а также энантиомеры и рацематы указанных соединений, для получения медикамента, обладающего мускариновой активностью.

Методы, используемые для получения соединений, предусмотренных настоящим изобретением, хорошо известны специалистам в области органической химии в качестве методов получения пятичленных колец, замещения по кольцу, изменения степени насыщенности/ненасыщенности кольца, внутренней перегруппировки солей и оснований, образования четвертичной соли и так далее. Таким образом, несмотря на то, что в дальнейшем описании будут перечислены определенные методы получения конкретных соединений, предусмотренных настоящим изобретением, для получения указанных соединений также могут быть использованы и другие методы, очевидные для специалиста.

В том случае, если желаемое пятичленное кольцо представляет собой, например, гидантоин, указанное кольцо может быть получено при взаимодействии соответствующего насыщенного N-гетероциклического кетона (например 1-метилпиперидин-4-она) с (NH₄)₂CO₃ + CN^-, после чего атом азота, находящийся в 3'-положении рассматриваемого кольца, может быть замещен известным способом. Указанные реакции могут быть проиллюстрированы следующим образом: (АА') + R⁰ - (отщепляемая группа) в том числе: AF160 (R⁰=Et); AF178 (R⁰=Me); AF185 (R⁰=пропаргил); AF167 (R⁰= Me, аналог^*); AF168 (R⁰=Et, аналог^*); символом ^* обозначены соответствующие N-метилпиперидиновые остатки, содержащие 2-6 этиленовую перемычку, т. е. аналоги N-метилнортропана.

Отщепляемая группа, входящая в состав указанного реагента "R⁰-(отщепляемая группа)", может представлять собой атом брома, атом хлора, либо остаток п-толуолсульфоновой кислоты, в то время как группа R⁰ соответствует использованному выше обозначению за исключением атома водорода, алкокси и алканоила. Рассматриваемая реакция замещения может быть осуществлена при хорошо известных условиях, в том числе при взаимодействии 3'-незамещенного гидантоина в присутствии щелочи (такой как КОН), а также при использовании растворителя, такого как этанол. Соответствующее 1',3'-двузамещенное соединение можно получить в результате вышеописанной реакции при использовании избытка указанного реагента "R⁰-(отщепляемая группа)", либо при взаимодействии соединения (Б) с реагентом "R⁰-(отщепляемая группа)", 1-метильную группу, входящую в состав структуры (Б), можно удалить в результате реакции с деметилирующим агентом, таким как CH₃CH(Cl)OCOCl в том числе AF160(Des) (R⁰=Et); AF179 (R⁰=Me).

Структуру (Б) также можно получить следующим образом: При замещении соединения R⁰-N=C=S в ходе аналогичной реакции получают (Б)-3-тион, в том числе AF181 (R=Et), AF184 (R=трет-бутил).

Взаимодействие между соединением (АА) и алканоил галогенидом, либо алканоильным ангидридом, осуществляемое при стандартных условиях, вызывает следующее замещение по указанному 1'-положению: В том случае, если желаемое пятичленное кольцо представляет собой дитиогидантоин, указанные соединения можно получить, например, посредством образования вышеупомянутого кольца в результате взаимодействия между соответствующим насыщенным N-гетероциклическим кетоном и CN^-, NH₄Cl и CS₂. Если гидантоины замещают (например с помощью алкилирования) по соответствующим атомам азота, то на основе тиогидантоинов получают продукты, замещенные по атомам азота и/или серы. Приведенные ниже Примеры иллюстрируют условия реакции, способствующие образованию разных продуктов, либо смеси продуктов, которые в дальнейшем могут быть разделены. Указанные реакции могут быть проиллюстрированы следующим образом (примером соответствующего N-гетероциклического кетона является 1-метилпиперидин-4-он): и/или и/или Указанная отщепляемая группа, а также группа R⁰, входящие в состав реагента "R⁰-(отщепляемая группа)", могут соответствовать аналогичным группам, описанным выше в случае гидантоинов. Реакции замещения можно осуществлять при хорошо известных условиях.

Обычно дигидантоины также можно получать с помощью реакций между соответствующими гидантоинами и R₂S₂, в результате чего В том случае, если соединение (Д) приводят во взаимодействие с 20%-ной HCl соответствующая связь S-R⁰ гидролизуется с получением следующего соединения: Сходная реакция между соединением (Г) и 20%-ной HCl приводит к образованию соединения, имеющего следующую структуру (см. в частности Пример 12): Указанное соединение также образуется в результате гидролиза соответствующего аналога, несущего остаток =NR⁰ вместо остатка =O; рассматриваемый аналог можно получить, приводя соединение AF173 во взаимодействие с реагентом R⁰NH₂ (см. в частности Пример 13, где R=- гидроксиэтил).

Предусмотренные настоящим изобретением соединения, представляющие собой оксо- или тионо-замещенные оксазолидины, можно получить, например, следующим образом: Как указанная отщепляемая группа, так и группа R⁰, входящие в состав реагента "R⁰-(отщепляемая группа)", могут соответствовать аналогичным группам, описанным выше в случае гидантоинов. Реакции замещения можно осуществлять при хорошо известных условиях.

Предусмотренные настоящим изобретением соединения, в которых соответствующее пятичленное кольцо представлено сукцинимидом, могут быть получены, например, следующим образом: 3-карбоэтокси-3-карбоэтоксиметилхинуклидин Предусмотренные настоящим изобретением тиазолины могут быть синтезированы, например, следующим образом: Следует отметить, что соединение в то время как соединения, отвечающие формуле (Е), не были приведены в указанной заявке в качестве конкретных примеров. Тем не менее, в настоящее время неожиданно выяснилось, что соединения, предусмотренные формулой (Е), в частности соединение AF151(S), являются много более обещающими с фармакологической точки зрения по сравнению с классом соединений, к числу которых относится соединение AF150(S).

Предусмотренные настоящим изобретением имидазолины можно получить, например, в соответствии со следующей схемой: В этом случае получаемый продукт, в частности AF190 (R=Me), может находится в виде таутомерной смеси соединений (Ж) и (З).

Предусмотренные настоящим изобретением оксазолидины и тиазолидины, такие как соединения (И), в частности AF264 (R=Me, R'=H) и AF268 (R=H, R'=Et), а также соединения (К), в частности AF261 (R=Me, R⁰=H), AF267 (R=Et, R⁰=H) и AF266 (R=R⁰=Me), можно получить, например, описанным ниже способом Для иллюстрации следует отметить, что соединения (И) или (К) получают, приводя N-метилпиперидон во взаимодействие с, соответственно, HOchrchr'NH₂ или HSchrCO₂H + R⁰NH₂.

Приведенные ниже соединения, в которых R и R⁰ соответствуют использованным выше обозначениям, однако преимущественно являются метилом или этилом, также представляют собой предпочтительные соединения, предусмотренные настоящим изобретением.

Следует подчеркнуть, что в том случае, если в приведенном ниже описании в качестве примера соединения, предусмотренного настоящим изобретением, рассматривается соединение, включающее в свой состав пиперидиновые, нортропиновые и хинуклидиновые кольца, любое азот- содержащее гетероциклическое кольцо, упомянутое в настоящем описании как удобное для образования спироконфигурации с перечисленным спиропятичленным кольцом, может быть замещенным. Аналогичное уточнение справедливо по отношению к конкретным Примерам, которые носят в основном иллюстративный, а не ограничивающий характер.

Предусмотренные настоящим изобретением спиросоединения потенциально пригодны в основном для лечения пресенильного и старческого слабоумия, старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера (ССТА), нетипичной болезни Альцгеймера (Perry et al., Advances in Neurology, eds. R.J.Wurtman et al. 51: 41 (1990)), вызванного множественными инфарктами слабоумия совместно с болезнью Альцгеймера, возрастных расстройств памяти (ВРП), приступов острой дезориентации, расстройств психики и внимания, мании, медлительности, гиперподвижности, смешанных болезней Альцгеймера и Паркинсона, афазии, галлюцинаторно-параноидальных состояний, синдрома пост энцефалической амнезии, симптомов алкогольного опьянения, Хантингтоновой трясучки, болезни Пика, атаксии Фредерика, болезни Жилля де-ла Турэ, а также синдрома Дауна, поскольку все перечисленные заболевания представляют собой нарушения, при которых имеет место по меньшей мере некоторое снижение функции центральной холинэргической активности. Кроме того, предусмотренные настоящим изобретением соединения потенциально пригодны для лечения прогрессирующей наднуклеарного паралича; указанные соединения также являются потенциальными обезболивающими агентами, а потому могут быть использованы при лечении тяжелых болезненных состояний, таких как ревматизм, артрит и заболевания нервных окончаний.

Как уже было вкратце отмечено выше, предусмотренные настоящим изобретением спиросоединения могут быть использованы в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармакологически активным соединением, например ингибиторами ацетилхолинэстеразы, такими как фитостигмин или тетрагидроаминоакридин; в комбинации с предшественниками ацетилхолина, такими как холин или лецитин; совместно с "ноотропными" медикаментами, такими как пирацетам, анирацетам, оксирацетам или прамирацетам; совместно с соединениями, воздействующими на Ca₂₊-каналы, такими как 4-аминопиридин или 3,4-диаминопиридин; либо совместно с пептидами, способными оказывать регуляторный эффект на выделение ацетилхолина, такими как соматостатин; совместно с периферическим агентом, проявляющим антимускариновую активность (таким как пирензепин, N-метилатропин, N-бутилскополамин, пропантелин, метантелин, гликопирролат или тропензилиум), для предотвращения нежелательных периферических эффектов, таких как слюнотечение, диаррея, выделение желудочного сока или рвота, которые могут быть вызваны высокими дозами указанного агента, либо в комбинации с подкожно вводимым скополамином, таким как Scopoderm_(R), для предотвращения тошноты и/или рвоты; в комбинации с антидепрессантами, такими как нортриптилин, амитриптилин, имипрамин, минаприн, для облегчения как умственных расстройств, так и симптомов депрессии, иногда связанных с ССТА, ВРП и смешанной болезнью ССТА/Паркинсона (ССТА/БП); в комбинации с агентами, проявляющими М2-антимускариновую активность, такими как сековерин и AFDX-116 (Hammer et al. , Life Sci. 38: 1653 (1986)) для предотвращения нежелательных побочных периферических эффектов, которые могут ожидаться при использовании высоких доз соответствующих агентов, для предотвращения ингибиторных эффектов, оказываемых рассматриваемыми агонистами на ингибируемые пресинаптические и постсинаптические рецепторы М2-типа в центральной нервной системе, а также для усиления выработки ацетилхолина в результате подавления ингибируемых авторецепторов М2-типа в интактных нервных окончаниях; в комбинации с никотиновыми агонистами, такими как никотин, для стимуляции никотиновых и мускариновых рецепторов мозга; в комбинации с агонистом адренэргической активности (клонидином или кванфамицином) для облегчения умственных и прочих расстройств, связанных со смешанной холинэргической и норадренэргической недостаточностью при ССТА; в комбинации с ингибиторами повторного поглощения серотонина нейронами (алапроклат, зимелидин) для облегчения умственных и прочих эмоциональных функций при ССТА; в комбинации с ингибиторами моноамин оксидазы-В, такими как депренил, для облегчения умственных и прочих локомоторных расстройств, связанных со смешанными заболеваниями типа ССТА/БП; в комбинации с Фактором роста нервов (ФРН), вводимым либо посредством впрыскивания в нос, либо в желудочек головного мозга.

Предусмотренные настоящим изобретением спиросоединения, как в присутствии, так и в отсутствие, вышеупомянутых дополнительных активных агентов, могут применяться, например, посредством инъекции в приемлемом разбавителе или носителе, перорально, ректально в форме суппозиториев, с помощью вдувания или впрыскивания в нос, посредством вливания или подкожно при использовании приемлемого носителя в присутствии или в отсутствие фитостигмина или тетрагидроаминоакридина.

Предусмотренные настоящим изобретением спиросоединения также могут представлять интерес в плане лечения заболеваний, требующих применения долго действующих холинэргических агентов, обладающих мягкой локальной активностью. Подобный агент необходим при лечении заболеваний, таких как глаукома; поскольку указанное спиросоединение не разрушается ферментом, инактивирующим ацетилхолин (в частности, ацетил- и бутирил-холинэстеразой), оно также может быть использовано для лечения периферических холинэргических заболеваний, таких как миастения беременных, нарушение функции мочевого пузыря, болезнь Эйди и болезнь Итона-Ламберта. Указанные соединения также могут использоваться при заболеваниях, где снижение холинэргической активности вызвано лекарственными препаратами.

В том случае, если предусмотренные настоящим изобретением спиросоединения являются агентами, проявляющими антихолинэргическую активность (что может быть без труда определено специалистом), указанные соединения могут найти применение при лечении заболеваний, обусловленных гиперфункцией холинэргической активности, независимо от того, является ли рассматриваемая гиперфункция спонтанной или же она вызвана лекарственными препаратами. Кроме того, предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть использованы при лечении различных заболеваний, таких как БП, псевдо-БП, смешанные СС/БП, первичные дистонии, спастическая кривошея, черепные дистонии, депрессия, пониженная подвижность, акатизия (возникающая после нейролептического опьянения), опосредованное центральной нервной системой повышенное напряжение, черепно-мозговая травма человека, смешанная умственная недостаточность и БП, маниакально-депрессивный синдром; в качестве вспомогательных средств при хирургии (вместо атропина, скополамина и тому подобного); при отравлениях, вызванных избытком ацетилхолина, возникающим, например, при подавлении ацетилхолинэстеразы. Кроме того, указанные соединения могут использоваться в офтальмологии, если необходим долгосрочный или кратковременный мидриаз.

Предусмотренные настоящим изобретением спиросоединения также могут потенциально быть использованы для лечения заболеваний, сопровождающихся повышенной активностью, сходной с активностью периферической нервной системы; к числу указанных заболеваний относятся астма, хронические заболевания легочной недостаточности, пептическая язва. В случае перечисленных заболеваний периферической системы особенно рекомендуется использовать четвертичные соли соединений, предусмотренных настоящим изобретением.

В настоящее время четвертичные соли аммония широко используются в терапии. В частности, к числу такого рода агонистов холинэргической активности относятся ацетилхолин хлорид, бета-нехол хлорид, а также карбохол (Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Seventh Edition. Macmillan Publishing Co. (1985), p. 104). Четвертичными агентами, проявляющими антихолинэстеразную активность, служат неостигмин бромид, амбенониум хлорид, пиридостигмин бромид, эндофониум хлорид, демекариум бромид, а также эхотифат иодид; пралидоксим хлорид используется в качестве реактиватора холинэстеразы (Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics". Seventh Edition. Macmillan Publishing Co. (1985), p.122-123).

Четвертичные производные алкалоидов беладонны (в том числе, метскополамин бромид и гоматропин метилбромид), а также синтетические четвертичные соединения (в том числе, метантелин бромид и пропантелин бромид) используют для лечения желудочно-кишечных заболеваний (Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Seventh Edition. Macmillan Publishing Co. (1985), p.139-140).

На основании химической структуры четвертичных ионов аммония предсказано, что указанные ионы могут вызывать паралич, сходный с параличом, обусловленным ядом кураре (Burger A. "Medicinal Chemistry". Second Edition. Interscience Publishers (1960), p.497). Эту особенность четвертичных соединений используют при анестезии, например, в качестве дополнительной меры при хирургической анестезии для расслаблен