Производные хинолина, способ их получения и противовоспалительное средство

Производные хинолина, способ их получения и противовоспалительное средство

Реферат

 

Производные хинолина общей формулы I, в которой Y - группа C-G; G - карбокси или алкоксикарбонил; имидазол, бензимидазол, пиразол, триазол, 1,2-дигидропиридин, индолил, необязательно замещенный алкилом, амино-, гидрокси-, оксо- или формильной группой; каждое из колец A и B возможно замещено 1 - 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, алкила, алкокси и группы -O(CH₂)₁; l - целое число 1 - 3, n - целое число 1 - 4; k = 0 или 1; или их фармацевтически приемлемые соли являются антивоспалительным средством. 3 с. и 18 з.п. ф-лы, 10 табл.

Настоящее изобретение относится к новому производному хинолина или хиназолина или его соли, которое является антивоспалительным средством, в частности терапевтическим средством при лечении артрита.

Артрит, воспалительное заболевание сустава, проявляется в различных формах, таких как ревматоидный артрит и связанные с ним заболевания, сопровождающиеся воспалением сустава.

Ревматоидным артритом, который называют также хроническим ревматизмом, является, в частности, ревматоидный полиартрит, который характеризуется воспалительными изменениями в синовиальной мембране внутреннего слоя суставной оболочки. Артриты, такие как ревматоидный артрит, являются прогрессирующими заболеваниями и приводят к развитию расстройств в суставе, таких как деформация и анкилоз, что часто ведет к серьезным физическим расстройствам ввиду отсутствия эффективного лечения и последующим разрушениям.

Традиционно такие формы артрита лечат химиотерапевтическими способами с использованием различных средств, в том числе стероидов, таких как кортизон и другие гормоны коры надпочечников, нестероидных антивоспалительных средств, таких как аспирин, пироксикам и индометацин, золотосодержащих средств, таких как ауротиомалат, антиревматических средств, таких как препараты на основе хлорохина и D-пеницилламин, средств против подагры, таких как колхицин, иммунодепрессантов, таких как циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и левамизол.

Однако эти лекарства обладают рядом недостатков, таких как тяжелые вредные побочные эффекты, побочные реакции, которые затрудняют проведение длительных курсов лечения с использованием этих лекарств, невысокая эффективность, а также слабое воздействие на уже развившийся артрит.

Таким образом, существует потребность в разработке лекарства, которое обладало бы превосходным профилактическим/терапевтическим воздействием на артрит и низкой токсичностью при использовании в клинических условиях.

Синтезировано большое количество соединений, являющихся производными хинолина или хиназолина. Известные соединения, имеющие аминометильную группу в положении 2 скелета 4-фенилхинолина или 4-фенилхиназолина, включают 2-диметиламинометильное производное и 2-морфолинометильное производное, описанные в Synthesis, Vol. 9, p. 718 (1979), и производное 2-алкиламинометилхинолина, описанное в Farmaco, Vol. 44, 555 (1989). Однако нигде не приводятся какие-либо соединения, в которых в положении 2- скелета 4-фенилхинолина или 4-фенилхиназолина через алкиленовую группу присоединен атом азота азотсодержащего ненасыщенного гетероцикла, как это описано в настоящем изобретении.

Цели изобретения Целью изобретения являются новые производные хинолина или хиназолина, которые можно использовать в качестве антивоспалительных средств.

Следующей целью изобретения является способ получения указанных производных хинолина или хиназолина.

Еще одной целью настоящего изобретения является новое антивоспалительное средство, содержащее производное хинолина или хиназолина.

Эти и другие цели и преимущества настоящего изобретения станут более понятными специалистам из следующего описания.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения, в которых в положении 2 скелета 4-фенилхинолина или 4-фенилхиназолина через алкиленовую группу присоединен атом азота азотсодержащего непредельного гетероцикла, обладают антивоспалительным действием и являются хорошими средствами для подавления процессов разрушения суставов. Авторы провели исследования на основе этого открытия и разработали настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к (1) соединению, представленному общей формулой (I) где Y является атомом азота или фрагментом C-G (G обозначает карбоксильную группу, которая может быть этерифицирована); кольцо R является азотсодержащим ненасыщенным гетероциклом, который может быть замещенным; каждое из колец A и B может иметь заместитель; n является целым числом от 1 до 4; k равно 0 или 1, или его соли; (2) способу получения соединения общей формулы (I) где Y является атомом азота или фрагментом C-G (G является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована); кольцо R является азотсодержащим ненасыщенным гетероциклом, который может иметь заместители; каждое из колец A и B может иметь заместитель; n является целым числом от 1 до 4; k равно 0 или 1, или его соли путем взаимодействия соединения, представленного общей формулы (II) где Q обозначает уходящую группу, а остальные символы имеют указанные выше значения, с соединением, представленным общей формулы III где R имеет указанные выше значения, и (3) антивоспалительному средству, содержащему соединение, представленное общей формулой I где Y является атомом азота или фрагментом C-G (G является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована); кольцо R является азотсодержащим ненасыщенным гетероциклом, который может иметь заместители; каждое из колец A и B может иметь заместитель; n является целым числом от 1 до 4; k равно 0 или 1, или его соли.

Приведенные выше общие формулы и различные обозначения, включаемые в объем притязаний по настоящему изобретению, будут далее подробно рассмотрены вместе с характерными примерами.

Что касается общих формул (I) и (III), то азотсодержащие ненасыщенные гетероциклические группы для кольца R, которое может иметь заместители, могут быть представлены ненасыщенными гетероциклами, содержащими в кольце один или более атомов азота, преимущественно от 1 до 4 атомов азота. Предпочтительные ненасыщенные гетероциклические группы включают 5-членные азотсодержащие ненасыщенные гетероциклические группы, такие как имидазол-1-ильная, пиразол-1-ильная, 1,2,4-триазол-1-ильная, 1,2,4-триазол-4-ильная, 1,2,3-триазол-1-ильная, 1,2,3-триазол-2-ильная, пиррол-1-ильная и тетразол-1-ильная, 2-пирролин-1-ильная, 3-пирролин-1-ильная, 2-имидазолин-1-ильная, 2-пиразолин-1-ильная, 3-пиразолин-1-ильная, группа, каждая из которых может образовывать конденсированное кольцо (в частности, бензимидазол-1-ильную, индол-1-ильную, 1H-индазол-1-ильную, бензотриазол-1-ильную, бензотриазол-2-ильную, изоиндол-2-ильную, 7-пуринильную, 1H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-1- ильную, 1,8a-дигидроимидазо[1,2-a] пиридин-1-ильную, 1,8a-дигидро[1,2,4] триазоло[1,5-a] пиридин-1-ильную, 3,3a-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-3-ильную, 1,8a-дигидроимидазо[1,2-a] - пиримидин-1-ильную, 1H-пиразоло[4,3-d] оксазол-2-ильную, 4H-имидазо- [4,5-d]тиазол-4-ильную группу и т.п.), а также 6-членные азотсодержащие гетероциклические группы, такие как 1,4-дигидропиридин-1-ильная, 1,2-дигидропиридин-1-ильная группа. Эти ненасыщенные гетероциклические группы могут содержать от 1 до 3 заместителей в произвольном положении. Эти заместители могут быть представлены углеводородными группами с алифатической цепью, алициклическими углеводородными группами, арильными группами, ароматическими гетероциклическими группами, неароматическими гетероциклическими группами, атомами галогена, нитрогруппами, аминогруппами, которые могут иметь заместители, алильными группами, которые могут иметь заместители, гидроксигруппами, которые могут иметь заместители, тиольными группами, которые могут иметь заместители, и карбоксильными группами, которые могут быть этерифицированы.

Указанные углеводородные группы с алифатической цепью включают линейные или разветвленные углеводородные группы с алифатической цепью, такие как алкильные группы, имеющие преимущественно от 1 до 10 атомов углерода, алкенильные группы, содержащие преимущественно от 2 до 10 атомов углерода, и алкинильные группы.

Предпочтительными алкильными группами являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, трет-пентильная, 1-этилпропильная, гексильная, изогексильная, 1,1-диметилбутильная, 2,2-диметилсутильная, 3,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, гексильная, пентильная октильная, нонильная и децильная группа.

Предпочтительными алкенильными группами являются винильная, аллильная, изопропенильная, 1-пропенильная, 2-метил-1-пропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, 2-этил-1-бутенильная, 3-метил-2-бутенильная, 1-пентенильная, 2-пентенильная, 3-пентенильная, 4-пентенильная, 4-метил-3-пентенильная, 1-гексенильная, 2-гексенильная, 3-гексенильная, 4-гексенильная и 5-гексенильная группа.

Предпочтительными алкинильными группами являются этинильная, 1-пропинильная, 2-пропинильная, 1-бутинильная, 2-бутинильная, 3-бутинильная, 1-пентинильная, 2-пентинильная, 3-пентинильная, 4-пентинильная, 1-гексинильная, 2-гексинильная, 3-гексинильная, 4-гексинильная, 5-гексинильная группа.

Указанные алициклические группы включают насыщенные и ненасыщенные алициклические углеводороды, такие как циклоалкильные группы, циклоалкенильные группы и циклоалкадиенильные группы.

Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклопентильная, циклооктильная, бицикло[2.2.1] гептильная, бицикло[2.2.2]октильная, бицикло[3.2.1] октильная, бицикло[3.2.2]нонильная, бицикло[3.3.1]нонильная, бицикло[4.2.1] нонильная и бицикло[4.3.1]децильная группа.

Предпочтительными циклоалкенильными группами являются 2-циклопентен-1-ильная, 3-циклопентен-1-ильная, 2-циклогексен-1-ильная, 3-циклогексен-1-ильная группа.

Предпочтительные циклоалкадиенильные группы включают 2,4-циклопентадиен-1-ильную, 2,4-циклогексадиен-1-ильную, 2,5-циклопентадиен-1-ильную группу.

Такие арильные группы являются моноциклическими или конденсированными полициклическими ароматическими углеводородными группами, преимущественно фенильной, нафтильной, антрильной, фенинтрильной, аценафтиленильной, или другими группами, при этом наибольшее предпочтение отдается фенильной, 1-нафтильной, 2-нафтильной группе и другим.

Предпочтительные ароматические гетероциклические группы включают ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурильная, тиенильная, пирролильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, имидазолильная, пиразолильная, 1,2,3-оксадиазолильная, 1,2,4-оксадиазолильная, 1,3,4-оксадиазолильная, фуразанильная, 1,2,3-тиадиазолильная, 1,2,4-тиадиазолильная, 1,3,4-тиадиазолильная, 1,2,3-триазолильная, 1,2,4-триазолильная, тетразолильная, пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная, пиразинильная и триазинильная группа, и ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофуранильная, изобензофуранильная, бензо[b] тиенильная, индолильная, изоиндолильная, 1H-индазолильная, бензимидазолильная, бензоксазолильная, 1,2-бензизоксазолильная, бензтиазолильная, 1,2-бензизотиазолильная, 1H-бензотриазолильная, хинолильная, изохинолильная, циннолинильная, хиназолинильная, хиноксалинильная, фталазинильная, нафтилизинильная, пуринильная, птеридинильная, карбазолильная, альфа-карболинильная, бета-карболинильная, гамма-карболинильная, акридинильная, феноксазинильная, фенотиазинильная, феназинильная, фенокситинильная, тиантренильная, фенантридинильная, фенантролинильная, индолизинильная, пирроло[1,2-b] пиридазинильная, пиразоло[1,5-a] пиридинильная, имидазо[1,5-a] пиридильная, имидазо[1,2-b]пиридазинильная, имидазо[1,2-a]пиримидильная, 1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридильная, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинильная группа.

Предпочтительными неароматическими гетероциклическими группами являются оксаланильная, азетидинильная группа, оксетанильная, тиетанильная, пирролидинильная, тетрагидрофуранильная, тиоланильная, пиперидильная, тетрагидропиранильная, морфолинильная, тиоморфолинильная и пиперазинильная группа.

Такие атомы галогена включают атомы фторы, хлора, брома и иода, при этом предпочтение отдается атомам фтора и хлора.

Такими аминогруппами являются аминогруппы (группы -NH₂), замещенные одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 10 атомов углерода, алкенильными группами, имеющими от 2 до 10 атомов углерода, ароматическими группами и ацильными группами, имеющими от 1 до 10 атомов углерода (например, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, фениламино, N-метил-N-фениламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламиногруппа и т.д.).

Такие ацильные группы включают формильную группу и группы, образуемые присоединением к ней алкильной группы, имеющей от 1 до 10 атомов углерода, алкенильной группы, имеющей от 2 до 10 атомов углерода, или ароматической группы, и карбонильную группу (например, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную, пивалоильную, гексаноильную, гептаноильную, октаноильную, циклобутаноильную, циклопентаноильную, циклогексаноильную, циклогептаноильную, кротонильную, 2-циклогексенкарбонильную, бензоильную, никотиноильную группу).

Такие гидроксигруппы включают гидроксигруппу и гидроксигруппы, имеющие соответствующие заместители, в частности заместители, используемые в качестве защитных групп для гидроксигруппы, такие как алкокси, алкенилокси, аралкилоксии ацилокси, а также арилоксигруппа. Указанной алкоксигруппой предпочтительно является алкоксигруппа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, гексилокси, гептилокси, нонилокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексилоксигруппа). Примером указанной алкенилоксигруппы являются алкенилоксигруппа, содержащая от 2 до 10 атомов углерода, такая как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси, 2-циклопентенилметокси, и 2-циклогексенилметоксигруппа. Примером указанной аралкилоксигруппы являются фенил(C₁-C₄)алкилоксигруппы (например, бензилокси, фенэтилоксигруппа). Указанной ацилоксигруппой предпочтительно является алканоилоксигруппа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода (например, ацетилокси, пропионилокси, н-бутирилокси). Примером указанной арилоксигруппы является фенокси и 4-хлорфенокси.

Такие тиольные группы включают тиольную группу и тиольные группы, имеющие подходящие заместители, в частности заместители, используемые для защиты тиольной группы, такие как алкилтио, аралкилтио и ацилтио. Указанной алкилтиогруппой предпочтительно является алкилтиогруппа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио, гептилтио, нонилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтиогруппа). Примером указанной аралкилтиогруппы являются фенил(C₁-C₄)алкилтиогруппы (например, бензилтио, фенэтилтио). Примером указанной ацилтиогруппы преимущественно является алканоилтиогруппа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода (например, ацетилтио, пропионилтио, н-бутирилтио, изобутирилтио).

Такие карбоксильные группы включают карбоксильные группы, алкилоксикарбонильные группы и аралкилоксикарбонильные группы.

Примером алкильной группы в указанных алкилоксикарбонильных группах являются алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группа.

Аралкильной группой в указанных аралкилоксикарбонильных группах является алкильная группа, имеющая в качестве заместителя арильную группу (арилалкильую группу). Примером указанной арильной группы являются фенильная и нафтильная группы, каждая из которых может иметь те же заместители, которые указаны ранее для арильной группы в кольце R. Указанной алкильной группой преимущественно является низшая алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительные аралкильные группы включают бензильную, фенэтильную, 3-фенилпропильную, (1-нафтил)метильную и (2-нафтил)метильную группу, при этом предпочтение отдается бензильной, фенэтильной группе и другим.

Рассмотренные выше углеводородные группы с алафатической цепью, алициклические углеводородные группы, арильные группы, гетероциклические группы и другие группы могут содержать один или более, предпочтительно от 1 до 3, подходящих заместителей. Эти заместители включают низшие алкильные, низшие алкенильные, низшие алкинильные, циклоалкильные, арильные, ароматические гетероциклические, неароматические гетероциклические, аралкильные, амино-, N-монозамещенные аминогруппы, N,N-дизамещенные аминогруппы, амидиногруппы, ацильные, карбамоильные, N-монозамещенные карбамоильные, N,N-дизамещенные карбамоильные, сульфамоильные, N-монозамещенные сульфамоильные, N,N-дизамещенные сульфамоильные, карбоксильные, низшие алкоксикарбонильные, гидрокси, низшие алкокси, низшие алкенилокси, циклоалкокси, аралкилокси, арилокси, меркапто, низшие алкилтио, аралкилтио, арилтио, сульфо, циано, азидные, нитро, нитрозогруппы и атомы галогенов.

Что касается общих формул (I) и (II), при условии, что Y в производном хинолина представляет собой фрагмент C-G, то примером карбоксильной группы G, которая может быть этерифицирована, является карбоксильная группа, алкилоксикарбонильная группа и аралкилоксикарбонильная группа. Примером алкильной группы в указанной алкилоксикарбонильной группе являются алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группа.

Аралкильной группой в указанной аралкилоксикарбонильной группе является алкильная группа, содержащая в качестве заместителя арильную группу (арилалкильную группу). Примером указанной арильной группы являются фенильная группа и нафтильная группа, которая может иметь те же заместители, что и арильная группа кольца R, указанная выше. Указанная алкильная группа преимущественно является низшей алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Такие аралкильные группы преимущественно включают бензильную, фенэтильную, 3-фенилпропильную, (1-нафтил)метильную и (2-нафтил)метильную группу, при этом предпочтение отдается бензильной группе, фенэтильной группе и другим.

Что касается общей формулы (II), то примером уходящей группы Q являются атомы галогенов, преимущественно атомы хлора, брома и иода, гидроксигруппы, этерифицированные остатком органосульфоновой кислоты (в частности, п-толуолсульфонилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа) и остатками органофосфорной кислоты, такими как дифенилфосфорилокси, дибензилфосфорилокси и диметилфосфорилоксигруппа.

Что касается общих формул (I) и (II), то кольца A и B могут иметь заместители. Примерами этих заместителей являются атомы галогенов, нитрогруппы, алкильные группы, которые могут иметь заместители, гидроксигруппы, которые могут иметь заместители, тиольные группы, которые могут иметь заместители, аминогруппы, которые могут иметь заместители, ацильные группы, которые могут иметь заместители, карбоксильные группы, которые могут быть этерифицированы, и ароматические кольца, которые могут иметь заместители. Такие атомы галогенов в качестве заместителей включают атомы фтора, хлора, брома, иода, при этом предпочтение отдается атомам фтора и хлора. Примером алкильной группы, которая может иметь заместители, является любая линейная, разветвленная или циклическая группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, например метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, гексильная, гептильная, октильная, нонильная, децильная, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогептильная группа. Примером гидроксигруппы, которая может иметь свои заместители, является гидроксигруппа и гидроксигруппы, имеющие подходящие заместители, в частности заместители, используемые для защиты гидроксигруппы, такие как алкокси, алкенилокси, аралкилокси, ацилоксигруппа, а также арилоксигруппа. Указанной алкоксигруппой предпочтительно является алкоксигруппа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-футокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, гексилокси, гептилокси, нонилокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексилоксигруппа). Примерами указанных алкенилоксигрупп являются алкенилоксигруппы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода, такие как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси, 2-циклопентенилметокси и 2-циклогексенилметоксигруппа. Примером аралоксигруппы являются фенил(C₁-C₄)алкилоксигруппы (в частности, бензилоксигруппа, фенэтилоксигруппа). Указанная ацилоксигруппа преимущественно является алканоилоксигруппой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода (например, ацетилокси, пропионилокси, н-бутирилокси, изобутирилоксигруппа). Примером указанной арилоксигруппы является фенокси и 4-хлорфенилоксигруппа. Примером тиольной группы, которая может иметь заместители, являются тиольная группа и тиольные группы, имеющие подходящие заместители, в частности заместители, используемые в качестве защитных для тиольной группы, такие как алкилтио, аралкилтио и ацилтиогруппа. Указанная алкилтиогруппа является преимущественно алкилтиогруппой, имеющей от 1 до 10 атомов углерода (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио, гептилтио, нонилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтиогруппа). Примером указанной аралкилтиогруппы являются фенил(C₁-C₄)алкилтиогруппы (в частности, бензилтио, фенэтилтиогруппа). Указанная ацилтиогруппа, преимущественно является алканоилтиогруппой, имеющей от 2 до 4 атомов углерода (например, ацетилтио, пропионилтио, н-бутирилтио, изобутирилтиогруппа). Примером аминогрупп, которые могут иметь заместители, являются аминогруппы (группы -NH₂), замещенные одной или двумя алкильными группами, содержащими от 1 до 10 атомов углерода, алкенильными группами, содержащими от 2 до 10 атомов углерода, и ацильными группами, содержащими от 1 до 10 атомов углерода (в частности, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, фениламино, N-метил-N-фениламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино и т.д.). Примером ацильной группы, которая может иметь заместители, является формильная группа и группы, образованные из нее присоединением алкильной группы, имеющей от 1 до 10 атомов углерода, алкенильной группы, группы имеющей от 2 до 10 атомов углерода или ароматической группы, и карбонильная группа (в частности, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная, пивалоильная, гексаноильная, гептаноильная, октаноильная, циклобутаноильная, циклопентаноильная, циклогексаноильная, циклогептаноильная, кротонильная, 2-циклогексенкарбонильная, бензоильная, никотиноильная группа). Примером карбоксильной группы, которая может быть этерифицирована, являются карбоксильные группы, алкилоксикарбонильные группы и аралкилкарбонильные группы. Примерами алкильной группы в указанной алкилоксикарбонильной группе являются алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группа.

Аралкильной группой в указанной аралкилоксикарбонильной группе является алкильная группа, содержащая в качестве заместителя арильную группу (арилалкильную группу). Примером указанной арильной группы является фенильная группа и нафтильная группа, которая может иметь те же заместители, что и арильная группа кольца R, указанная выше. Указанная алкильная группа преимущественно является низшей алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Такие аралкильные группы преимущественно включают бензильную, фенэтильную, 3-фенилпропильную, (1-нафтил)метильную и (2-нафтил)метильную группу, при этом предпочтение отдается бензильной, фенэтильной группе и другим. Примером ароматической циклической группы, которая может иметь заместители, являются остатки ароматических гетероциклов, такие как пиридильная, фурильная, тиенильная, имидазолильная, и тиазолильная группа, а также остатки C₆-C₁₄ ароматических углеводородов, такие как фенильная, нафтильная и антранильная группа.

Указанные заместители для колец A и B могут присутствовать в любом положении каждого кольца, и в каждом кольце может находиться от 1 до 4 идентичных или разных заместителей. В том случае, если заместители в кольцах A и B находятся в соседних положениях, они могут связываться друг с другом с образованием кольца, представленного фрагментом -(CH₂)_m - (где m является целым числом от 3 до 5) или фрагментом -O-(CH₂)_l-O- (где l является целым числом от 1 до 3), при этом кольца могут быть 5- и 7-членными кольцами, образованными с участием атомов углерода бензольного кольца.

Солью соединения (I), целевого соединения по настоящему изобретению, предпочтительно является фармацевтически приемлемая соль, например соль, образованная с неорганическими основаниями, органическими основаниями, неорганическими кислотами, органическими кислотами, и соли, образованные с основными или кислыми аминокислотами. Соли с неорганическими основаниями предпочтительно включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, магния; соль алюминия и соль аммония. Соли с органическими основаниями преимущественно включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтиноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, и N,N'-дибензилэтилендиамином. Соли с неорганическими кислотами преимущественно включают соли с хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, серной и фосфорной кислотами. Предпочтительными солями с органическими кислотами являются соли с муравьиной кислотой, уксусной, трифторуксусной, фумаровой, щавелевой, винной, малеиновой, лимонной, янтарной, яблочной, метансульфоновой, бензолсульфоновой и п-толуолсульфоновой кислотой. Соли основных аминокислот преимущественно включают соли с аргинином, дизином и орнитином. Соли кислых аминокислот преимущественно включают соли с аспарагиновой кислотой и глютаминовой кислотой.

Соединение (I), которое является целевым соединением по настоящему изобретению, можно назначать орально или неорально вместе с фармацевтически приемлемым носителем, в форме твердых препаратов, таких как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, или жидких препаратов, таких как сиропы или препараты для инъекций.

Фармацевтически приемлемыми носителями являются различные органические или неорганические соединения, которые обычно используются в качестве фармацевтических материалов, в том числе наполнители, смягчающие средства, связующие или разрыхлители для твердых препаратов, а также растворители, вещества, способствующие растворению, диспергирующие средства, изотонические средства, буферные добавки и смягчающие средства для жидких препаратов. В случае необходимости могут быть использованы другие фармацевтические добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, красители. Предпочтительными наполнителями являются лактоза, сахароза, D-маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза или светлый кремневый ангидрид. Предпочтительными смягчающими средствами являются стеарат магния, стеарат кальция, тальк или коллоидный силикагель. Предпочтительными связующими являются кристаллическая целлюлоза, сахароза, D-маннит, декстрин, оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Предпочтительными разрыхляющими средствами являются крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль кросскамелозы и натриевая соль карбоксиметилкрахмала. Предпочтительными растворителями являются вода для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутовое масло и кукурузное масло. Предпочтительными веществами, способствующими растворению, являются полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия. Предпочтительными диспергирующими средствами являются поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, натриевая соль лаурилсульфата, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония и моностеарат глицерина и гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, оксиметилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза и оксипропилцеллюлоза. Предпочтительными изотоническими средствами являются хлорид натрия, глицерин и D-маннит. Предпочтительными буферными добавками являются фосфатные, ацетатные, карбонатные и цитратные буферные растворы. Предпочтительным мягчительным средством является бензиловый спирт. Предпочтительными консервантами являются п-оксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусная кислота и сорбиновая кислота. Преимущественными антиоксидантами являются сульфиты и аскорбиновая кислота.

Соединение (I) можно получить следующим образом: Способ A где символы имеют указанные выше значения.

В данном способе соединение (II) взаимодействует с соединение (III) в присутствии основания с образованием соединения (I). Реакция между соединениями (II) и (III) протекает в подходящем растворителе. Примером такого растворителя могут служить ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан, спирты, такие как метанол, этанол или пропанол, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, ацетон, 2-бутанон и смеси указанных растворителей. Взаимодействие соединений (II) и (III) проводят в присутствии основания, примером которого являются соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия и бикарбонат натрия, амины, такие как пиридин, триэтиламин и N,N-диметиланилин, гидрид натрия и гидрид калия. Количество используемых указанных оснований предпочтительно составляет от 1 до 5 моль на один моль соединения (II). Указанную реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от -20 до 150^oC, предпочтительно приблизительно от -10 до 100^oC.

Полученное указанным способом производное хинолина или хиназолина можно выделить и очистить известными методами разделения и очистки, такими как упаривание при атмосферном давлении, упаривание при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, повторное растворение и хроматография.

Исходное соединение (II) по настоящему изобретению можно, например, получить следующим способом: Метод B где G' обозначает этерифицированную карбоксильную группу; значение остальных символов указано выше. Примером этерифицированной карбоксильной группы могут служить те же этерифицированные карбоксильные группы, указанные выше для G.

В указанном способе производное 2-аминобензофенона (IV) взаимодействует с соединением (V) в присутствии кислоты с образованием соединения (II - 1). Реакция между соединениями (IV) и (V) протекает в подходящем растворителе. Примером такого растворителя могут служить ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и уксусная кислота. Взаимодействие соединений (IV) и (V) проводят в присутствии подходящей кислоты, такой как кислота Льюиса, например, хлорид алюминия или хлорид цинка, или серной кислоты, или трифтороуксусной кислоты. Количество используемых указанных кислот составляет приблизительно 0,01-2,0 моль, предпочтительно приблизительно от 0,05 до 0,5 моль на 1 моль соединения (IV). Указанную реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от 20 до 200^oC, предпочтительно приблизительно от 30 до 150^oC. Время протекания реакции составляет от 0,5 до 20 ч, преимущественно от 1 до 10 ч.

Полученное указанным способом соединение (II-1) можно выделить и очистить известными методами разделения и очистки, такими как упаривание при атмосферном давлении, упаривание при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, повторное растворение и хроматография.

Метод C где значение символов указано выше.

В указанном способе производное 2-аминобензофенона (IV) взаимодействует с производным эфиром ацетоуксусной кислоты (VI) в присутствии кислоты с образованием соединения (VII), которое далее бромируют, получая производное 2-бромметилхинолина (П-2). Реакцию взаимодействия соединений (IV) и (VI) проводят аналогично методу B. Бромирование соединения (VII) осуществляют обычными способами в подходящем растворителе. Примером такого растворителя являются галоидпроизводные углеводородов, такие как четыреххлористый углерод, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан. Бромирование соединения (VII) проводят в присутствии инициатора радикальной реакции, такого как перекись бензоила или 2,2'-азобис(изобутиронитрил). Количество используемых указанных инициаторов радикальной реакции преимущественно составляет приблизительно от 0,001 до 0,01 эквивалентов на 1 моль соединения (VII). Указанную реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от 20 до 150^oC, предпочтительно приблизительно от 30 до 100^oC. Время протекания реакции составляет от 0,5 до 20 ч, преимущественно от 1 до 10 ч.

Полученное указанным способом соединение (II-2) можно выделить и очистить известными методами разделения и очистки, такими как упаривание при атмосферном давлении, упаривание при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, повторное растворение и хроматография.

Метод D где G' обозначает атом галогена; значение остальных символов указано выше.

Что касается формул (VIII) и (П-3), то примером атома галогена или Q' являются атомы хлора, брома или иода.

В указанном способе производное 2-аминобензофенона (IV) взаимодействует с производным галоидацетонитрила (VIII) с образованием производного 2-галоидметилхиназолина (П-3). Реакцию взаимодействия соединений (IV) и (VIII) проводят при избытке соединения (VIII), которое служит растворителем, в присутствии кислоты. Примером этой кислоты могут служить кислоты, которые приводились выше при описании метода B. Количество используемых указанных кислот составляет приблизительно от 1 до 5 эквивалентов на моль, предпочтительно приблизительно от 1 до 2 моль на 1 моль соединения (IV). Время протекания реакции составляет от 0,5 до 30 ч, преимущественно от 1 до 10 ч. Указанную реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от 20 до 200^oC, предпочтительно приблизительно от 30 до 150^oC.

Полученное указанным способом производное хиназолина (П-3) можно выделить и очистить известными методами разделения и очистки, такими как упаривание при атмосферном давлении, упаривание при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, повторное растворение и хроматография.

Метод E