Производные никотиновой кислоты, способ их получения и гербицидная композиция

Производные никотиновой кислоты, способ их получения и гербицидная композиция

Реферат

 

Описываются новые производные никотиновой кислоты, представленные общей формулой I, где А представляет одну из групп формул A-1, A-2, А-3, А-4, где Y представляет атом галоида, С₁-С₇-алкоксигруппу, С₁-С₇-алкильную группу или нитрогруппу, m = 0 или представляет целое число от 1 до 2 при условии, что когда m = 2, Y может быть комбинацией из различных групп, R представляет собой C₁-С₇-алкоксигруппу, C₁-С₇-алкокси-C₁-С₇-алкоксигруппу, C₁-C₇-галогеналкоксигруппу, бензилоксигруппу, галогензамещенную бензилоксигруппу, C₂-С₇-алкенилоксигруппу, С₁-C₇-алкилтиогруппу, 1-имидазолильную группу, изопропилиденаминооксигруппу, ди-С₁-С₇-алкиламиногруппу, ди-С₁-С₇-алкиламиногруппу; Х - С₁-С₇-алкильная группа; n = 0 или 1; Z - СH-группа, группа формулы = СR³R⁴ представляет собой фрагмент формулы В, где Аlk - С₁-С₇-алкильная группа, или COR-группа вместе с R⁴-группой образует группу -С(= O)-O - с образованием структуры II, где R³ представляет группу, выбранную из ON, ОН, Н и COOAlk и группы А, X, Аlk и Z имеют вышеуказанные значения; каждый из R¹ и R² - С₁-С₇-алкоксигруппа, или его соль, описываются также способ получения вышеуказанных производных и гербицидная композиция на основе соединений формулы V. Соединение и его соль могут контролировать однолетние и/или многолетние сорянки, которые растут на площадях, занятых такими сельскохозяйственными культурами, как рис, пшеница, хлопок и кукуруза, на протяжении периода времени от сезона, предшествующего прорастанию, до сезона роста, и в очень малых дозах. 3 с. и 4 з.п.ф-лы, 11 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным никотиновой кислоты или к их солям, а также к гербицидам, содержащим их в качестве активных ингредиентов.

Известно, что производные никотиновой кислоты обладают гербицидной активностью. Так, например, производные никотиновой кислоты, представленные формулой (опубликованное описание WO 91/10653), гетероциклические производные, представленные формулами (опубликованное описание EP 0461079) и производные никотиновой кислоты, представленные формулой (опубликованное описание DE 4026177), как известно, проявляют гербицидные активности.

Соединения, раскрытые в вышеуказанных опубликованных описаниях, не всегда являются в ее необходимой степени удовлетворительными с точки зрения их гербицидного действия. Был разработан целый ряд других гербицидов, которые внесли свой вклад в облегчение сельского труда и в увеличение продуктивности. Однако при их использовании такие гербициды также имеют различные проблемы, связанные с их гербицидным действием и безопасностью для сельскохозяйственных растений.

Так, например, при выращивании ячменя и пшеницы очень немногие гербициды могут контролировать развитие сорняков, принадлежащих к тому же роду, что и ячмень и пшеница, таких как лисохвост водяной, лисохвост полевой и однолетний мятлик, в течение длительного промежутка времени от периода до появления всходов, включая период роста этих сорняков. Кроме того, лишь немногие гербициды отличаются широкой селективностью в отношении этих трав и ячменя или пшеницы.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования производных никотиновой кислоты с целью создания соединений, которые не были бы цитотоксичными в отношении ценных сельскохозяйственных культур и обладали бы высокой гербицидной активностью. В результате было обнаружено, что соединения настоящего изобретения, которые представляют собой производные пиримидина и триазина, связанные с никотиновой кислотой, замещенной фенильной группой, или гетероциклическим кольцом, демонстрируют прекрасные гербицидные свойства не только в отношении однолетних сорняков, но также и в отношении многолетних сорняков и при этом в высшей степени безопасны для культурных растений. Настоящее изобретение основано на этом открытии.

Описание изобретения Настоящее изобретение относится к производным никотиновой кислоты общей формулы где A представляет одну из групп формулы (где Y представляет атом галоида, C₁-C₇-алкоксигруппу, C₁-C₇-алкильную группу или нитрогруппу, а m = 0 или представляет целое число от 1 до 2 при условии, что когда m = 2, Y может быть комбинацией из различных групп), R представляет собой C₁-C₇-алкоксигруппу, C₁-C₇-алкокси-C₁-C₇-алкоксигруппу, C₁-C₇-галогеналкоксигруппу, бензилоксигруппу, галогензамещенную бензилоксигруппу, C₂-C₇-алкенилоксигруппу, C₁-C₇-алкилтиогруппу, 1-имидазолильную группу, изопропилиденаминооксигруппу, ди-C₁-C₇-алкиламиногруппу, ди-C₁-C₇-алкиламинооксигруппу; X - C₁-C₇-алкильная группа (2); n - 0 или 1; Z - CH₂-группа; группа формулы =CR³R⁴ представляет собой фрагмент формулы где Alk - C₁-C₇-алкильная группа, или COR-группа вместе с R⁴-группой образует группу -C(O)-O- с образованием структуры II: где R³ представляет группу, выбранную из CN, OH, H и COOAlk и группы A, X, Alk и Z имеют вышеуказанные значения; каждый из R¹ и R² - C₁-C₇-алкоксигруппа или его соль.

Предпочтительным является производное никотиновой кислоты, где A представляет группу формулы A-4, где m=0 или 1; Y представляет собой атом галогена, C₁-C₇-алкоксигруппу или C₁-C₇-алкильную группу (81, 82, 171, 172, 267); R представляет C₁-C₇-алкоксигруппу, C₁-C₇-алкокси-C₁-C₇-алкоксигруппу или C₁-C₇-галогеналкоксигруппу, C₁-C₇-алкилтиогруппу, бензилоксигруппу, галогензамещенную бензилоксигруппу, ди-C₁-C₇-алкиламиногруппу или ди-C₁-C₇- алкиламинооксигруппу, каждый из R¹ и R² представляет метоксигруппу, группа формулы = CH³R⁴ представляет собой фрагмент формулы где n=0, Z - CH, или COR-группа вместе с R⁴-группой образует группу -C(=O)O- с образованием соединения II, где R³ представляет группу, выбранную из -OH или -CN. Следующим аспектом изобретения является способ получения производных никотиновой кислоты по пункту 1, где группа формулы =CR³R⁴ представляет собой фрагмент формулы =CHCN или =CO, либо -COR-группа вместе с R⁴-группой образует группу -C(=O)O- с образованием соединения формулы II, где R³ представляет группу OH или CN, заключающийся в том, что включает взаимодействие соединения общей формулы (a): где A представляет одну из групп формулы (где Y представляет атом галогена, C₁-C₇-алкоксигруппу, C₁-C₇-алкильную группу или нитрогруппу, а m=0 или представляет целое число от 1 до 2 при условии, что если m=2, Y может быть комбинацией различных групп; R⁸ представляет C₁-C₇-алкильную группу, X представляет C₁-C₇-алкильную группу, n = 0 или представляет целое число 1, а L¹ представляет атом галогена) с соединением общей формулы (b): (где каждый R¹ и R² представляет C₁-C₇-алкоксигруппу, а Z представляет группу метина в присутствии по крайней мере двух эквивалентов основания в растворителе с последующим подкислением с получением соединения I_c общей формулы которое при необходимости для получения соединения IId общей формулы (IId): (где A, X_n, R¹, R² или Z имеют указанные ранее значения) обрабатывают органической перекисью в растворителе, и далее полученное соединение (IId) при необходимости, для получения соединения IIe общей формулы (IIe): (где A, X_n, R¹, R² или Z имеют указанные ранее значения) обрабатывают в присутствии основания водой или водным растворителем с последующим подкислением, и далее при необходимости для получения соединения I общей формулы (g): (где A, X_n, R¹, R², R¹⁰ или Z имеют указанные ранее значения) соединение общей формулы (IIe) подвергают взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (f): R¹⁰L¹ (где R¹⁰ представляет C₁-C₇-алкокси-C₁-C₇-алкильную группу, C₁-C₇-галогеналкильную группу, C₁-C₇-алкильную группу, необязательно замещенную галогеном бензильную группу, C₂-C₇-алкенильную группу, а L¹ представляет атом галогена), либо для получения соединения I, представленного общей формулой (i): (где A, X_n, R, R¹, R² или Z имеют указанные ранее значения) соединение, общей формулы (IIe) подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (h): RH, (h) где R имеет указанные в пункте 1 значения, в присутствии конденсирующего агента в растворителе.

Еще одним аспектом изобретения является гербицидная композиция, содержащая производное никотиновой кислоты в качестве активного ингредиента и целевые добавки, отличием которой является то, что в качестве указанного активного ингредиента содержит соединение по п. 1 или его соль в эффективном количестве.

Примеры, иллюстрирующие изобретение, см. в табл. 1, 2, 3 в конце описания.

Соединения, представленные общими формулами (I) и (II) настоящего изобретения, можно получить, например, в соответствии с нижеследующими способами (1) - (10). Однако способы их получения никоим образом не ограничиваются этими способами.

Способ (1) (где A, X, n, Z, R¹ и R² имеют указанные ранее значения, L¹ представляет атом галогена, а R⁸ представляет алкильную группу).

Соединение, представленное общей формулой (V), можно получить при взаимодействии соединения, представленного общей формулой (III), с соединением, представленным общей формулой (IV) в присутствии по крайней мере двух эквивалентов основания в таком эфирном растворителе, как тетрагидрофуран, или в таком неполярном растворителе, как N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение от 1 до 4 часов с последующим подкислением.

В качестве основания можно использовать такие гидроксиды щелочных металлов, как гидроксид натрия или гидроксид калия, такие гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или гидрид калия, или такие алкоксиды щелочных металлов, как трет.-бутоксид калия.

Соединения, представленные общей формулой (III), можно получить в соответствии со способом, раскрытым в J. Org. Chem. vol. 41, p. 2066 (1976); и Aust. J. Chem. vol. 36, p. 1441 (1983): (где каждый из R⁷ и R⁹, которые могут быть одинаковы или различны, представляет атом водорода, алкильную группу или алкоксигруппу, а R⁸, L¹ и A имеют указанные ранее значения).

В частности, соединение, представленное общей формулой (VIII), можно получить, нагревая соединение, представленное общей формулой (VI), и ацеталь соединения, представленного общей формулой (VII) в присутствии (или отсутствии) неорганического или органического основания в таком спиртовом растворителе, как метанол или этанол, в таком эфирном растворителе, как тетрагидрофуран, в таком апротонном полярном растворителе, как N,N-диметилформамид или ацетонитрил, в течение от 0,1 до 10 часов.

Соединение, представленное общей формулой (IX), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного общей формулой (VIII), в уксусной кислоте или в таком инертном растворителе, как дихлорэтан или толуол, с бромистым водородом или хлористым водородом (в газообразном состоянии) при температуре в интервале от 0^oC до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 10^oC до 50^oC.

Соединение, представленное общей формулой (IV), можно получить следующим способом: (где R¹, R², R⁸ и Z имеют указанные ранее значения, а L представляет такую отщепляемую группу, как, например, атом галогена или алкилсульфонильная группа).

Итак, соединение, представленное общей формулой (XII), можно получить, осуществляя взаимодействие сложного цианоуксусного эфира, представленного общей формулой (X), с соединением, представленным общей формулой (XI) в присутствии, по крайней мере, эквивалентного количества основания в подходящем растворителе при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение от 1 до 24 часов.

В качестве основания можно использовать такие щелочные металлы, как металлический литий, металлический натрий или металлический калий, такие органические реагенты лития, как н-бутиллитий или литийдиизопропиламид (LDA), такие гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или гидрид калия, такие алкоксиды щелочных металлов, как трет.-бутоксид калия, такие карбонаты щелочных металлов, как карбонат натрия или карбонат калия, или такие гидроксиды щелочных металлов, как гидроксид натрия или гидроксид калия.

В качестве растворителя можно использовать такие углеводородные растворители, как толуол или ксилол, такие галоидированные углеводороды, как дихлорметан или хлороформ, такие эфирные растворители, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, такие сложноэфирные растворители, как этилацетат, такие кетонные растворители, как ацетон, такие апротонные растворители, как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, или ацетонитрил.

Соединение, представленное общей формулой (IV), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XII), с двумя эквивалентами воды и каталитическим количеством такой неорганической соли, как хлорид натрия, в таком апротонном полярном растворителе, как диметилсульфоксид, при температуре 150^oC в течение от 1 до 5 часов.

Способ (2) (где A, X, n, R, R¹, R² и Z имеют указанные ранее значения).

Соединение, представленное общей формулой (XV), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XIII), с органической перекисью, такой как мета-хлорпербензойная кислота, в галоидированном углеводородном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при комнатной температуре в течение от 0,5 до 24 часов.

Соединение, представленное общей формулой (XV), иногда получают в смеси с соединением, представленным общей формулой (XIV). В этом случае его можно выделить и очистить за счет перекристаллизации из подходящего растворителя или с помощью хроматографии на колонке с силикагелем.

Способ (3) (где A, X, n, R, R¹, R² и Z имеют указанные ранее значения).

Соединение, представленное общей формулой (XVI), можно получить, осуществляя реакцию соединения, представленного общей формулой (XV), в присутствии, по крайней мере, эквивалентного количества основания, в воде или в подходящем водном растворителе в интервале температур от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение от 0,5 до 24 часов с последующим подкислением.

В качестве основания можно использовать такие гидроксиды щелочных металлов, как гидроксид натрия или гидроксид калия.

В качестве растворителя можно использовать такие углеводородные растворители, как толуол, такие спиртовые растворители, как метанол или этанол, такие эфирные растворители, как этиловый эфир или тетрагидрофуран, такие катонные растворители, как ацетон, метилэтилкетон, или такие апротонные полярные растворители, как N,N-диметилформамид.

Способ (4) где R¹⁰ представляет необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную бензильную группу, группу алкенила или алкинильную группу, и где A, X, n, R¹, R², Z и L¹ имеют указанные ранее значения.

Соединение, представленное общей формулой (XVIII), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XVI), с соединением, представленным общей формулой (XVII) в подходящем растворителе в присутствии, по крайней мере, эквивалентного количества основания при температуре в интервале от 0^oC до температуры кипения растворителя в течение от 0,5 до 24 часов. В качестве основания и растворителя можно использовать те же соединения, которые были указаны в способе получения соединения (XII), в способе (1).

Способ (5) (где A, X, n, R¹, R² и Z имеют указанные ранее значения).

Соединение, представленное общей формулой (XIX), можно получить, восстанавливая соединение, представленное общей формулой (XVI), таким восстанавливающим агентом, как боргидрид натрия, в таком спиртовом растворителе, как этанол, при температуре в интервале от 0^oC до комнатной температуры.

Способ (6) (где M представляет эквивалентное количество катиона щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония или органического иона аммония, а A, X, n, R¹, R² и Z имеют указанные ранее значения).

Соединение, представленное общей формулой (XX), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XVI), с эквивалентным количеством основания в подходящем растворителе при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение от 0,5 до 24 часов.

В качестве основания можно использовать такие гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или гидрид калия, такие алкоксиды щелочных металлов, как метоксид натрия или этоксид натрия, такие гидроксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, как гидроксид натрия или гидроксид кальция, такие карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, как карбонат натрия или карбонат кальция, аммиак, или такие органические амины, как изопропиламин.

В качестве растворителя можно использовать такие углеводородные растворители, как толуол или ксилол, такие спиртовые растворители, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, такие неполярные протонные растворители, как N, N-диметилформамид, или такие другие растворители, как ацетонитрил или вода.

Способ (7) (где E представляет атом галогена, 1-имидазолильную группу или замещенную амидиноксигруппу, а A, X, n, R¹, R², R и Z имеют указанные ранее значения).

Соединение, представленное общей формулой (XXIII), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XVI), с, по крайней мере, эквивалентным количеством конденсирующего агента в подходящем растворителе в интервале температур от -10^oC до температуры кипения растворителя в течение от 0,5 до 24 часов до получения промежуточного соединения, представленного общей формулой (XXI), а затем, после выделения (или без выделения), осуществляя взаимодействие полученного промежуточного соединения с соединением, представленным общей формулой (XXII), в присутствии, по крайней мере, эквивалентного количества основания в подходящем растворителе при температуре в интервале от -10^oC до температуры кипения растворителя в течение от 0,5 до 24 часов.

В качестве конденсирующего агента можно использовать тионилхлорид, оксалилдихлорид, сложный хлоркарбоновый эфир, карбонилдиимидазол или карбодиимид.

Что касается основания и растворителя, которые следует использовать, то в качестве основания можно использовать такие щелочные металлы, как металлический литий, металлический натрий или металлический калий, такие органические соединения лития, как н-бутиллитий или литийдиизопропиламид (LDA), такие гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или гидрид калия, такие алкоксиды щелочных металлов, как трет.-бутоксид калия, такие карбонаты щелочных металлов, как карбонат натрия или карбонат калия, такие гидроксиды щелочных металлов, как гидроксид натрия или гидроксид калия, или такие органические амины, как триэтиламин или N,N-диметиламинопиридин.

В качестве растворителя можно использовать такие углеводородные растворители, как толуол или ксилол, такие галоидированные углеводородные растворители, как дихлорметан или хлороформ, такие эфирные растворители, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, такие сложноэфирные растворители, как этилацетат, такие кетонные растворители, как ацетон, такие апротонные полярные растворители, как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, или такие другие растворители, как ацетонитрил.

Способ (8) (где A, R¹, R², R¹⁰, L, L¹, X, Z и n имеют указанные ранее значения).

Соединение, представленное общей формулой (XXVI), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XXV), с соединением, представленным общей формулой (XXVII), в таком полярном растворителе, как N,N-диметилформамид, в присутствии основания - трет.-бутоксида калия при температуре в интервале температур от 0^oC до температуры кипения растворителя в течение промежутка времени от 0,5 до 24 часов.

Соединение, представленное общей формулой (XXV), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XXIV), с этилацетоацетатом в присутствии ацетата меди и этоксида натрия в спирте для эстерификации.

Способ (9) (где A, X, R¹⁰, R¹, R², Z и n имеют указанные ранее значения.

Соединение, представленное общей формулой (XXVIII), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XXVI), с такой органической перекисью, как мета-хлорпербензойная кислота, в таком галоидированном углеводородном растворителе, как дихлорметан или хлороформ, при комнатной температуре в течение промежутка времени от 0,5 до 24 часов.

Способ (10) (где A, X, R¹⁰, R¹, R², Z и n имеют указанные ранее значения).

Соединения, представленные общей формулой (XXIX), можно получить, осуществляя реакцию соединения, представленного общей формулой (XXVIII), в присутствии основания в подходящем растворителе при температуре в интервале от 0^oC до температуры кипения растворителя в течение промежутка времени от 0,5 до 24 часов.

В качестве основания можно использовать такие щелочные металлы, как металлический литий, металлический натрий или металлический калий, такие гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или гидрид калия, такие гидроксиды щелочных металлов, как гидроксид натрия или гидроксид калия, такие алкоксиды щелочных металлов, как трет.-бутоксид калия, такие карбонаты щелочных металлов, как карбонат натрия или карбонат калия.

В качестве растворителя можно использовать такие углеводородные растворители, как толуол или ксилол, такие галоидированные углеводороды, как дихлорметан или хлороформ, такие эфирные растворители, как диэтиловый эфир, тетрагирофуран или 1,4-диоксан, такие сложноэфирные растворители, как этилацетат, такие катонные растворители, как ацетон, такие апротонные полярные растворители, как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, или такие другие растворители, как ацетонитрил.

Примеры получения новых промежуточных соединений общих формул (VIII) и (IX) представлены далее в ссылочных примерах.

Ссылочный пример 1 Получение метил-2-циано-5-N, N-диметиламино-3-(2-тиенил)-2,4-пентадиеноата (промежуточное соединение N 275) 400 г 2-ацетилтиофена, 314 г метилцианоацетата и 48,8 г ацетата аммония растворяют в смеси 153 мл уксусной кислоты и 1,5 л толуола, и полученный реактивный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов, при этом происходит удаление воды. Реакционный раствор промывают достаточным количеством воды, сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя отгонкой осуществляют вакуумную дистилляцию (т.кипения 110-140^oC/при 0,05 мм рт. ст. ) с получением 263,4 г метил-2-циано-3-(2-тиенил)кротоната (выход 40%).

Затем 38,9 г метил-2-циано-3-/2-тиенил/кротоната и 33,4 г N,N-диметилформамиддиметилацеталя растворяют в 600 мл метанола, и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Раствор концентрируют, а полученное маслянистое вещество кристаллизуют из метанола до получения 40 г целевого соединения (выход 44%). Т.плавления 140-143^oC.

Сравнительный пример 2 Получение метил-2-бром-4-(5-хлор-2-тиенил)никотината (промежуточное соединение N 283) 44,6 г метил-2-циано-5-N,N-диметиламино-3-(5-хлор-2-тиенил)-2,4-пентадиеноата растворяют в 300 мл уксусной кислоты, и прикапывают 146 г 25% раствора бромистого водорода в уксусной кислоте при охлаждении льдом. Затем реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, затем его выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают достаточным количеством воды и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют до получения 35 г целевого соединения (выход 78,3%). Показатель преломления: 1,6408.

Конкретные примеры промежуточных соединений, полученных аналогичным способом, приведены в таблицах 4 и 5 (см. в конце описания).

Предпочтительный вариант осуществления изобретения Далее способы получения соединений настоящего изобретения будут конкретно представлены со ссылками на примеры.

Пример 1 Получение метил-2-[-циано-/4,6-диметоксипиридимидин-2-ил/-метил] -4-/3-пиридил/никотината (соединение N 49) 1,9 г 60% гидрида натрия отвешивают, а затем добавляют 100 мл N,N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Затем добавляют 4,49 г 4,6-диметоксипиримидин-2-илацетонитрила, и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Этот смешанный реакционный раствор охлаждают снова льдом, и к нему добавляют 7,0 г метил-2-бром-4-(3-пиридил)никотината. Смешанный реакционный раствор перемешивают при 80^oC в течение 3 часов, а затем выливают в воду и подкисляют 20% соляной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают изопропиловым эфиром и сушат в вакууме до получения 4,8 г (выход 57,8%) целевого соединения в виде кристаллов оранжевого цвета. Т.плавления более 300^oC.

Пример 2 Получение 7-циано-7-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-4-(2-тиенил-фуро[3,4-b]пиридин-5(7H)она (соединение N 208) 1,01 г метил-2-[-циано-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)- метил]-4-(2-тиенил)никотината отвешивают, и добавляют 50 мл хлороформа. Затем полученную смесь перемешивают при -10^oC. Добавляют 0,75 г 70% мета-хлорпербензойной кислоты, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь промывают насыщенным тиосульфонатом натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан = 1/2) до получения 0,40 г целевого соединения /выход 41,0%/ в виде кристаллов желтого цвета. Т.плавления 187-188,5^oC.

Пример 3 Получение 7-/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/-4-/2-фурил/-7-гидроксифуро[3,4-b]пиридин-5/7/она (соединение N 229) Отвешивают 0,42 г 7-циано-7-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-4-/2-фурил/фуро[3,4-b] пиридин-5/7/она и добавляют 14 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают, охлаждая льдом. Прикапывают 14 мл 0,25 н. водного раствора гидроксида натрия, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Эту смесь выливают в воду, и водный слой дважды промывают этилацетатом, подкисляют 10% соляной кислотой и экстрагируют 100 мл этилацетата. Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а полученные кристаллы промывают метиловым спиртом до получения 0,40 г (выход 94,6%) целевого соединения в виде кристаллов желтого цвета. Т.плавления 198-204^oC.

Пример 4 Получение метил-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илкарбонил)-4-(2-фурил)никотината (соединение N 38) 2,1 г 7-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-4-(2-фурил-7- гидроксифуро[3,4-b] пиридин-5(7H)она взвешивают и добавляют 50 мл N,N-диметилфомамида и 0,82 г карбоната калия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Прикапывают 0,8 г метилиодида, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в воду и экстрагируют 200 мл этилацетата. Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющийся растворитель: этилацетат/гексан = 1/3) до получения 1,1 г (выход 50,7%) целевого соединения в виде кристаллов коричневого цвета. Т.плавления 135-140^oC.

Пример 5 Получение 7-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-4-(2-тиенил)фуро[3,4-b] пиридин-5-(7H)она (соединение N 210) 0,7 г 7-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-7-гидрокси-4-(2-тиенил)фуро[3,4-b] пиридин-5(7H)она растворяют в 30 мл этилового спирта, и пока этот раствор перемешивают при охлаждении льдом, к нему добавляют 0,07 г боргидрида натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем этиловый спирт удаляют перегонкой в вакууме. Остаток подкисляют 10% соляной кислотой и экстрагируют 200 мл этилацетата. Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан = 1/2) до получения 0,35 г (выход 52,0%) целевого соединения. Т.плавления 120-123^oC.

Пример 6 Получение натрий-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илкарбонил)-4-(2-тиенил)никотината (соединение N 96) 0,4 г 7-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-4-(2-тиенил)-7- гидроксифуро[3,4-b]пиридин-5/7H/она растворяют в 100 мл бензола и при охлаждении льдом добавляют 0,05 г 60% гидрида натрия. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня, и выпавшие в осадок кристаллы основательно промывают бензолом до получения 0,4 г (выход 97%) целевого соединения. Т.плавления более 300^oC.

Пример 7 Получение метил-2-[-циано-/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/-метил]-4-фенилникотината (соединение N 60) 3,2 г 60% гидрида натрия промывают н-гексаном, и добавляют к этому 100 мл N, N-диметилформамида. Затем постепенно добавляют 6 г 4,6-диметоксипиримидин-2-илацетонитрила при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют 10 г 2-бром-4-фенилникотината, и полученный раствор перемешивают при 80^oC в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и доводят до pH 2-3 разбавленной соляной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают последовательно толуолом и этилацетатом. Полученные таким образом кристаллы сушат до получения 5 г (выход 38%) целевого соединения. Т.плавления 198-199^oC.

Пример 8 Получение метил-2-[-циано--гидрокси-1-(4,6- диметоксипиримидин-2-ил/метил]-4-фенилникотината (соединение N 95) 3,9 г метил-2-[-циано-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)метил] -4-фенилникотината суспендируют в 50 мл хлороформа, и добавляют 3 г 70% метахлорпербензойной кислоты. Эту суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем промывают основательно водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а полученный остаток кристаллизуют из смеси растворителей: изопропиловый эфир и этилацетат до получения 2,9 г (выход 73%) целевого соединения. Т.плавления 126-129^oC.

Пример 9 Получение 7-циано-7-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-4-фенилфуро[3,4-b]пиридин-5-(7H)она (соединение N 244) 1 г метил-2-[-циано-/4,6-диметоксипиримидин-2-ил/ метил]-4-фенилникотината суспендируют в 20 мл дихлорметана, и к этому добавляют 0,8 г 70% мета-хлорпербензойной кислоты. Суспензию реакционной смеси перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем промывают достаточным количеством водного раствора бисульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным хлоридом натрия и затем сушат. Затем растворитель отгоняют. Полученный неочищенный продукт растворяют в 20 мл этанола, и к этому добавляют 0,5 мл концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь перемешивают при 40^oC в течение 30 минут. Этанол отгоняют, и к остатку добавляют ледяную воду. Выпавшие в осадок кристаллы перекристаллизовывают из этанола до получения 0,31 г (выход 31%) целевого соединения. Т. плавления 196-198^oC.

Пример 10 Получение 7-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил/-7-гидрокси-4-(4-хлорфенил)фуро[3,4-b]пиридин-5(7H)она (соединение N 248) 2,2 г метил-2-[-циано-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)- метил]-4-(4-хлорфенил)никотината растворяют в 50 мл хлороформа, и к этому добавляют 1,07 г 70% мета-хлорпербензойной кислоты. Полученный реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем хорошо промывают насыщенным водным раствором бисульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, полученный сырой продукт растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. К этому добавляют 30 мл водного раствора 0,7 г гидроксида натрия, и полученный реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в ледяную воду, pH доводят до 2-3 разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают достаточным количеством воды, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Полученный растворитель отгоняют, а выпавшие в осадок неочищенные кристаллы промывают достаточным количеством этанола до получения 1,5 г (выход 75%) целевого соединения. Т.плавления 228-231^oC.

Пример 11 Получение 7-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-4-фенилфуро[3,4-b] пиридин-5(7H)она (соединение N 246) 1 г 7-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-7-гидрокси-4-фенилфуро[3,4-b]пиридин-5(7H)она растворяют в 30 мл этанола, и к этому добавляют 0,1 г боргидрида натрия при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, и этанол отгоняют. К остатку добавляют ледяную воду, и pH полученной смеси доводят до 2-3 разбавленной соляной кислотой, а затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают достаточным количеством воды и сушат над безводным сульфатом магния, а затем растворитель отгоняют. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем до получения 0,7 г (выход 73%) целевого соединения. Т.плавления 151-153,5^oC.

Пример 12 Получение бензил-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илкарбонил)-4-фенилникотината (соединение N 62) 0,5 г 6-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-7-гидрокси-4-фенилфуро[3,4-b]пиридин-5(6H)она растворяют в 10 мл N,N-диметилформамида, и к этому добавляют 0,2 г карбоната калия. Затем интенсивно перемешивают реакционный раствор, и к нему прикапывают 0,23 г бензилбромида при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивают в течение одного дня. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают достаточным количеством воды, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, и полученные сырые кристаллы промывают изопропиловым эфиром до получения 0,5 г (выход 80%) целевого соединения. Т.плавления 124-126^oC.

Пример 13 Получение натрий-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-илкарбонил)-4-(4-хлорфенил)никотината (соединение N 97) 0,4 г 7-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-4-(4-хлорфенил)-7- гидроксифуро[3,4-b] пиридин-5-(7H)-она растворяют в 100 мл толуола, а затем к этому добавляют 0,05 г 60% гидрида натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают достаточным количеством ацетона до получения 0,25 г (выход 60%) целевого соединения. Температура плавления 263-267^oC.

Пример 14 Получение 2-(4,6-диметоксипиридин-2-илкарбонил)-3-(имидазол-1-илкарбонил)-4-фенилпиридина (соединение N 112) 1,5 г 7-(4,6-диметоксипиридин-2-ил)-7-гидрокси-4-фенилфуро[3,4-b]пиридин-5(7H)она растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, и к этому добавляют 0,6 г N,N-ка