Антимикробные фенилоксазолидиноны

Антимикробные фенилоксазолидиноны

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным фенилоксазолидинона общей формулы (I), в которой Q выбирают из формулы V, R₁ представляет водород, OR₇, где R₇ является водородом, фтором, C₁-C₈-алкилом, NR₈R₄, где R₈ и R₄ является C₁-C₈-алкилом, который может быть замещен фтором, C₁-C₈-ацилом, который может быть замещен гидрооксилом, C₁-C₈-алкокси, бензоилом, R₂ представляет водород, гидроксигруппу, OR, где R является C₁-C₆-алкилом, R₃ представляет водород, C₁-C₃-алкил, R₄ представляет C₁-C₈-алкил, который может быть замещен одним-тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, C₃-C₆-циклоалкила, R₆ представляет кислород, NR₁₀, где R₁₀ является OR₇, где R₇ имеет вышеуказанные значения, O(CH₂)_mO, n равен 0 или 1 и m равен 2 или 3, и их фармацевтически приемлемые соли. 8 з.п.ф-лы, 1 табл., 15 схем.

Предшествующий уровень Данное изобретение раскрывает новые и полезные соединения фенилоксазолидинона, имеющие либо пирролидинильную, либо азетидинильную часть. Соединения являются полезными антимикробными агентами, эффективными против ряда патогенов человека и патогенов животных, включая грам-положительные аэробные бактерии, такие как множественно-резистентные стафилококки, стрептококки и энтерококки, а также анаэробные организмы, такие как Bacteroides spp. и Clostridia spp. виды, и кислотоустойчивые организмы, такие как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium и Mycobacterium spp.

Информационные данные Данные соединения родственны, благодаря своей структуре фенилоксазолидинонового кольца, соединениям, раскрываемым в публикациях ниже, за исключением того, что соединения изобретения имеют мультизамещенную пирролидинильную или азетидильную часть. Рассматриваемые соединения уникальны и обладают полезной антибактериальной активностью.

PCT/US93/03570 заявка раскрывает оксазолидиноны, содержащие замещенную диазиновую часть и их использование в качестве антимикробных средств.

PCT/US92/08267 заявка раскрывает замещенные арил- и гетероарил-фенил-оксазолидиноны, используемые в качестве бактерицидных средств.

PCT/US89/03548 заявка раскрывает 5' индолил-5 -амидометилоксазолидиноны, 3-(конденсированное-кольцо замещенный)фенил-5 - амидометилоксазолидиноны, и 3-(азот замещенный)фенил-5 -амидометилоксазолидиноны, которые используют в качестве бактерицидных средств.

К другим ссылкам, раскрывающим различные оксазолидиноны, относятся Пат. США 4 801 600, 4,921 869, Gregory W.A., et al., J. Med. Chem., 32, 1673-81 (1989); Gregory W.A., et al., J,Med.chem., 33, 2569-78 (1990); Wang С., et al. , Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989); Brittelli, et al., J.Med. Chem., 35, 1156 (1992).

Евр. Пат. публикация 352 781 раскрывает фенил и пиридил замещенные фенилоксазолидиноны.

Евр. Пат. публикация 316 594 раскрывает 3-замещенные стирил оксазолидиноны.

Евр. Пат. публикация 312 000 раскрывает фенилметил и пиридинилметил замещенные фенил оксазолидиноны.

Сущность изобретения В одном аспекте предметом изобретения является соединение формулы I: или его фармацевтически приемлемые соли, где Q выбирают из структур i, ii, iv и v: R¹ представляет (a) H, (b) OR⁷, (c) NR⁸R⁹, (d) C₁-C₈ацил, который может быть замещен гидроксилом, C₁-C₈алкокси - бензоилом; каждый R² выбирают из (a) H, (b) OH, (c) OR, где R представляет собой C₁-C₆алкилом; каждый R³ выбирают из (a) H, (b) C₁-C₃алкил; R⁴ представляет собой фтор; R⁵ представляет собой (a) C₁-C₈алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из F, Cl, (b) C₃-C₆циклоалкил; R⁶ представляет (a) O, (b) NR¹⁰, где R¹⁰ является OR⁷, где R⁷ имеет нижеуказанные значения, (c) O(CH₂)_mO; R⁷ представляет (a) H, (b) фтор, (c) C₁-C₈алкил; R⁸ и R⁹ являются C₁-C₈алкилом, который может быть замещен фтором; n равен 0 или 1 и m равен 2 или 3.

В одном аспекте предметом изобретения является соединение структурной формулы i: В другом аспекте предметом изобретения является соединение структурной формулы ii: В еще одном аспекте предметом изобретения является соединение структурной формулы iv: В еще одном аспекте предметом изобретения является соединение структурной формулы v: Соединения обладают очень низкой токсичностью.

Способ лечения микробных инфекций у людей или других теплокровных животных осуществляется путем введения пациенту, при необходимости, эффективного количества описанного выше соединения формулы I (i-v). Соединение можно вводить в фармацевтической композиции либо перорально, парентерально, либо локально. Предпочтительно соединение вводят в количестве от около 0,1 до около 100 мг/кг веса тела/день, более предпочтительно от около 3,0 до около 50 мг/кг веса тела/день.

Детальное описание изобретения Данное изобретение раскрывает новые замещенные азетидинил- и пирролидинил-фенилоксазолидиноны вышеописанной структурной формулы I (и структурно представленных в формулах i-v). Соединения применяют в качестве противомикробных средств, эффективных против ряда патогенов человека и патогенов животных, в частности аэробных грам-положительных бактерий, включая множественно-резистентные стафилококки, энтерококки и стрептококки, а также анаэробные организмы, такие как бактероиды и clostridia виды, и кислото-устойчивые организмы, такие как Mycobacterium tuberculosis и другие микобактериальные виды.

R⁴ заместители предпочтительно оба представляют фтор и более предпочтительно фтор и водород.

R⁵ заместитель предпочтительно представляет водород, метил, дихлорметил, гидроксиметил или метокси. Более предпочтительно R⁵ представляет водород, метокси или метил. Наиболее предпочтительно, чтобы R⁵ представлял метил.

R⁶ заместитель предпочтительно является O, OCH₂CH₂O, NOH и NOCH₃.

"Алкил" означает цепи углеродных атомов, имеющие указанное число атомов углерода, которые могут быть либо неразветвленными, либо разветвленными.

"Алкокси" означает группу с указанным числом атомов углерода, соединенных с кислородом, такую как метокси (-OCH₃), этокси, бутокси и т.д. и ее изомерные формы.

"Ацилокси" означает группу с указанным числом атомов углерода, которые образуют органическую кислоту, где удалена OH группа, такую как ацетил, CH₃CO-; бензоил, C₆H₅CO-.

"Циклоалкил" означает группу с указанным числом атомов углерода, образующих циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. и их изомерные формы.

"Ph" означает фенил. "Карбонил" означает -C(=O)-часть. "Амино" означает NH₂, "алкиламино" означает группу, где одна из позиций водорода замещена алкилом, и "диалкиламино" означает группу, где оба водорода замещены алкильной группой.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли присоединения кислоты, которые можно получить любым из известных в данной области способом. К типичным солям присоединения кислоты относятся гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, малат, сукцинат, тартрат, циклогексансульфаматы, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фумараты и другие фармацевтически приемлемые противоионы для аминов.

Азетидинил-фенилоксазолидиноны.

Предпочтительной абсолютной конфигурацией при C-5 оксазолидинонового кольца соединений, заявляемых в данном изобретении, является конфигурация, представленная в структурах формулы i и ii. Эту абсолютную конфигурацию называют (S) по Cahn-Ingold-Prelog номенклатурной системе. Это тот (S)-энантиомер, который фармакологически активен как антибактериальный агент. Рацемическую смесь используют тем же самым путем и для той же самой цели, как и чистый (S)-энантиомер; разница состоит в том, что для получения такого же антибактериального эффекта необходимо использовать в два раза больше рацемического вещества. Для специалиста в данной области очевидно, что когда хиральный центр (R не Н) присутствует в азетидиновом фрагменте соединений структурной формулы i, ii, то возможны диастереоизомеры. Эти диастереоизомеры в рацемической и энантиомерно обогащенной формах, также охватываются объемом соединений формулы i, ii изобретения.

Предпочтительный способ получения оксазолидинонов формулы i, ii в энантиомерно чистой форме представлен Схемами I-VI. Схемы I-VI содержат общие структурные представления получения различных соединений данного изобретения, центром которых является циклическая структура ядра, где Q, является i, ii.

Как показано в Схеме I, 3-гидроксиазетидины структуры 1 могут быть депротонированы подходящим основанием, например гидридом натрия, в подходящем растворителе, например тетрагидрофуран (ТГФ), и затем алкилированы алкил галоидами, например метилиодидом, с получением азетидиновых эфиров 2 (R¹³ = алкил). При необходимости азетидиновые эфиры 2 (R¹³ = произвольно замещенный фенил) можно получить из азетидинола 1, используя известные способы (Taylor, C. R. , Jr. , ; Cale, A.D., Jr.; Stauffer, H.F., Jr. U.S. Patent 4 956 359, 1990). Бензгидрильную группу 1 и 2 удаляют гидрогенолизом в присутствии минеральной кислоты, например хлористоводородной кислоты, и в присутствии подходящего катализатора, например гидроксида палладия-на-угле, в подходящем растворителе, таком как метанол, с получением азетидинов 3 (R¹³ = H, алкил, фенил). Затем соединение структуры 3 подвергают взаимодействию с функционализированным нитробензолом 4 (X = галоген или трифторометансульфонат) в присутствии подходящей комбинации основание/растворитель, например двухосновный фосфат калия в диметилсульфоксиде или N,N-диизопропилэтиламин в ацетонитриле или ТГФ, и при соответствующей температуре, обычно от температуры окружающей среды до 70^oC, получая аддукт 5. Если требуется, чтобы R¹ соединения структурной формулы i или преобразованного промежуточного был гидрокси, то подходящую защитную группу, такую как трет-бутилдиметилсилильная часть, вводят путем взаимодействия 5 (R¹³ = Н) с трет-бутилдиметилсилил хлоридом в присутствии имидазола в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ), при температуре окружающей среды, получая 5 (R¹³ = трет-бутилдиметилсилил). Для специалиста в данной области очевидно, что эта защитная группа является просто иллюстративной, и что можно применять другие альтернативные защитные группы, такие как группы, описанные Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1991. Нитрогруппу 5 затем восстанавливают путем каталитического гидрирования в присутствии соответствующего катализатора, такого как 10% палладий/углерод или W-2 никель Ренея, и в соответствующем растворителе, например ТГФ/H₂O. Когда используют эту последнюю систему растворителя, реакционную смесь сначала фильтруют, чтобы удалить катализатор, и фильтрат, содержащий промежуточный анилин, затем обрабатывают, например, бикарбонатом натрия и бензил или метил хлорформиатом, получая соответствующие бензил (R¹⁴ = CH₂Ph) или метил (R¹⁴ = CH₃) уретан производные 6. Уретаны 6 затем депротонируют подходящим основанием, таким как н-бутиллитий (н-BuLi), литий диизопропиламид (ЛДА, LDA) или литий бис(триметилсилил)амид, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), и при соответствующей температуре, такой как от -78^oC до -40^oC, получая литиевый интермедиат, который затем обрабатывают коммерчески доступным (-)-(R)-глицидил бутиратом. Нагревание до температуры окружающей среды затем непосредственно дает 5-(гидроксиметил)оксазолидиноны 7 в энантиомерно обогащенной форме.

Как показано в Схеме II, затем соединение 7 превращают в соответствующий мезилат 8 (R¹⁵ = метил) или арилсульфонат 8 (R¹⁵ = ArSO₂, например п-толуолсульфонил) путем действия, например, метансульфонил хлорид/пиридина или метансульфонил хлорид/триэтиламин/дихлорметана или п-толуолсульфонил хлорид/пиридина. Полученное сульфонатное производное 8 затем подвергают взаимодействию с источником азида, таким как азид натрия или калия, в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ) или 1-метил-2- пирролидинон, произвольно в присутствии катализатора, такого как 18-краун-6, при температуре 50-90^oC, получая азид 9. Затем азид восстанавливают гидрированием на катализаторе палладий-на-угле или платиновом катализаторе в соответствующем растворителе, таком как этилацетат или метанол, получая соответствующий амин 10. Альтернативно, азид 9 может быть восстановлен обработкой соединением трехвалентного фосфора, таким как трифенилфосфин, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим добавлением воды. Интермедиатный амин 10 можно также получить обработкой фталимидного производного 11 (полученным путем взаимодействия сульфоната 8 с фталимидом калия в подходящем растворителе, например ацетонитриле, при температуре кипения с обратным холодильником) метиламином в этанол/Н₂O при температуре кипения с обратным холодильником. Альтернативно, амин 10 можно получить непосредственно из мезилата 8 путем аммонолиза водным гидроксидом аммония в системе растворителя, состоящей из H₂О/изопропанол/ТГФ, в герметизированном реакционном сосуде, помещенном в 70-95^oC масляную баню. Затем амин 10 ацилируют при помощи реакций, известных специалистам в данной области, получая оксазолидиноны структуры 12. Например, амин может быть подвергнут взаимодействию с хлорангидридом или ангидридом в основном растворителе, таком как пиридин, при температуре в диапазоне от -30 до 30^oC, с получением ацилированного соединения 12 (R⁵ = произвольно замещенный алкил). Специалистам в данной области очевидно, что другие карбонильные группы, находящиеся внутри объема данного изобретения, могут быть легко введены в амин 10 при помощи стандартных техник ацилирования, например изложенными March, J. "Advanced Organic Chemestry", 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1985; p. 370-375, с получением дополнительных примеров 12. Если требуется, чтобы R¹³ был H, то введенную трет-бутилдиметилсилильную защитную группу выбранных примеров 12 удаляют, используя соответствующие условия, такие как отмечены Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd ed.; John Wiley & Sons, New York, 1991, в частности водную хлористоводородную кислоту в ацетонитриле при температуре окружающей среды, получая соответствующий спирт. Соединения структуры 12 (R¹³ = H, алкил, произвольно замещенный фенил) представляют примеры бактерицидных средств-азетидинзамещенных оксазолидинонов формулы I, которые являются предметом данного изобретения.

Азетидин-содержащие оксазолидиноны 12, сами по себе, примеры антибактериальных агентов структурной формулы I, кроме того, могут быть преобразованы в дополнительные соединения формулы i и также примеры структурной формулы ii, как показано в Схеме III. Например, 12 (R¹³ = Н) можно окислить в соответствующий азетидинон 13 путем взаимодействия его с каталитическим количеством тетра-н-пропиламмоний перрутената в присутствии N-метилморфолин N-оксида и молекулярных сит в ацетонитрил/дихлорметане. Соединение 13 является примером антибактериальных агентов структурной формулы ii. Кетоновая часть 13 поддается дальнейшей модификации. Реакция 13 с Lawesson's реагентом или альтернативными реагентами, описанными March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1992; p. 893-894, дает соответствующий тиокетон 14 (R⁶ = s).

Оксимы 14 (например, R⁶ = NOH и NOCH₃) легко получают взаимодействием 13 с, например, гидрохлоридом гидроксиламина или гидрохлоридом метоксиламина, в присутствии соответствующего основания, такого как пиридин, и в соответствующем растворителе, например метаноле, при температуре окружающей среды. Различные производные гидразона (R⁶ = NNHR⁷ ) можно получить путем взаимодействия 13 с гидразинами, как описано Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed.; John Wiley & Sons, New York, 1991, p. 212-213 и March, J. "Advanced Organic Chemistry, 4rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1992; p. 904-905. Имины 14 (R⁶ = N-алкил или N-арил) синтезируют путем обработки 13 первичными аминами, как описано March, J. "Advanced Organic Chemestry", 4rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1992; p. 896-897. Олефиновые производные (14: R⁶ = CR¹¹R¹²) получают взаимодействием 13 с различными олефинизирующими реагентами, такими как улиды фосфора и т.п., которые известны специалистам в данной области техники. Иллюстративные примеры описаны March, J. "Advanced Organic Chemistry", 4rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1992; p. 956-963. Для случая, когда R⁶ является CF₂, следует включить обработку кетона 13 с (NaO₂CCF₂Cl) натрий дифторхлорацетатом и трифенилфосфатом, как описано в Tetrahedron Letters 1964, р. 1461. Полученную олефиновую связь можно восстановить каталитическим гидрированием или другими способами, известными специалистам в данной области, чтобы получить примеры структурной формулы i. Другие соединения структуры 14, например, циклические и ациклические кетали и дитио кетали, можно получить взаимодействием соединения 13 с диолами, дитиолами, спиртами или тиолами при условиях, например, описанных Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd.; John Wiley & Sons, New York, 1991, p. 177-201. Соединение 12 (R¹³ = H) можно также превратить в различные производные 15 (R¹⁶ = произвольно замещенный ацил, алкоксикарбонил, карбоксамид и т.д.) путем обработки 12 различными карбонильными производными, такими как ангидриды, алкил хлорформиаты, изоцианаты и т.п., в присутствии соответствующих оснований, и в подходящих растворителях, известных специалистам в данной области. Соединения 14 и 15 представляют примеры оксазолидинонов - бактерицидных средств структурной формулы i и ii.

Схемы IV-VI описывают в общих чертах техники получения примеров структурной формулы i, в которых R¹ является группой другой, чем OR⁷. Как показано в Схеме IV, мезилат 16, полученный взаимодействием азетидинола - исходного вещества 1 с метансульфонил хлоридом в присутствии триэтиламина и дихлорметана, подвергают взаимодействию с рядом нуклеофилов. Например, обработка 16 аммиаком, первичными аминами или вторичными аминами, приводит к 3-аминоазетидинам структуры 17. Аналогично, обработка 16 тиолатами или цианидом дает аддукты 18 и 19, соответственно. Соединение 19 можно восстановить литийалюминийгидридом и т.п. в соответствующий 3- (аминометил)азетидин 20. Соединение 19, кроме того, можно превратить в карбоксилатное производное 21. Специалисты в данной области могут, кроме того, трансформировать карбоксилатную часть 21 в соответствующий карбоксамид или различные ацильные группы, которые после дополнительного преобразования составляют дополнительные примеры антибактериальных агентов структурной формулы i. Соединения 17 и 20 можно дополнительно N-алкилировать способами, известными специалистам в данной области, включая обработку 17 и 20 алкилгалогенидами или тозилатами в присутствии подходящего основания. Альтернативно, выбранные алкильные группы можно ввести по азоту 17 и 20 путем восстановительного алкилирования, как описано March, j. "Advanced Organic Chemistry", 4rd ed; John Wiley & Sons: New York, 1992; p. 898-900. В случаях амино интермедиатов 17 и 20, когда присутствует свободная NH, необходимо защитить эти части, чтобы сделать возможным протекание обычным путем некоторых последовательных реакций. Аминогруппа может быть превращена в соответствующий т-бутил карбамат (BOC), бензил карбамат (Cbz), трифторацетамид, или производные фталимида и т.п., в том виде, как требуется, используя способы, описанные Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; John Wiley & Sons, New York, 1991 p. 309-403. Бензгидрильную защитную группу 17-21 затем удаляют путем гидрогенолиза в присутствии подходящего катализатора, например гидроксида палладия-на-угле, и в присутствии минеральной кислоты, например хлористоводородной кислоты, с получением промежуточных азетидинов 22 (R¹ не OR⁷).

Схема V описывает в общих чертах преобразование промежуточных азетидинов 22 в примеры структурной формулы i (R¹ не OR⁷). Химия, в основном, идентична описанной в Схеме I. Соединение 22 сначала превращают в производное нитробензола 23. Восстановление и превращение в карбоматы структуры 24 осуществляют, как описано ранее. Как описано в Схеме I, промежуточное соединение 24 преобразуют в оптически активный 5-(гидроксиметил)оксазолидинон 25. Применение способов, описанных в общих чертах в Схеме II, затем позволяет превратить 25 в соединение структуры 26. Удаление любых введенных защитных групп, например BOC групп, на соединениях, где R¹ есть амино, достигают способами, известными специалистам в данной области, например, описанными Greene, T.W., Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed.; John Wiley & Sons, New York, 1991. Полученная свободная аминогруппа затем может быть N-алкилирована или N-ацилирована, при необходимости, с получением дополнительных соединений структуры 26, которые являются примерами оксазолидинонов антибактериальных агентов структурной формулы i.

Схема VI изображает вариацию химии, описанной в общих чертах в Схеме IV, где промежуточный 12-гидроксиазетидинилфенилоксазолидинон (R¹³ = ОН) превращают в соответствующий мезилат 27 путем действия метансульфонил хлорида в присутствии соответствующего основания, такого как триэтиламин, и в соответствующем растворителе, например дихлорметане. Те же самые нуклеофильные замещения, описанные в Схеме IV для мезилата 16, могут быть проведены на более функционизированном мезилате 27 с получением соединений 28-30. Применяя способы, аналогичные способам, описанным в Схеме IV, 30 можно превратить в соединения 31 и 32. Соединения 28-32 представляют примеры оксазолидинонов - антибактериальных агентов структурной формулы i, которые являются предметом данного изобретения. Для специалистов в данной области очевидно, что соединения 28-32 являются просто иллюстративными примерами, и эти соединения, сами по себе, поддаются дальнейшей химической модификации с получением дополнительных примеров структурной формулы i. 2-азетидиноны структуры 33 обрабатывают соответствующим основанием, например гидридом натрия, в соответствующем растворителе, например ТГФ, получая депротонированное промежуточное соединение, которое затем обрабатывают функционизированным производным нитробензола 4 (X = галоген), получая аддукт 34. Специалисту в данной области очевидно, что соответствующие защитные группы, например, описанные Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. ; John Willey & Sons, New York, 1991, требуются для выбранных R¹⁸ и R¹⁹ заместителей соединения 33. Интермедиат 34 может быть превращен при помощи стадий, описанных в общих чертах в Схемах I и II в соединения структуры 35, сами по себе примеры структурной формулы iii, которые являются предметом данного изобретения. Альтернативно, азетидинил-замещенное промежуточное 36, полученное по технологии, описанной в Схемах I и II, окисляют в соответствующий азетидинон 35 (R¹⁷ = O) при помощи, например, каталитического количества тетроксида рутения в присутствии подходящего окислителя, такого как метапериодат натрия, и в подходящей системе растворителя, например этилацетат/вода. Чтобы получить примеры соединения 35, где R¹⁷ есть S, выбранные азетидиноновые интермедиаты подвергают взаимодействию с Lawesson's реагентом или т.п.

Примерами азетидинил-фенилоксазолидинонов, которые могут быть получены как часть данного изобретения, являются следующие: 1. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-метокси-1-азетидинил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид 2. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-гидрокси-1-азетидинил)фенил] -2-оксо- 5-оксазолидинил]метил]ацетамид 3. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-[N-(2-фторэтил)-N-метиламино] -1-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 4. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-оксо-1-азетидинил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид 5. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-(метоксиимино)-1-азетидинил]-фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 6. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-метокси-3-метил-1-азетидинил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 7. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-гидрокси-2-метил-1-азетидинил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 8. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2-оксо-1-азетидинил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид 9. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-гидрокси-2-оксо-1-азетидинил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 10. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-1-азетидинил)фенил]-2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 11. N-[[3-[3-фтор-4-(3-метил-2-оксо-1-азетидинил)фенил]-2-оксо-(5S)- оксазолидинил]метил]ацетамид 12. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3,3-диметил-2-оксо-1-азетидинил)фенил] - 2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 13. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-(гидроксиимино)-1-азетидинил] фенил] - 2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 14. N-[[3-[3-фтор-4-[(2R)-метил-3-оксо-1-азетидинил] фенил] - 2-оксо-(5S)-оксазолидинил]метил]ацетамид 15. N-[[3-[3-фтор-4-[(2S)-метил-3-оксо-1-азетидинил] фенил] - 2-оксо-(5S)-оксазолидинил]метил]ацетамид 16. N-[[3-[3-фтор-4-[3-(метоксиимино)-(2R)-метил-1-азетидинил] фенил]-2-оксо-(5S)-оксазолидинил]метил]ацетамид 17. N-[[3-[3-фтор-4-[3-(метоксиимино)-(2S)-метил-1-азетидинил] фенил] - 2-оксо-(5S)-оксазолидинил]метил]ацетамид 18. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-(дифторметилен)-1-азетидинил] фенил] - 2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 19. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-(метоксиметилен)-1-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 20. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-(гидроксиацетил)-1-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 21. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-(метоксиамино)-1-азетидинил] фенил] 2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 22. N-[[3-[3-фтор-4-[2,4-диметил-3-оксо-1-азетидинил] фенил]-2-оксо-(5S)-оксазолидинил]метил]ацетамид 23. N-[[3-[3-фтор-4-[2,4-диметил-3-(метоксиимино)-1-азетидинил] фенил] -2-оксо-(5S)-оксозолидинил]метил]ацетамид 24. N-[[3-[3-фтор-4-[2,4-диметил-3-метокси-1-азетидинил] фенил] -2-оксо-(5S)-оксазолидинил]метил]ацетамид 25. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(3S)-метокси-(2R)-метил-1-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 26. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(3R)-метокси-(2S)-метил-1-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 27. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(3S)-гидрокси-(2R)-метил-1-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 28. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[(3R)-гидрокси-(2S)-метил-1-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 29. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-фтор-1-азетидинил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид 30. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-фтор-(2R)-метил-1-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 31. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-фтор-(2S)-метил-1-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 32. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-[(гидроксиацетил)амино]-1-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 33. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-[(метансульфонил)амино]-1-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 34. (S)-N-[[3-фтор-4-[3-[(формил)амино]-1-азетидинил]фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 35. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-[(ацетил)амино] -1-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 36. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-[(метоксикарбонил)амино]-1-азетидинил] фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид 37. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-[(бензилоксикарбонил)амино] -1-азетидинил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид Пирролидинил-фенилоксазолидиноны.

Данное изобретение раскрывает новые замещенные пирролидинил фенилоксазолидиноны согласно вышеупомянутым формулам iv и v. Соединения представляют полезные антимикробные средства, эффективные против ряда патогенов человека и патогенов животных, в частности аэробных грам-положительных бактерий, включая устойчивые к многим антибиотикам стафилококки и стрептококки, а также анаэробные организмы, такие как бактероиды и clostridia виды, и кислотостойкие организмы, такие как Mycobacterium tuberculosis и другие микобактериальные виды.

Наиболее предпочтительные соединения в этой серии желательно получать в виде оптически чистых энантиомеров, имеющих (S)-конфигурацию, согласно Cahn-Ingold-Prelog системе обозначения, при C5 кольца оксазолидинона. Оптически чистое вещество обычно получают путем одного из ряда асимметрических синтезов или путем выделения из рацемической модификации селективной кристаллизацией соли из, например, рацемической модификации интермедиатного амина 11 (описанного в Схеме IX ) с соответствующей оптически активной кислотой, такой как дибензоил тартрат или 10-камфорсульфокислота, с последующей обработкой основанием, получая оптически активный амин. Хотя (S)-энантиомер этой серии соединений предпочтителен, поскольку он фармакологически активен как бактерицидное средство, рацемическую модификацию также используют таким же образом, как и чистый (S)-энантиомер; причем различие состоит в том, что рацемического вещества требуется в два раза больше для достижения того же самого бактерицидного действия. Кроме того, специалисту в данной области очевидно, что когда присутствует хиральный центр на пирролидиновой части соединений структурной формулы iv и v возможны диастереоизомеры. Эти диастереизомеры, либо в рацемической, либо в конфигурационно обогащенной формах, также входят в объем соединений формул iv и v данного изобретения.

Предпочтительный способ получения пирролидинил фенилоксазолидинонов формулы iv и v в энантиомерно чистой форме представлен Схемами VIII-XVI. Схемы VIII-XVI содержат общие структурные представления для получения различных соединений изобретения, центром которых является циклическая структура ядра, где Q есть iv или v.

Как показано в Схеме VIII, производные структуры 1, либо коммерчески доступные, либо полученные модификацией опубликованных способов (US 4 753 953), могут быть защищены диолом, таким как этиленгликоль, в условиях кислотного катализа с азеотропным удалением воды, с получением ацеталя 2. N-бензильную группу 2 затем удаляют гидрогенолизом в присутствии катализатора благородного металла, такого как палладий-на-угле или гидроксид платины-на-угле, в подходящем растворителе, получая пирролидиновое производное 3. Пирролидиновое производное 3 может быть обработано производным нитробензола 4 (Y = галоген или трифторметансульфонат) в подходящей комбинации основания и растворителя, например двуосновный фосфат калия в ДМСО (DMSO), и соответствующей температуре, обычно от температуры окружающей среды до 90^oC, с получением аддукта 5. Нитрогруппу 5 затем восстанавливают каталитическим гидрированием в присутствии катализаторов, таких как палладий-на-угле или W-2 никель Ренея, в соответствующем растворителе, таком как этилацетат или тетрагидрофуран (ТГФ), получая производное анилина 6. Когда используют ТГФ в качестве растворителя для этого восстановления, то нет необходимости удалять катализатор путем фильтрации или выделять анилиновое производное 6, а можно просто очистить реакционный сосуд инертным газом, таким как азот, добавить насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и обработать полученную охлажденную смесь либо бензил, либо метил хлорформиатом, получая соответствующие бензил (R¹⁴ = CH₂Ph) или метил карбаматные (R¹⁴ = CH₃) производные 7. Каждый из карбаматных производных 7 может быть депротонирован литиевым основанием, таким как н-бутиллитий, литий диизопропил амид (ЛДА, LDA ), или литий бис (триметилсилил)амид (LHMDS ), в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, N,N-диметилформамид (ДМФ), или их смеси, при соответствующей температуре, такой как от -78^oC до -40^oC, получая литиевое промежуточное соединение, которое непосредственно обрабатывают коммерчески доступным (R)-(-)-глицидил бутиратом. Нагревание этой реакционной смеси до температуры окружающей среды затем дает (гидроксиметил)оксазолидиноны 8 в высоко энантиомерно обогащенной форме.

Как показано в Схеме IX, соединение 8 можно превратить в соответствующий мезилат (R¹⁵ = CH₃) или тозилат (R¹⁵ = п-CH₃C₆H₄) путем обработки метансульфонил хлоридом в присутствии триэтиламина или пиридина или толуолсульфонил хлоридом в присутствии пиридина.

Полученное сульфонатное производное 9 может быть затем обработано азидом щелочного металла, таким как азид натрия или калия, в апротонном диполярном растворителе, таком как ДМФ или N-метилпирролидинон (NMП, NMP), с произвольным катализатором, таким как 18-краун-6, при температуре в диапазоне 50-90^oC, с получением азида 10. Азид 10 может быть восстановлен в соответствующий амин 11 гидрированием в присутствии палладиевого, платинового или никелевого катализатора, в соответствующем растворителе, таком как этилацетат, ТГФ или метанол. Альтернативно, азид 10 может быть восстановлен обработкой трифенилфосфином или другими соединениями трехвалентного фосфора в растворителе, таком как ТГФ, с последующим добавлением воды. Амин 11 можно получить обработкой сульфоната 9 фталимидом калия в ДМФ при 40-90^oC или кипящем ацетонитриле с получением фталимида 12, который затем депротонируют обработкой, например, водным метиламином, в кипящем этаноле, получая 11. Более прямой путь получения амина 11 заключается в обработке сульфоната 9 водным раствором аммиака в системе растворителя изопропиловый спирт-ТГФ в герметизированной трубке, нагретой при 75-105^oC на масляной бане. Амин 11 затем ацилируют при помощи реакций, известных специалистам в данной области, получая (ациламинометил)оксазолидиноны структуры 13. Например, амин 11 может быть обработан хлорангидридом кислоты или ангидридом в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, при температуре в диапазоне -40 - 40^oC, с получением ацильного производного 13 (R⁵ = произвольно замещенный алкил). Можно видеть, что в аналогичных условиях реакции легко могут быть получены другие ацильные производные, такие как карбаматы. Наконец, обработкой 13 водной кислотой, такой как п-толуолсульфокислота в водном ацетоне, можно гидролизовать ацетальную функциональность, получая соответствующее карбонильное производное 14, которое представляет пример пирролидинон-замещенных бактерицидных средств формулы iv. Для специалистов в данной области очевидно, что из 14 можно получить другие варианты воплощения соединения формулы iv. Реакция 14 с Lawesson's реагентом или другими альтернативными реагентами, такими как сульфид водорода, обычно дает производное тиокетона 15 (R⁶ = S). Оксимы (R⁶ = NHOH и NHOCH₃) можно получить из 14 обработкой либо гидрохлоридом гидроксиламина, либо гидрохлоридом метоксиамина в присутствии основания, такого как пиридин или ацетат натрия, в растворителе, таком как метанол. Производные гидразона (R⁶ = NNHR¹²) можно получить обработкой 14 производными гидразина. Аналогично, имины (R⁶ = NR¹²) можно получить обработкой 14 первичным амином. Олефиновые производные (R⁶ = CR¹¹R¹²) можно получить обработкой 14 различными реагентами олефинирования, такими как улиды фосфора (Witting реагенты), фосфонатные сложные эфиры (Horner-Emmons Реагенты) или другими реагентами, известными специалистам в данной области. Легко видеть, что восстановление олефиновой связи каталитическим гидрированием или другими способами может привести к получению примеров структурной формулы V.

Схемы X-XII описывают в общих чертах получение примеров структурной формулы v, где R¹ = OR⁷, R³ = H и n = 0. Как показано в Схеме X, промежуточное 1, описанное в Схеме VIII, восстанавливают в спирт 16 путем обработки любым из ряда стандартных гидридных восстанавливающих агентов, таких как борогидрид натрия, литийалюминийгидрид или т.п. Бензильную защитную группу 16 затем в дальнейшем можно удалить гидрогенолизом, используя катализатор, такой как гидроксид палладия-на-угле, или 10% палладий-на-угле, получая аминоспирт 17. Здесь следует отметить, что некоторые примеры 17 могут быть коммерчески доступными, но следует предусмотреть возможность de novo синтеза 17 для того, чтобы включить более сложные примеры, представляющие большой интерес с точки зрения их антибактериального действия. Аминоспирт 17 затем может быть подвергнут взаимодействию с производным нитробензола, таким как 4 (Y = галоген или трифторметансульфонат), в присутствии соответствующего основания, такого как двуосновный фосфат калия, в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, при температурах в диапазоне 40-90^oC, чтобы получить 18. Для специалистов в данной области очевидно, что могут потребоваться последовательные трансформации 18 для того, чтобы защитить гидроксильную группу. Это можно осуществить, например, путем получения трет-бутилдиметилсилилового эфира 19 (R = Si(CH₃)₂t-Bu) обработкой 18 трет-бутилдиметилхлорсиланом в присутствии основания, такого как имидазол или диизопропилэтиламин, произвольно в при