Производные диарилалканов, содержащие алициклическую группу, проявляющие антагонизм в отношении серотонин-2-рецепторов и/или ингибирующую активность в отношении сквален-синтазы, композиция для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
Реферат
Производные диарилалканов формулы I, где R1 - ненасыщенная гетероциклическая группа с 5 кольцевыми атомами, один из которых азот, возможно замещенная по одному углеродному атому ОН или С1-20 алканоилоксигруппой, а по азотному атому возможно замещена С1-6 алкилом; R2a, R2b, R2c -Н, метил, метокси, F, Cl, Br; R3a, R3b, R3c, R3d - H, C1-6 алкокси или атом галогена, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Соединения формулы I являются антагонистами серотонин-2-рецепторов и обладают способностью ингибировать активность сквален-синтазы. 2 с. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл.
Изобретение относится к ряду новых производных диарилалканов, содержащих ациклическую группу. Эти соединения являются антагонистами серотонин-2-рецепторов и обладают способностью ингибировать активность сквален-синтазы. Изобретение предлагает также способы применения этих соединений, композиций, содержащих эти соединения, и способы получения этих соединений. Серотонин, являющийся классическим физиологически активным веществом, известен также как нейтротрансмиттер и играет самые разнообразные физиологические роли в организме через рецепторы различных типов. Известно, что серотонин имеет несколько подтипов рецепторов. Среди них серотонин-2- рецепторы, которые распределены по эндотелиальным клеткам кровеносных сосудов и тромбоцитам и тесно связаны с сужением кровеносных сосудов и агрегацией тромбоцитов tS. J. Peroutka et al. Fed. Proc., 42, 213 (1983)]. Таким образом, антагонисты серотонина, действующие у рецепторов серотонина-2, полезны для предотвращения сжатия кровеносных сосудов и агрегации тромбоцитов. Известен кетансерин, оказывающий антагонистический эффект относительно серотонин-2 -рецепторов [J.I.S.Robertson,Curr. Opinion Cardiol., 3, 702 (1988)], но его полезность ограничена его сильным гипотензивным действием и потому это лекарственное средство изначально было создано как антагонист адреналина 1. Недавно появилось диарилалкановое производное в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов с антагонистическим действием относительно серотонин-2- рецепторов [J.Med. Chem., 35, 189 (1992); там же 33 1818 (1990); EP 600717]. Однако не было показано, что эти два соединения обладают способностью ингибировать сквален-синтазу. Одним из трех основных факторов риска ишемического заболевания сердца, такого как артериосклероз, является гиперлипидемия. Известно, что такое заболевание сердца можно предотвратить путем снижения чрезмерно повышенного содержания холестерина в крови. Поскольку сквален-синтаза действует на несколько мест ниже места действия HMG-СоА-редуктазы в системе синтеза холестерина, то этот фермент не оказывает влияния на ход синтеза производных изопрена. Следовательно, биосинтез холестерина можно ингибировать блокированием сквален-синтазы без какого-либо ингибирующего эффекта на биосинтез убихинона, долихола и других важных соединений метаболизма [Nature, 343, 425 (1990)] . Это указывает на то, что ингибиторы сквален-синтазы очень полезны как терапевтические и профилактические лекарственные средства для борьбы с гиперлипидемией. Существующими в настоящее время ингибиторами сквален-синтазы являются изопреноид (фосфинилметил) фосфат, царагозовые кислоты, содержащие в качестве основной структуры диоксабициклооктановое кольцо, и другие (патент США N 4871721; патент США N 5102907). Соединение, оказывающее как антагонистическое действие относительно серотонин-2-рецепторов, так и ингибирующее действие на сквален-синтазу, может не только предотвращать и ингибировать возникновение и развитие артериосклероза благодаря его антигиперлипидемическому эффекту (в результате ингибирующего действия на сквален-синтазу), но и ингибировать тромбоз в очагах артеросклеротического поражения благодаря его антагонистическому действию на рецепторы серотонина-2 и улучшать гемодинамику путем ингибирования сужения кровеносных сосудов. Таким образом, этот тип соединения полезен для профилактики и терапии указанных заболеваний. Краткое описание сущности изобретения. В соответствии с настоящим изобретением предлагается ряд новых алициклических производных, которые предпочтительно являются алициклическими аминами, и их фармакологически приемлемых солей, которые полезны для профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний (включающих тромботические, артериосклеротические или гиперлипидемические заболевания, особенно тромботические заболевания), оказывают сильное антагонистическое действие на серотонин-2- рецепторы и дополнительно ингибирующее действие на сквален-синтазу и обладают продленным антагонистическим действием на серотонин-2- рецепторы in vivo. Соединения по настоящему изобретению представляют собой те соединения формулы (1): где R представляет насыщенную гетероциклическую группу, присоединенную к связи или группе, представленной символом А, через кольцевой углеродный атом, причем указанная насыщенная гетероциклическая группа имеет от 3 до 6 кольцевых атомов, из которых один или два являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из гетероатомов азота, кислорода и серы, и является замещенной по крайней мере одному углеродному атому по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже, или является незамещенной по атому азота или замещенной по атому азота по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже; R2a, R2b и R2cодинаковы или отличаются друг от друга и каждый представляет атом водорода, метильнум группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода, цианогруппу или нитрогруппу, причем, по крайней мере один из радикалов R2a, R2b и R2c представляет группу или атом, отличную(ый) от водорода; R3a, R3b и R3d одинаковы или отличаются друг от друга и каждый представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, гидроксигруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, галогеналкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, алкоксикарбонилоксигруппу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, алканоилоксигруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, карбамоилоксигруппу, алкилкарбамоилоксигруппу, в которой алкильная часть имеет от 1 до 6 углеродных атомов, диалкилкарбамоилоксигруппу, в которой каждая алкильная часть имеет от 1 до 6 углеродных атомов, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу или арильную группу, определенную ниже; A представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов; указанные заместители выбраны из группы, состоящей из гидроксигрупп, алкоксикарбонилоксигрупп, в которых алкоксильная часть имеет от 1 до 20 углеродных атомов, алканоилоксигрупп, имеющих от 1 до 20 углеродных атомов, алканоилоксигрупп, имеющих от 2 до 7 углеродных атомов и замещенных карбоксигруппой, карбамоилоксигрупп, алкилкарбамоилоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, и диалкилкарбамоилоксигрупп, в которых каждая алкильная часть имеет от 1 до 10 углеродных атомов; указанные заместители выбраны из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, алкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов и замещенных по крайней мере одной арильной группой, определенной ниже, арильных групп, определенных ниже, и алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 10 углеродных атомов; указанные арильные группы представляют собой карбоциклические ароматические группы, имеющие от 6 до 10 углеродных атомов и являющиеся незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже; указанные заместители выбраны из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, и атомов галогена; и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. В соответствии с настоящим изобретением предлагается также композиция для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая антагонист серотонин-2 -рецепторов, в которой указанный антагонист серотонин-2- рецепторов проявляет также ингибирующую активность по отношению к сквален-синтазе и является активным соединением, выбранным из группы, состоящей из таких, как определены выше, соединений формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей. Также, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ предотвращения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний у подверженного им млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, которым может быть человек, эффективного количества активного соединения, проявляющего антагонистическую активность по отношению к серотонин-2- рецепторам и ингибирующую активность по отношению к сквален-синтазе, причем указанное активное соединение выбирают из группы, состоящей из таких, как определены выше, соединений формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей. И еще в соответствии с настоящим изобретением предлагаются способы получения соединений формулы (1) и их солей, описанные более подробно ниже. Подробное описание изобретения. В соединениях по настоящему изобретению R1 представляет насыщенную гетероциклическую группу, присоединенную к связи или группе, представленной символом A, через кольцевой углеродный атом. Насыщенная гетероциклическая группа имеет от 3 до 6 кольцевых атомов, из которых один или два являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из гетероатомов азота, кислорода и серы. Группа, представленная радикалом R1, предпочтительно содержит один гетероатом азота в кольце и больше не содержит никаких гетероатомов или содержит еще один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из гетероатомов азота, кислорода и серы, а остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода. Группа является замещенной по крайней мере одному из ее углеродных атомов по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных выше и приведенных в качестве примеров ниже. Когда группа содержит (что является предпочтительным) атом азота, этот атом азота является незамещенным или может быть замещен, по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных выше и приведенных в качестве примеров ниже. Примеры гетероциклических частей таких групп включают азиридинильную, азетидинильную, пирролидинильную, пиперидильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, имидазолидинильную, пиразолидинильную, триазинильную и тетразолидинильную группы, из которых предпочтительными являются азетидинильная, пирролидинильная, пиперидильная, пиперазинильная, морфолинильная и тиоморфолинильная группы, а более предпочтительными являются 2-пирролидинильная, 3-пирролидинильная, 2-пиперидильная, 3- пиперидильная, 4-пиперидильная, 1-пиперазинильная, 2- морфолинильная и 3-морфолинильная группы. Еще более предпочтительными группами являются 2-пирролидинильная, 3- пирролидинильная, 2-пиперидильная, 3-пиперидильная и 4- пиперидильная группы и особо предпочтительными группами являются 2-пирролидинильная и 3-пиперидильная группы. Наиболее предпочтительной группой является 2-пирролидинильная группа. Указанные группы являются замещенными. Нет особого ограничения на число заместителей, кроме ограничений, налагаемых числом замещаемых положений, и, возможно, стерических (пространственных) ограничений. Обычно используют предпочтительно 3 заместителя, а более предпочтительно 2 заместителя. Когда R3a, R3b, R3c или R3d представляет алкильную группу, она может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3- метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3- диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1, 3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метильная и этильная группы и наиболее предпочтительно метильная группа. Когда R3a, R3b, R3c, или R3d представляет галогеналкильную группу, она может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и ее примеры включают фторметильную, дифторметилильную, трифторметильную, хлорметильную, бромметильную, иодметильную, 2-фторэтильную, 2-хлорэтильную, 2-бром-этильную, 2-иодэтильную, 3-фторпропильную, 4-фторбутильную, 5-фторпентильную и 6-фторгексильную группы. Из них являются предпочтительными фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, хлорметильная, 2-фторэтильная и 2-хлорэтильная группы, более предпочтительными фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, 2-фторэтильная и 2-хлорэтильная группы и наиболее предпочтительной трифторметильная группа. Когда R3a, R3b, R3c или R3d представляет алкенильную группу, она может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6, предпочтительно 3 или 4, углеродных атомов, и ее примеры включают винильную, аллильную, металлильную, 1-пропенильную, изопропенильную, 1- бутенильнуго, 2-бутенильную, 3-бутенильную, 1-пентенильную, 2- пентенильную, 3-пентенильную, 4-пентенильнун), 1-гексенильную, 2-гексенильную, 3-гексенильную, 4-гексенильную и 5-гексенильную группы, из которых являются предпочтительными винильная, аллильная, металлильная, 2-бутенильная, 2-пентенильная и 2-гексенильная группы, более предпочтительными аллильная и металлильная группы и наиболее предпочтительной аллильная группа. Когда R3a, R3b, R3c или R3d представляет алкинильную группу, она может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6, предпочтительно 3 или 4, углеродных атомов, и ее примеры включают этинильную, пропаргильную (2-пропинильную), 1-пропинильную, 1-бутинильную, 2-бутинильную, 3- бутинильную, 1-пентинильную, 2-пентинильную, 3-пентинильную, 4-пентинильную и 2-гексинильную группы, из которых являются предпочтительными этинильная, пропаргильная, 2-бутинильная, 2-пентинильная и 2-гексинильная группы, более предпочтительными пропаргильная и 2-бутинильная группы и наиболее предпочтительной пропаргильная группа. Когда R3a, R3b, R3c или R3d представляет алкоксигруппу, она может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и ее примеры включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, изопентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси-, 1-этилпропокси-, 4-метилпентилокси-, 3-метилпентилокси-, 2-метилпентилокси-, 1- метилпентилокси-, 3,3-диметилбутокси-, 2,2-диметилбутокси-, 1,1- диметилбутокси-, 1, 2-диметилбутокси-, 1, 3-диметилбутокси-, 2,3-диметилбутокси-, 2-этилбутокси-, гексилокси- и изогексилоксигруппы. Из них предпочтительными являются алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метокси- и этоксигруппы и наиболее предпочтительно метоксигруппа. Когда R3a, R3b, R3c или R3d представляет галогеналкоксигруппу, она может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и ее примеры включают фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси- , хлорметокси-, бромметокси-, иодметокси-, 2-фторэтокси-, 2-хлорэтокси-, 2-бромэтокси-, 2-иодэтокси-, 3-фторпропокси-, 4- фторбутокси-, 5-фторпентилокси- и 6-фторгексилоксигруппы. Из них являются предпочтительными фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, хлорметокси-, 2-фторэтокси- и 2- хлорэтоксигруппы, более предпочтительными фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, 2-фторэтокси- и 2-хлорэтоксигруппы и наиболее предпочтительными трифторметокси- и дифторметоксигруппы. Когда R3a, R3b, R3c или R3d представляет алкоксикарбонилоксигруппу, имеющую от 2 до 7 углеродных атомов, ее алкоксильная часть может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и ее примеры включают метоксикарбонилокси-, этоксикарбонилокси-, пропоксикарбонилокси-, изопропоксикарбонилокси-, бутоксикарбонилокси-, изобутоксикарбонилокси-, втор-бутоксикарбонилокси-, трет-бутоксикарбонилокси-, пентилоксикарбонилокси-, изопентилоксикарбонилокси-, неопентилоксикарбонилокси-, 2-метилбутоксикарбонилокси-, 1- этилпропоксикарбонилокси-, 4-метилпентилоксикарбонилокси-, 3- метилпентилоксикарбонилокси-, 2-метилпентилоксикарбонилокси-, 1-метилпентилоксикарбонилокси-, 3, 3- диметилбутоксикарбонилокси-, 2, 2-диметилбутоксикарбонилокси-, 1, 1-диметилбутоксикарбонилокси-, 1, 2- диметилбутоксикарбонилокси-, 1, 3-диметилбутоксикарбонилокси-, 2,3-диметилбутоксикарбонилокси-, 2-этилбутоксикарбонилокси-, гексилоксикарбонилокси- и изогексилоксикарбонилоксигруппы. Из них предпочтительными являются алкоксикарбонилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метоксикарбонилокси- и этоксикарбонилоксигруппы и наиболее предпочтительно метоксикарбонилоксигруппа. Когда R3a, R3b, R3c или R3d представляет алканоилоксигруппу, ее алканоильная часть может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 2 до 5, углеродных атомов, и ее примеры включают формилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси, пивалоилокси- и гексаноилоксигруппы, из которых предпочтительными являются ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси- , изобутирилокси-, валерилокси- и пивалоилоксигруппы. Более предпочтительными являются ацетокси- и пропионилоксигруппы, а наиболее предпочтительной является ацетоксигруппа. Когда R3a, R3b, R3c или R3d представляет алкилкарбамоилоксигруппу, алкильная часть этой группы может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и ее примеры включают метилкарбамоилокси-, этилкарбамоилокси-, пропилкарбамоилокси-, изопропилкарбамоилокси-, бутилкарбамоилокси-, изобутилкарбамоилокси-, втор-бутилкарбамоилокси-, трет-бутилкарбамоилокси-, пентилкарбамоилокси-, изопентилкарбамоилокси-, неопентилкарбамоилокси-, 2-метилбутилкарбамоилокси-, 1- этилпропилкарбамоилокси-, 4-метилпентилкарбамоилокси-, 3- метилпентилкарбамоилокси-, 2-метилпентилкарбамоилокси-, 1-метилпентилкарбамоилокси-, 3, 3-диметилбутилкарбамоилокси-, 2,2-диметилбутилкарбамоилокси-, 1,1-диметилбутилкарбамоилокси-, 1,2- диметилбутилкарбамоилокси-, 1,3-диметилбутилкарбамоилокси-, 2,3- диметилбутилкарбамоилокси-, 2-этилбутилкарбамоилокси-, гексилкарбамоилокси- и изогексилкарбамоилоксигруппы. Из них предпочтительными являются алкилкарбамоилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов в алкильной части, предпочтительно метилкарбамоилокси- и этилкарбамоилоксигруппы и наиболее предпочтительно метилкарбамоилоксигруппа. Когда R3a, R3b, R3c или R3d представляет диалкилкарбамоилоксигруппу, каждая алкильная часть этой группы (которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга) может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и ее примеры включают N,N-диметилкарбамоилокси-, N-этил-N-метилкарбамоилокси, N-изопропил-N-метилкарбамоилокси-, N,N- диэтилкарбамоилокси-, N,N-дипропилкарбамоилокси-, N, N-диизопропилкарбамоилокси-, N,N-дибутилкарбамоилокси-, N, N- диизобутилкарбамоилокси-, N,N-ди-втор-бутилкарбамоилокси-, N, N-ди-трет-бутилкарбамоилокси-, N,N-дипентилкарбамоилокси-, N,N-диизопентилкарбамоилокси-, N,N-динеопентилкарбамоилокси- , N,N-дигексилкарбамоилокси- и N,N-диизогексилкарбамоилоксигруппы. Из них предпочтительными являются диалкилкарбамоилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов в каждой алкильной части, предпочтительно N,N-диметилкарбамоилокси-, N- этил-N-метилкарбамоилокси- и N,N-диэтилкарбамоилоксигруппы и наиболее предпочтительно N,N-диметилкарбамоилоксигруппа. Когда R3a, R3b, R3c или R3d представляет атом галогена, им может быть атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, предпочтительно атом фтора или атом хлора. Когда R3a, R3b,R3c или R3d представляет арильную группу, она представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, которая имеет от 6 до 10 углеродных атомов и которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей, определенных выше и приведенных в качестве примеров ниже. Когда группа является замещенной, нет особого ограничения на число заместителей, кроме ограничений, налагаемых числом замещаемых положений, и, возможно, стерических ограничений. Примеры таких групп включают фенильную, 2- метилфенильную, 3-метилфенильную, 4-метилфенильную, 2- метоксифенильную, 3-метоксифенильную, 4-метоксифенильную, 2- этоксифенильную, 3-этоксифенильную, 4-этоксифенильную, 2- пропоксифенильную, 3-пропоксифенильную, 4-пропоксифенильную, 2- фторфенильную, 3-фторфенильную, 4-фторфенипьную, 2-хлорфенильную, 3-хлорфенильную, 4-хлорфенильную, 2-бромфенильную, 3- бромфенильную, 4-бромфенильную, 2-иодфенильную, 3-иодфенильную, 4-иодфенильную, 2,4-диметилфенильную, 2,4-дихлорфенильную, 2,4- дифторфенильную, 1-нафтильную, 2-нафтильную, 2-метил-1-нафтильную, 3-метил-1-нафтильную, 4-метил-1-нафтильную, 5-метил-1-нафтильную, б-метил-1-нафтильную, 7-метил-1-нафтильную, 8-метил-1-нафтильную, 2-метокси-1-нафтильную, 3-метокси-1-нафтильную, 4-метокси-1- нафтильную, 2-этокси-1-нафтильную, 3-этокси-1-нафтильную, 4- этокси-1-нафтильную, 2-пропокси-1-нафтильную, 3-пропокси-1-нафтильную, 4-пропокси-1-нафтильную, 2-фтор-1-нафтильную, 3-фтор-1-нафтильную, 4-фтор-1-нафтильную, 2-хлор-1-нафтильную, 3- хлор-1-нафтильную, 4-хлор-1-нафтильную, 2-бром-1-нафтильную, - 3-бром-1-нафтильную, 4-бром-1-нафтильную, 2-иод-1- нафтильную, 3-иод-1-нафтильную, 4-иод-1-нафтильную, 2-метил-2- нафтильную, 3-метил-2-нафтильную, 4-мети л-2-нафтильную, 5-метил- 2-нафтильную, 6-метил-2-нафтильную, 7-метил- 2-нафтильную, 8- метил-2-нафтильную, 2-метокси-2-нафтильную, 3-метокси-2-нафтильную, 4-метокси-2-нафтильную, 2-этокси-2-нафтильную, 3-этокси-2- нафтильную, 4-этокси-2-нафтильную, 2-пропокси-2-нафтильную, 3- пропокси-2-нафтильную, 4-пропокси-2-нафтильную, 2-фтор-2- нафтильную, 3-фтор-2-нафтильную, 4-фтор-2-нафтильную, 2-хлор-2- нафтильную, 3-хлор-2-нафтильную, 4-хлор-2-нафтильную, 2-бром-2- нафтильную, 3-бром-2-нафтильную, 4-бром-2-нафтильную, 2-иод-2- нафтильную, 3-иод-2-нафтильную и 4-иод-2-нафтильную группы. Из них предпочтительными являются фенильная, метилфенильная, метоксифенильная, фторфенильная, хлорфенильная и нафтильная группы, а наиболее предпочтительной является фенильная группа. Когда A представляет алкиленовую группу, она имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов и может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью. Примеры таких групп включают метиленовую, этиленовую, пропиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую, пентаметиленовую и гексаметиленовую группы. Из них являются предпочтительными метиленовая, этиленовая и триметиленовая группы, более предпочтительными метиленовая и этиленовая группы и наиболее предпочтительной этиленовая группа. Когда заместитель представляет алкильную группу, она может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и ее примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметил бутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2, 3-диметилбутильную, 2- этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, предпочтительно метильная и этильная группы и наиболее предпочтительно метильная группа. Когда заместитель представляет алкоксикарбонилокси группу, ее алкоксильная часть может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 20 углеродных атомов (т.е. алкоксикарбонилоксигруппа в целом имеет от 2 до 21 углеродного атома), и ее примеры включают метоксикарбонилокси-, этоксикарбонилокси-, пропоксикарбонилокси-, изопропоксикарбонилокси-, бутоксикарбонилокси-, изобутоксикарбонилокси-, втор-бутоксикарбонилокси-, трет-бутоксикарбонилокси-, пентилоксикарбонилокси-, гексилоксикарбонилокси-, гептилоксикарбонилокси-, октилоксикарбонилокси-, нонилоксикарбонилокси-, децилоксикарбонилокси-, ундецилоксикарбонилокси-, додецилоксикарбонилокси-, тридецилоксикарбонилокси-, тетрадецилоксикарбонилокси-, пентадецилоксикарбонилокси-, гексадецилоксикарбонилокси-, гептадецилоксикарбонилокси-, октадецилоксикарбонилокси-, нонадецилоксикарбонилокси- и икосилоксикарбонилоксигруппы. Из них предпочтительными являются алкоксикарбонилоксигруппы, в которых алкоксильная часть имеет от 1 до 6 или от 8 до 18 углеродных атомов, а более предпочтительно от 1 до 4 или от 8 до 18 углеродных атомов. Конкретные предпочтительные группы включают этоксикарбонилокси-, изопропоксикарбонилокси-, трет-бутоксикарбонилокси-, октилоксикарбонилокси-, гексадецилоксикарбонилокси- и октадецилоксикарбонилоксигруппы, более предпочтительно этоксикарбонилокси-, изопропоксикарбонилокси-, трет-бутоксикарбонилокси-, октилоксикарбонилокси- и гексадецилоксикарбонилоксигруппы и наиболее предпочтительно октилоксикарбонилоксигруппу. Когда заместитель представляет алканоилоксигруппу, она может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 20 углеродных атомов, и ее примеры включают формилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси-, пивалоилокси-, гексаноилокси-, гептаноилокси-, октаноилокси-, нонаноилокси-, деканоилокси-, лауроилокси-, миристоилокси-, пальмитоилокси-, стеаролилокси- и икосаноилоксигруппы. Из них предпочтительными являются группы, имеющие от 2 до 5 или от 10 до 18 углеродных атомов, более предпочтительно от 10 до 16 углеродных атомов. Конкретные предпочтительные группы включают деканоилокси-, лауроилокси, миристоилокси- и пальмитоилоксигруппы и наиболее предпочтительно деканоилокси- и лауроилоксигруппы. Когда заместитель представляет алканоилоксигруппу, замещенную карбоксигруппой, она является остатком дикарбоновой кислоты. Группа может быть неразветвленной или разветвленной и имеет от 2 до 7 углеродных атомов в алканоильной части (т.е. от 3 до 8 углеродных атомов во всей карбоксизамещенной алканоилоксигруппе). Примеры таких карбоксизамещенных алканоилоксигрупп включают малонилокси-, сукцинилокси-, глутарилокси-, адипоилокси-, пимелоилокси- и субероилоксигруппы. Из них предпочтительными являются алканоилоксигруппы, имеющие от 3 до 6 углеродных атомов, наиболее предпочтительно сукцинилокси- и глутарилоксигруппы. При желании карбоксильный заместитель можно эстерифицировать, например так, как описано ниже. Когда заместитель представляет алкилкарбамоилоксигруппу, алкильная часть этой группы может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и ее примеры включают метилкарбамоилокси-, этилкарбамоилокси-, пропилкарбамоилокси-, изопропилкарбамоилокси-, бутилкарбамоилокси-, изобутилкарбамоилокси-, втор-бутилкарбамоилокси-, трет-бутилкарбамоилокси-, пентилкарбамоилокси-, изопентилкарбамоилокси-, неопентилкарбамоилокси-, 2-метилбутилкарбамоилокси-, 1- этилпропилкарбамоилокси-, 4-метилпентилкарбамоилокси-, 3-метилпентилкарбамоилокси-, 2-метилпентилкарбамоилокси-, 1-метил- пентилкарбамоилокси-, 3, 3-диметилбутилкарбамоилокси-, 2,2-диметилбутилкарбамоилокси-, 1,1-диметилбутилкарбамоилокси-, 1,2- диметилбутилкарбамоилокси-, 1,3-диметилбутилкарбамоилокси-, 2, 3-диметилбутилкарбамоилокси-, 2-этилбутилкарбамоилокси-, гексилкарбамоилокси- и изогексилкарбамоилоксигруппы. Из них предпочтительными являются алкилкарбамоилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов в алкильной части, предпочтительно метилкарбамоилокси- и этилкарбамоилоксигруппы и наиболее предпочтительно метилкарбамоилоксигруппа. Когда заместитель представляет диалкилкарбамоилоксигруппу, каждая из алкильных частей этой группы (которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга) может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и ее примеры включают N,N-диметилкарбамоилокси-, N-этил-N-метил- карбамоилокси-, N-изопропил-N-метилкарбамоилокси-, N, N-диэтилкарбамоилокси-, N,N-липропилкарбамоилокси-, N,N-диизопропилкарбамоилокси-, N,N-дибутилкарбамоилокси-, N, N-диизобутилкарбамоилокси-, N,N-ди-втор-бутилкарбамоилокси-, N,N- ди-третбутилкарбамоилокси-, N,N-дипентилкарбамоилокси-, N, N-диизопентилкарбамоилокси-, N,N-динеопентилкарбамоилокси-, N,N-дигексилкарбамоилокси- и N,N-диизогексилкарбамоилоксигруппы. Из них предпочтительными являются диалкилкарбамоилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов в каждой алкильной части, предпочтительно N,N-диметилкарбамоилокси-, N-этил-N- метилкарбамоилокси- и N,N-диэтилкарбамоилоксигруппы и наиболее предпочтительно N, N-лиметилкарбамоилоксигруппа. Когда заместитель представляет алкильную группу, замещенную по крайней мере одной арильной группой, алкильная часть имеет от 1 до б углеродных атомов и может быть любой из групп, определенных и приведенных в качестве примеров выше в связи с R3a, R3b, R3c или R3d. Арильная группа предпочтительно является фенильной группой, которая может быть замещенной или незамещенной. Нет особого ограничения числа арильных групп, являющихся заместителями по алкильной группе, кроме ограничений, которые могут быть наложены числом замещаемых положений и, возможно, стерических ограничений. Обычно является предпочтительным использовать 1-3 арильные группы, а более предпочтительно 1 арильную группу. Конкретные примеры таких арилзамещенных алкильных групп включают бензильную, о-, м- и п-метилбензильную, о-, м- и п-метоксибензильную, о-, м- и п-фторбензильную, о-, м- и п-хлорбензильную, о-, м- и п- бромбензильну, фенетильную, 3-фенилпропильную, 4-фенилбутильную, 5-фенилпентильную, 6-фенилгексильную, бензгидрильную, о- , м- и п-метилбензгидрильную, о-, м- и п-метоксибензгидрильную, о-, м- и п-фторбензгидрильную, о-, м- и п-хлор-бензгидрильную, оо'-, мм'- и пп'-дифторбензгидрильную, оо'-, мм'- и пп'- дихлорбензгидрильную и тритильную группы. Из них являются предпочтительными бензильная, о-, м- и п-метилбензильная, о-, м- и п-метоксибензильная, о-, м- и п-фторбензильная, о-, м- и п- хлорбензильная, о-, м- и п-бромбензильная, фенетильная и бензгидрильная группы, а наиболее предпочтительной является бензильная группа. Когда заместитель представляет арильную группу, она может быть любой из арильных групп, определенных и приведенных в качестве примеров выше в связи с R3a, R3b, R3c или R3d, наиболее предпочтительно фенильной группой. Когда заместитель представляет алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 10 углеродных атомов, ее алкоксильная часть может быть группой с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 9, предпочтительно от 1 до 4, 7 или 8, углеродных атомов, и примеры этих алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, бутоксикарбонильную, изобутоксикарбонильную, втор-бутоксикарбонильную, трет- бутоксикарбонильную, пентилоксикарбонильную, изопентилоксикарбонильную, неопентилоксикарбонильную, 2-метилбутоксикарбонильную, 1-этилпропоксикарбонильную, 4-метилпентилоксикарбонильную, 3-метилпентилоксикарбонильную, 2-метилпентилоксикарбонильную, 1-метилпентилоксикарбонильную, 3,3-диметилбутоксикарбонильную, 2,2-диметилбутоксикарбонильную, 1,1-диметилбутоксикарбонильную, 1,2-диметилбутоксикарбонильную, 1,3- диметилбутоксикарбонильную, 2,3-диметилбутоксикарбонильную, 2- этилбутоксикарбонильную, гексилоксикарбонильную, изогексилоксикарбонильную, гептилоксикарбонильную, октилоксикарбонильную и нонилоксикарбонильную группы. Из них предпочтительными являются алкоксикарбонильные группы, имеющие от 2 до 5, 8 или 9 углеродных атомов, предпочтительно метоксикарбонильная, этоксикарбонильная и октилоксикарбонильная группы и наиболее предпочтительно метоксикарбонильная группа. Заместитель представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или атом галогена и они могут быть такими, как те, что определены и приведены в качестве примеров выше в связи с R3a, R3b, R3c или R3d. Заместитель , являющийся заместителем у углеродного атома гетероциклической группы, представленной радикалом R1 представляет собой предпочтительно гидроксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, имеющую от 1 до 6 или от 8 до 18 углеродных атомов в алкоксильной части, алканоилоксигруппу, имеющую от 1 до 20 углеродных атомов, карбоксизамещенную алканоилоксигруппу, имеющую от 3 до 7 углеродных атомов в алканоильной части, карбамоилоксигруппу или моно- или диалкилкарбамоилоксигруппу, в которой алкильная группа или каждая алкильная группа имеет 1 или 2 углеродных атома, более предпочтительно гидроксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 или от 8 до 18 углеродных атомов в алкоксильной части, алканоилоксигруппу, имеющую от 2 до 5 или от 10 до 18 углеродных атомов, карбоксизамещенную алканоилоксигруппу, имеющую от 3 до 6 углеродных атомов в алканоильной части, карбамоилоксигруппу или моно- или диалкилкарбамоилоксигруппу, в которой алкильная или каждая алкильная группа имеет 1 или 2 углеродных атома. Более предпочтительными группами, включенными в заместители , являются гидроксиметоксикарбонилокси-, этоксикарбонилокси-, изопропоксикарбонилокси-, трет- бутоксикарбонилокси-, октилоксикарбонилокси-, децилоксикарбонилокси-, гексадецилоксикарбонилокси-, октадецилоксикарбонилокcи- , ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, валерилокси-, пивалоилокси-, деканоилокси-, ундеканоилокси-, лауроилокси-, миристоилокси-, пальмитоилокси-, стеароилокси-, сукцинилокси-, глутарилокси-, карбамоилокси-, N-метилкарбамоилокси-, N-этил- карбамоилокси-, N, N-диметилкарбамоилокси- и N,N-диэтилкарбамоилоксигруппы. Еще более предпочтительными группами являются гидрокси-, этоксикарбонилокси-, изопропоксикарбонилокси-, трет- бутоксикарбонилокси-, октилоксикарбонилокси-, гексадецилоксикарбонилокси-, ацетокси-, деканоилокси-, лауроилокси-, пальмитоилокси-, стеароилокси-, сукцинилокси-, карбамоилокси- и N,N-диметилкарбамоилоксигруппы и наиболее предпочтительными являются гидрокси-, октилоксикарбонилокси-, деканоилокси-, лау