Соединение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования протеазы вич

Соединение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования протеазы вич

Реферат

 

Соединение формулы I, приведенной в тексте описания, где Q₃ - арил или S-арил, возможно замещенные галогеном, арил - карбоциклический ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток; А - карбоциклический ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток, пиридин, пиридин-N-оксидил, хинолин, изохинолин, индол, индолин, тиазол-1,1-диоксид, тиофен или тиофен-1,1-диокси; В - карбоциклический ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток, включающий гетероатом азота, пиридилметилпиперазин, октагидротиено[3,2-с]пиридин или октагидротиено[3,2-с] пиридин-1,1-диоксид; Q₁, Q₂ независимо представляют атом водорода или алкил; Q_4-8 независимо представляют атом водорода, гидроксил, галоген, нитро, амино, сульфониламино, алкиламино, алкил, возможно замещенный галогеном, алкоксил, группу -О-J (где J - отгидролизовываемая группа) или группу L₆C(O)L₄ (где L₆ - одинарная связь или -О, a L₄ - алкил или алкоксил); Y и G - атом кислорода, D - атом углерода или азота, причем атом D соединен одинарной связью с каждым из смежных атомов кольца; Е - атом углерода; Q₉ - водород, или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция на его основе ингибирует ВИЧ-протеазу. 10 с. и 42 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение касается нового ряда химических соединений, полезных как ингибиторы протеазы ВИЧ, и использования таких соединений в качестве антивирусных агентов.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) - относительно недавно распознанная болезнь или состояние. СПИД вызывает как постепенное ослабление человеческой иммунной системы, так и прогрессивное ухудшение центральной и периферийной нервных систем. С момента первоначального распознавания в начале 1980-х годов СПИД быстро распространился и теперь достиг эпидемических размеров среди относительно ограниченной части населения. Интенсивное исследование привело к открытию агента, ответственного за это заболевание, - человеческого Т-лимфотропного ретровируса III (HTLV-III), теперь более часто упоминаемого как вирус иммунодефицита человека или ВИЧ.

ВИЧ - член класса вирусов, известных как ретровирусы. Ретровирусный геном составлен из РНК, которая преобразуется в ДНК обратной транскрипцией. Эта ретровирусная ДНК затем стабильно интегрируется в хромосому клетки хозяина и, используя репликативные процессы клеток хозяина, производит новые ретровирусные частицы и распространяет инфекцию к другим клеткам. ВИЧ, по-видимому, обладает специфической аффинностью к человеческим T4-лимфоцитам, которые играют жизненно важную роль в иммунной системе человека. Инфекция ВИЧ этих белых кровяных клеток исчерпывает их популяцию. В конечном счете иммунная система становится бездействующей и неэффективной в борьбе с различными сопутствующими заболеваниями, среди которых такие, как pneumocystic carini пневмония, саркома Капоши и рак лимфатической системы.

Хотя точный механизм формирования и работы вируса ВИЧ не установлен, идентификация вируса привела к некоторому прогрессу в управлении болезнью. Например, было обнаружено, что лекарственный препарат азидотимидина (АЗТ) эффективен для ингибирования обратной транскрипции ретровирусного генома вируса ВИЧ, что позволяет контролировать течение болезни, но не излечивать пациентов, страдающих СПИД. Поиск лекарственных средств, которые могут излечивать или по меньшей мере обеспечивать улучшенную меру контроля над смертоносным вирусом ВИЧ продолжается.

Ретровирусная репликация обычно подразумевает посттрансляционный процессинг полипротеинов. Этот процессинг осуществляется закодированным в вирусе ферментом - протеазой ВИЧ. В результате процессинга образуются зрелые полипептиды, впоследствии помогающие формированию и функционированию инфекционного вируса. Подавление этого молекулярного процессинга ограничивает нормальное продуцирование ВИЧ. Следовательно, ингибиторы протеазы ВИЧ могут действовать как антиВИЧ-агенты.

Протеаза ВИЧ является одним из транслируемых продуктов pol гена ВИЧ. Эта ретровирусная протеаза специфично расщепляет другие структурные полипептиды в отдельных сайтах, активируя эти вновь синтезированные структурные белки и ферменты и, таким образом, делая вирион способным к репликации. Следовательно, ингибирование протеазы ВИЧ сильнодействующими соединениями может как предотвращать провирусную интеграцию в инфицированные T-лимфоциты в ранней фазе жизненного цикла ВИЧ-1, так и ингибировать вирусный протеолитический процессинг в поздней его стадии. Дополнительными преимуществами ингибиторов протеазы могут быть большая доступность, большая продолжительность действия на вирус и меньшая токсичность по сравнению с доступными в настоящее время лекарственными препаратами, благодаря их специфичности к ретровирусной протеазе.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается новый класс химических соединений, способных ингибировать и/или блокировать действие протеазы ВИЧ, помогающей пролиферации ВИЧ, фармацевтические составы, содержащие эти соединения, и использование этих соединений в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ.

Настоящее изобретение касается соединений, описываемых приведенной ниже формулой (1), и их фармацевтически приемлемых солей, ингибирующих протеазу, кодируемую вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 (ВИЧ-1) или типа 2 (ВИЧ-2). Эти соединения полезны при лечении инфекции, вызываемой ВИЧ, и синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Соединения, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические составы, предусмотренные изобретением, могут использоваться самостоятельно или в сочетании с другими антивирусными средствами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами. Соединения по настоящему изобретению, могут также использоваться как пролекарства. Обсуждаются методы лечения СПИД, методы лечения ВИЧ-инфекции и методы ингибирования протеазы ВИЧ.

Соединения по настоящему изобретению описываются формулой I где Q₃ представляет собой арил или -S-арил, возможно замещенные галогеном, где арил - это карбоциклический ароматический 5-14- членный моноциклический или полициклический остаток; A представляет собой карбоциклический ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток; пиридинил, пиридинил-N-оксид; хинолинил; изохинолинил; индолил: индолинил; тиазолил-1,1-диоксид; тиенил; или тиенил-1,1-диоксид; B представляет собой карбоциклический ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток; насыщенный 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток, включающий гетероатом азота; пиридилметилпиперазинил; октагидротиено[3,2-c]пиридинил; или октагидротиено[3,2-c] пиридинил-1,1-диоксид; Q₁ и Q₂ независимо представляют собой атом водорода или алкил; Q₄-Q₈ независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, галоген, нитро-, амино-, алкилсульфониламино-, алкиламино-, алкил, возможно замещенный галогеном, алкоксил, группу -O-J (где J обозначает отгидролизовываемую группу) или группу L₆C(O)L₄ (где L₆ обозначает простую связь или -O, a L₄ обозначает алкил или алкоксил); Y и G представляют собой атомы кислорода; D представляет собой атом углерода или азота, причем D соединен простой связью с каждым из смежных атомов кольца; E представляет собой атом углерода; Q₉ представляет собой атом водорода; или его фармацевтически приемлемая соль.

Особо предпочтительны те соединения формулы (I), в которых Q₃ выбран из замещенных галогеном и незамещенных фенила, -S-фенила, нафтила и -S-нафтила; или Q₃ выбран из замещенных галогеном и незамещенных фенила и -S-фенила; или Q₃ выбран из замещенного галогеном и незамещенного фенила; или Q₃ выбран из замещенного галогеном и незамещенного -S-фенила.

Предпочтительны также соединения, в которых один из Q₁ и Q₂ является трет-бутилом; Q₃ обозначает -S-фенил или фенил; и Q₅ обозначает гидроксильную группу или группу -O-J, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения; либо один из Q₁ и Q₂ является трет-бутилом, а другой - атомом водорода; Q₃ обозначает -S-фенил или фенил; Q₄ обозначает метил; Q₅ обозначает гидроксильную гриппу или группу -O-J; Q₆, Q₇ и Q₈ обозначают атомы водорода; D обозначает атом азота; A обозначает фенил; и B обозначает где M₁ и M₂ представляют собой атомы водорода, или M₁ и M₂ могут образовывать часть кольца, имеющего до 10 членов; в частности M₁ и M₂ независимо содержат от нуля до восьми неводородных атомов.

Также предпочтительны соединения, в которых один из Q₁ и Q₂ является трет-бутилом, а другой - атомом водорода; Q₄ обозначает метил; Q₅ обозначает гидроксильную группу или -O-J; Q₆, Q₇ и Q₈ обозначают атомы водорода; D обозначает атом азота; A обозначает фенил; и B обозначает декагидроизохинолинил или октагидротиено[3,2-c] пиридинил или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

В этом случае Q₃ может являться -S-арильной группой.

Предпочтительно, когда один из Q₁ и Q₂ является трет-бутилом, а другой - атомом водорода; Q₃ обозначает -S-арил; D обозначает атом азота; B обозначает декагидроизохинолинил или октагидротиено[3,2-c]пиридинил.

При этом более предпочтительны соединения, в которых A представляет собой карбоциклический ароматический 5-14-членный моноциклический или полициклический остаток; Q₄ обозначает гидроксильную группу или алкоксил или алкил; и Q₅ обозначает гидроксильную группу, группу -O-J или алкоксил; или конкретнее: A обозначает фенил; Q₄ обозначает алкил; и Q₅ обозначает гидроксильную группу или группу -OPO(OH)₂; при этом Q₃ может являться -S-фенилом.

Предпочтительными являются соединения, в которых по меньшей мере один из Q₁ и Q₂ является алкилом; Q₄-Q₈ независимо выбраны из атома водорода, гидроксила, галогена, группы -O-J (где J обозначает отгидролизовываемую гриппу), алкоксила, амино-, алкила, возможно замещенного галогеном, и группы L₆C(O)L₄ (где L₆ обозначает простою связь или -O, а L₄ обозначает алкил); D обозначает атом азота; A представляет собой карбоциклический ароматический 5-7-членный моноциклический или полициклический остаток; пиридинил, пиридинил-N-оксид; хинолинил; изохинолинил; индолил; индолинил; тиазолил-1,1-диоксид; тиенил; или тиенил-1,1-диоксид. B представляет собой насыщенный 8-12-членный моноциклический или полициклический остаток, включающий гетероатом азота; пиридилметилпиперазинил; октагидротиено[3,2-c]пиридинил; или октагидротиено[3,2-c]пиридинил-1,1-диоксид.

При этом более предпочтительно, чтобы Q₃ был выбран из замещенных галогеном и незамещенных фенила, -S-фенила, нафтила и -S-нафтила; или замещенных галогеном и незамещенных фенила и -S-фенила; или замещенного галогеном и незамещенного фенила; или же из замещенного галогеном и незамещенного -S-фенила.

При этом предпочтительно, чтобы один из Q₁ и Q₂ являлся алкилом, а другой - атомом водорода; Q₄ обозначал алкил; Q₅ обозначал гидроксильную группу или группу -O-J, где J - отгидролизовываемая группа, или алкоксил или аминогруппа; E обозначал атом углерода; A представляет собой карбоциклический ароматический 5-6-членный моноциклический или полициклический остаток; пиридинил, пиридинил-N-оксид; хинолинил; изохинолинил; индолил; индолинил; тиазолил-1,1-диоксид; тиенил; или тиенил-1,1-диоксил; B представляет собой насыщенный 8-10-членный моноциклический или полициклический остаток, включающий гетероатом азота; пиридилметилпиперазинил; октагидротиено[3,2-c]пиридинил; или октагидротиено[3,2-c]пиридинил-1,1-диоксид.

Более предпочтительно, чтобы один из Q₁ и Q₂ - третичный алкил, а другой - атом водорода; Q₄ - метил; Q₅ - гидроксильная группа, аминогруппа или группа -O-J, где J - отгидролизовываемая группа; A - фенил; и B представляет собой насыщенный 9-10-членный бициклический остаток, включающий гетероатом азота; октагидротиено[3,2-c]пиридин; или октагидротиено[3,2-c]пиридин-1,1-диоксид.

При этом еще более предпочтительно, когда B - это декагидроизохинолинил или октагидротиено[3,2-c]пиридинил.

Предпочтительны также соединения, в которых один из Q₁ и Q₂ является алкилом, а другой - атомом водорода; Q₄-Q₈ независимо выбраны из атома водорода, гидроксила, галогена, группы -O-J (где J обозначает отгидролизовываемую группу), алкоксила, амино-, алкила, возможно замещенного галогеном, и группы L₆C(O)L₄ (где L₆ обозначает простою связь или -O, а L₄ обозначает алкил или алкоксил); A представляет собой карбоциклический ароматический 5-7-членный моноциклический остаток; пиридинил, пиридинил-N-оксид; тиазолил-1,1-диоксид; тиенил; или тиенил-1,1-диоксид; B представляет собой насыщенный 8-10-членный полициклический остаток, включающий гетероатом азота; октагидротиено[3,2-c]пиридинил; или октагидротиено[3,2-c]пиридинил-1,1-диоксид.

И конкретнее, B представляет собой насыщенный 9-10-членный бициклический остаток, включающий гетероатом азота; пиридилметилпиперазин; октагидротиено[3,2-c]пиридин; или октагидротиено[3,2-c]пиридин-1,1-диоксид.

Также возможно, чтобы B обозначал где M₁ и M₂ представляют собой атомы водорода, или M₁ и M₂ могут образовывать часть кольца, имеющего до 10 членов.

Все значения температур, заявленные здесь, даны в градусах Цельсия (^oC). Все единицы измерения, используемые здесь, даются в единицах веса, кроме жидкостей, которые измеряются в единицах объема.

Используемый здесь термин "алкил" относится к группам с линейной или разветвленной цепью, предпочтительно содержащей от одного до восьми, более предпочтительно - от одного до шести и наиболее предпочтительно - от одного до четырех атомов углерода. Термин "C₁-C₆-алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести углеродных атомов. Типичные C₁-C₆-алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, в-бутил, т-бутил, пентил, нео-пентил, гексил, изогексил и т.п. Термин "C₁-C₄-алкил" подпадает под термин "C₁-C₆-алкил".

Термин "циклоалкил" обозначает насыщенное или частично насыщенное моно- или поликарбоциклическое кольцо, предпочтительно содержащее 5-14 атомов углерода. Типичные циклоалкилы включают моноциклические кольца, состоящие из 3-7, предпочтительно 3-6, атомов углерода, как например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Типичным циклоалкилом является C₅-C₇-циклоалкил, имеющий структуру насыщенного углеводородного кольца, содержащего от пяти до семи атомов углерода.

Термин "алкоксил" обозначает -O-алкил. Примером алкоксила является C₁-C₆-алкоксил, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести углеродных атомов, соединенных с атомом кислорода. Типичные C₁-C₆-алкоксильные группы включают метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, бутоксил, в-бутоксил, т-бутоксил, пентоксил, гексоксил и т.п. C₁-C₄-алкоксил подпадает под определение C₁-C₆-алкоксила.

Используемый здесь термин "арил" относится к карбоциклическому или гетероциклическому ароматическому 5-14-членному моноциклическому или полициклическому кольцу. Типичные арилы включают фенил, нафтил, антрил, фенантрил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, бензо[b] тиенил, нафто[2,3-b]тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хинолинил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил.

Термин "арилоксил" обозначает -O-арил.

Термин "отгидролизовываемая группа" обозначает группу, которая, будучи присоединенной к атому кислорода, образует эфир, способный гидролизоваться in vivo с образованием гидроксильной группы. Типичные отгидролизовываемые группы, которые могут быть замещены, включают ацильные, сульфонатные и фосфатные группы. Например, такие отгидролизовываемые группы включают блокированные или свободные аминокислотный, хемисукцинатный и никотинатный остатки.

Термин "атом галогена" обозначает атомы хлора, фтора, брома или иода. Термин "гало" обозначает хлор-, фтор-, бром- или иод-.

Термин "карбоцикл" относится к ароматическому или насыщенному либо частично насыщенному 5-14-членному моноциклическому или полициклическому кольцу, например 5-7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому кольцу, в которых все атомы кольца являются атомами углерода.

Термин "гетероцикл" относится к ароматическому или насыщенному либо частично насыщенному 5-14-членному моноциклическому или полициклическому кольцу, например 5-7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в котором каждый из гетероатомов азота и серы может быть окислен, а любой гетероатом азота может быть в виде катиона. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому подходящему гетероатому или атому углерода. Примерами таких гетероциклов являются декагидроизохинолинил, октагидротиено[3,2-c]пиридинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, изобензофуранил, фуразанил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, тиантренил, триазинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, хроменил, ксантенил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, бензо[b] тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, оксадиазолил, триазолил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил и феноксазинил.

Термин "тиоэфир" включает S-арил, например фенилтио- и нафтилтиогруппу; S-гетероцикл, при этом гетероцикл насыщен или частично насыщен; S-(C₅-C₇)-циклоалкил; и S-алкил, например C₁-C₆-алкилтиогруппу. В тиоэфире -арил, -гетероцикл, -циклоалкил и -алкил могут быть замещены. Примером тиоэфира является "C₁-C₆-алкилтио", который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести атомов углерода, присоединенных к атому серы. Типичные C₁-C₆-алкилтиогруппы включают метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, в-бутилтио-, т-бутилтио-, пентилтио-, гексилтиогруппы и т.п.

Термин "меркапто" обозначает -SH.

Термин "амино" обозначает -NL₁L₂, где L₁ и L₂ предпочтительно независимо выбраны из атома кислорода, карбоцикла, гетероцикла, алкила, сульфонила и атома водорода; или NC(O)L₃, где L₃ - предпочтительно алкил, алкоксил, атом водорода или - NL₁L₂. Арильные, алкильные и алкоксигруппы могут быть замещены. Примером аминогрупп является C₁-C₄-алкиламиногруппа, которая представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, присоединенных к аминогруппе. Типичные C₁-C₄-алкиламиногруппы включают метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, в-бутиламиногруппы и т. п. Другим примером аминогруппы является ди(C₁-C₄)алкиламиногруппа, представляющая собой две линейные или разветвленные алкильные цепи, каждая из которых содержит от одного до четырех атомов углерода, соединенных с общей аминогруппой. Типичные ди(C₁-C₄)алкиламиногруппы включают диметиламино-, этилметиламино-, метилпропиламино-, этилизопропиламино-, бутилметиламино-, в-бутилметиламиногруппы и т. п. Примером аминогруппы является C₁-C₄-алкилсульфониламиногруппа, имеющая линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, соединенных с сульфониламинной частью. Типичные C₁-C₄-алкилсульфониламиногруппы включают метилсульфониламино-, этилсульфониламино-, пропилсульфониламино-, изопропилсульфониламино-, бутилсульфониламино-, в-бутилсульфониламино-, т-бутилсульфониламиногруппы и т.п.

Термин "ацил" обозначает L₆C(O)L₄, где L₆ - одинарная связь -O или -N и, кроме того, где L₄ - предпочтительно алкил, аминогруппа, гидроксильная группа, алкоксильная группа или атом водорода. Алкильные и алкоксильные группы могут быть замещены. Типичным ацилом является C₁-C₄-алкоксикарбонил, представляющий собой линейную или разветвленную алкоксильную цепь, содержащую от одного до четырех углеродных атомов, соединенных с карбонильной частью. Типичные C₁-C₄-алкоксикарбонильные группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т. п. Другим типичным ацилом является карбоксигруппа, отличающаяся тем, что L₆ представляет собой одинарную связь, а L₄ - алкоксил, атом водорода или гидроксильную группу. Следующим типичным ацилом является N-(C₁-C₄)алкилкарбамоил (L₆ - одинарная связь, а L₄ - аминогруппа), представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, соединенных с атомом азота карбамоильной части. Типичные N-(C₁-C₄)алкилкарбамоильные группы включают N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил, N-т-бутилкарбамоил и т.п. Еще одним типичным ацилом является N,N-ди(C₁-C₄)алкилкарбамоил, который имеет две линейные или разветвленные алкильные цепи, каждая из которых содержит от одного до четырех атомов углерода, соединенных с атомом азота карбамоильной части. Типичные N,N-ди(C₁-C₄)алкилкарбамоильные группы включают N, N-диметилкарбамоил, N,N-этилметилкарбамоил, N,N-метилпропилкарбамоил, N,N-этилизопропилкарбамоил, N, N-бутилметилкарбамоил, N,N-втор-бутилэтилкарбамоил и т.п.

Термин "сульфинил" обозначает -SO-L₅, где L₅ - предпочтительно алкил, аминогруппа, арил, циклоалкил или гетероцикл. Алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл могут все быть замещены.

Термин "сульфонил" обозначает -SO₂-L₅, где L₅ - предпочтительно алкил, арил, циклоалкил, гетероцикл или аминогруппа. Алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл могут все быть замещены. Примером сульфонила является C₁-C₄-алкилсульфонил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, соединенных сульфонильной частью. Типичные C₁-C₄-алкилсульфонильные группы включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, в-бутилсульфонил, т-бутилсульфонил и т.п.

Как отмечено выше, многие из групп могут быть замещены. Для всех представленных здесь формул все химические группы могут быть замещены или незамещены в зависимости от того, позволяют ли валентности этих групп такие замещения, даже если определения химических групп явно не устанавливают замещенность или незамещенность групп. Например, если группа просто определена как алкил, это может быть замещенный или незамещенный алкил. Примеры заместителей для алкила и арила включают меркапто-, тиоэфирную, нитро-(NO₂), аминогруппу, арилоксил, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксил и ацил, равно как арил, циклоалкил и насыщенные и частично насыщенные гетероциклы. Примеры заместителей для гетероцикла и циклоалкила включают тот же список вышеупомянутых заместителей для алкила и арила, равно как сами арил и алкил.

Типичные замещенные арилы включают фенильное или нафтильное кольцо, замещенное одним или большим числом заместителей, предпочтительно от одного до трех, независимо выбранных из гало-, гидроксильной группы, морфолино(C₁-C₄)алкоксикарбонила, пиридил(C₁-C₄)алкоксикарбонила, гало(C₁-C₄)алкила, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, карбоксигруппы, C₁-C₄-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C₁-C₄)алкилкарбамоила, амино-, C₁-C₄-алкиламино-, ди(C₁-C₄)алкиламиногруппы или группы формулы -(CH₂)_a-R⁷, где a = 1, 2, 3 или 4; а R⁷ является гидроксильной группой, C₁-C₄-алкокси-, карбоксигруппой, C₁-C₄-алкоксикарбонилом, аминогруппой, карбамоилом, C₁-C₄-алкиламино- или ди-(C₁-C₄)алкиламиногруппой.

Другим замещенным алкилом является гало(C₁-C₄)алкил, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода с 1-3 атомами галогена, присоединенными к ней. Типичные гало(C₁-C₄)алкильные группы включают хлорметил, 2-бромэтил, 1-хлоризопропил, 3-фторпропил, 2,3-дибромбутил, 3-хлоризобутил, иод-т-бутил, трифторметил и т.п.

Другим замещенным алкилом является гидрокси-(C₁-C₄)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода с присоединенными к ним гидроксильными группами. Типичные гидрокси(C₁-C₄)алкильные группы включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиизопропил, 4-гидроксибутил и т.п.

Еще одним замещенным алкилом является C₁-C₄-алкилтио(C₁-C₄)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную C₁-C₄-алкильную группу с присоединенной к ней C₁-C₄-алкилтиогруппой. Типичные C₁-C₄-алкилтио(C₁-C₄)алкильные группы включают метилтиометил, этилтиометил, пропилтиопропил, в-бутилтиометил и т.п.

Еще одним типичным замещенным алкилом является гетероцикл(C₁-C₄)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода с присоединенным к ним гетероциклом. Типичные гетероцикл(C₁-C₄)алкилы включают пирролилметил, хинолинилметил, 1-индолилэтил, 2-фурилэтил, 3-тиен-2-илпропил, 1-имидазолилизопропил, 4-тиазолилбутил и т.п.

Еще одним замещенным алкилом является арил(C₁-C₄)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода с присоединенной к ним арильной группой. Типичные арил(C₁-C₄)алкильные группы включают фенилметил, 2-фенилэтил, 3-нафтилпропил, 1-нафтилизопропил, 4-фенилбутил и т.п.

Гетероцикл может, например, быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогруппы, гало(C₁-C₄)алкила, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксигруппы, карбоксигруппы, C₁-C₄-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C₁-C₄)алкилкарбамоила, амино-, C₁-C₄-алкиламино-, ди(C₁-C₄)алкиламиногруппы или группы, имеющей структуру -(CH₂)_a-R⁷, где a = 1, 2, 3 или 4 и R⁷ является гидроксильной, C₁-C₄-алкоксильной, карбоксигруппой, C₁-C₄-алкоксикарбонилом, аминогруппой, карбамоилом, C₁-C₄-алкиламино- или ди(C₁-C₄)алкиламиногруппой.

Примеры замещенных гетероциклов включают 3-N-т-бутилкарбоксамиддекагидроизохинолинил, 6-N-т-бутилкарбоксамидоктагидротиено[3,2-c] -пиридинил, 3-метилимидазолил, 3-метоксипиридил, 4-хлорхинолинил, 4-аминотиазолил, 8-метилхинолинил, 6-хлорхиноксалинил, 3-этилпиридил, 6-метоксибензимидазолил, 4-гидроксифурил, 4-метилизохинолинил, 6,8-дибромхинолинил, 4,8-диметилнафтил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, N-метилхинолин-2-ил, 2-т-бутоксикарбонил-1,2,3,4-изохинолин-7-ил и т.п.

Типичные гетероциклические кольцевые системы, изображенные в виде А или Б, включают: (1) 5-членные моноциклические кольцевые группы типа тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фурила, изотиазолила, фуразанила, изоксазолила, тиазолила и т.п.; (2) 6-членные моноциклические группы типа пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, триазинила и т.п.; и (3) полициклические гетероциклические кольцевые группы типа декагидроизохинолинила, октагидро-тиено[3,2-c] пиридинила, бензо[b] тиенила, нафто[2,3-b]тиантренила, изобензофуранила, хроменила, ксантенила, и полностью или частично насыщенные их аналоги. Циклоалкил может быть дополнительно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогруппы, гало(C₁-C₄)алкила, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси-, карбоксигруппы, C₁-C₄-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C₁-C₄)алкилкарбамоила, амино- , C₁-C₄-алкиламино-, ди(C₁-C₄)алкиламиногруппы или группы, имеющей структуру -(CH₂)_a-R⁷, где a = 1, 2, 3 или 4 и R⁷ является гидроксильной группой, C₁-C₄-алкокси-, карбоксигруппой, C₁-C₄-алкоксикарбонилом, аминогруппой, карбамоилом, C₁-C₄-алкиламино- или ди(C₁-C₄)алкиламиногруппой. Типичные замещенные циклоалкильные группы включают 3-метилциклопентил, 4-этоксициклогексил, 5-карбоксициклогептил, 6-хлорциклогексил и т.п.

Типичные замещенные отгидролизовываемые группы включают N-бензилглицил, N-Cbz-L-валил и N-метилникотинат.

Соединения по настоящему изобретению имеют по крайней мере два асимметричных центра, обозначенные звездочкой в формуле I Вследствие этого соединения по настоящему изобретению могут существовать в любой из возможных стереоизомерных форм и могут быть использованы в виде смесей стереоизомеров, оптически активных или рацемических, или могут использоваться в виде существенно чистых стереоизомеров, то есть стереоизомеров по меньшей мере 95%-ой чистоты. Все асимметричные формы, индивидуальные стереоизомеры и их комбинации являются предметом настоящего изобретения.

Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены из их соответствующих предшественников методами, описанными выше, путем разделения рацемических смесей или выделения диастереомеров. Разделение может быть осуществлено в присутствии разделяющего агента, с помощью хроматографии, посредством перекристаллизации или некоторой комбинацией этих известных специалистам методов. Дальнейшие детали относительно методов разделения можно найти в Jacques et. al. Enantiomers, Racemates and Resolutions. John Wiley & Sons, 1981 [1]. Предпочтительная чистота соединений по настоящему изобретению превышает 50%. Более предпочтительной является по меньшей мере 75%-ная чистота. Еще более предпочтительны соединения с чистотой более 90%. Еще более предпочтительна по меньшей мере 95%-ная чистота, более предпочтительна по меньшей мере 97%-ная чистота и наиболее предпочтительна по меньшей мере 99%-ная чистота.

Как упомянуто выше, изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описываемых формулой I. Соединение по настоящему изобретению может содержать существенно кислотные, существенно основные или оба этих вида функциональных групп и соответственно реагировать с любыми неорганическими или органическими основаниями и неорганическими и органическими кислотами, образуя фармацевтически приемлемую соль.

Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемая соль", относится к солям соединений вышеупомянутой формулы, которые являются существенно нетоксичными для живых организмов. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают соли, получаемые в реакции соединений по настоящему изобретению с минеральной или органической кислотой или неорганическим основанием. Реактанты в общем случае объединяются во взаимном растворителе типа диэтилового эфира или бензола для солей кислот либо воды или спиртов для солей оснований. Соли обычно выпадают в осадок из раствора в течение периода времени продолжительностью от приблизительно одного часа до десяти дней и могут быть выделены фильтрованием или другими обычными методами. Такие соли известны как соли кислот и оснований.

Кислоты, которые можно использовать для образования соответствующих солей - это неорганические кислоты типа соляной, бромисто-водородной, иодисто-водородной, серной, фосфорной кислоты и т.п., и органические кислоты типа п-толуолсульфоновой, метансульфоновой, щавелевой, п-бромфенилсульфоновой, угольной, янтарной, лимонной, бензойной, уксусной кислоты и т.п.

Примеры фармацевтически приемлемых солей: сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, однозамещенный фосфат, двузамещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, цебакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, g-гидроксибутират, гликолат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями кислот являются соли, образованные такими минеральными кислотами, как соляная и бромисто-водородная кислоты и соли, образованные такими органическими кислотами, как малеиновая и метансульфоновая кислоты.

Соли оснований включают таковые, образованные неорганическими и органическими основаниями, такими как аммоний или гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты и т.п. щелочных или щелочно-земельных металлов. Подобные основания, полезные в получении солей соединений по настоящему изобретению, таким образом, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и т.п. Особо предпочтительными являются формы солей, содержащих калий и натрий.

Следует признать, что индивидуальный противоион, образующий часть любой соли по настоящему изобретению, не является критичным, пока соль в целом фармакологически приемлема и пока противоион не вносит нежелаемых свойств в соль в целом.

Соединения формулы I могут представлять собой пролекарства. Например соединения, в которых по меньшей мере один из Q₄-Q₈ является -O-J, как определено выше, можно использовать в качестве пролекарств с такими улучшенными фармацевтическими свойствами, как например фармакокинетические свойства, а именно улучшенной биодоступностью или растворимостью. Приготовление пролекарств может осуществляться в результате взаимодействия соединения формулы I в котором по меньшей мере один из Q₄-Q₈ является -O-H, с например, активированной аминоацильной, фосфорильной или гемисукцинильной производной.

Настоящее изобретение, кроме того, охватывает прописи фармацевтических препаратов, включающих эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем типа разбавителя или эксипиента.

Настоящее изобретение далее охватывает способ лечения СПИД, включающий введение носителю вируса или пациенту, такому как примат, эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение, кроме того, охватывает способ ингибирования репликации ВИЧ, включающий введение в ВИЧ-инфицированную клетку, в клетку, восприимчивую к ВИЧ-инфекции, или носителю вируса или пациенту, такому как примат, эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение охватывает новые соединения, подпадающие под формулу I, описанную выше, которые являются полезными для лечения ВИЧ-инфекции и/или