Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Реферат

 

Описываются новые замещенные 2,3,4,5-тетра и 2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолы, их четвертичные производные с кватернизованным атомом азота в 2-м положении, а также их соли с фармакологически приемлемыми кислотами формулы (I), где значения R¹, R², R³ и X указаны в п.1 формулы изобретения. Описываются также способы их получения и использования и фармацевтические композиции. Указанные соединения проявляют анти-NMDA-активность и могут быть полезными при лечении заболеваний, связанных с нарушением глуматергической медиаторной системы, к числу которых относятся хронические нейродегенеративные заболевания, например болезнь Альцгеймера, мозговая ишемия, эпилепсия, шизофрения и другие. Описывается способ лечения заболеваний, в механизме патогенеза которых участвует глутаматергическая нейромедиаторная система, с использованием соединений формулы (I). 6 с. и 42 з.п. ф-лы, 3 табл.

Данное изобретение относится к новым производным гидрированных пиридо[4,3-b]индолов, обладающим фармакологической активностью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к замещенным тетра- и гексагидропиридо[4,3-b]индолам и их фармацевтически приемлемым солям, к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способу лечения различных заболеваний, в том числе и нейродегенеративных, например болезни Альцгеймера (БА), в основе которых лежит воздействие на NMDA-рецепторы и, как следствие этого, регуляция деятельности глутаматергической нейромедиаторной системы.

NMDA-рецепторы представляют собой подкласс глутаматных рецепторов в центральной и периферической нервной системе, для которых наиболее специфическим агонистом является N-метил-D-аспартат (NMDA). В виде рецептор-ионофорного комплекса NMDA-рецепторы связаны с кальцийтранспортирующими каналами нейрональных мембран, что определяет их роль в патогенезе таких неврологических расстройств, как гипоксия-ишемия, гипогликемия, судорожные состояния, мозговые травмы, а также хронические нейродегенеративные заболевания (в том числе БА, хорея Гентингтона, латиризм, боковой амиотрофический склероз) [J. W. McDonald, M.V. Johnston - Brain Res. Rev., 1990, v. 15, pp. 41-70 (и цитируемые там литературные источники)]. Возможность регуляции пула внутриклеточного кальция определяет большое фармакологическое значение специфических антагонистов NMDA-рецепторов. В настоящее время ряд антагонистов NMDA предложен в качестве антидепрессантов [J. Maj, V. Klimek, Z. Rogoz, G. Skuza - Pol. J. Pharmacol., 1993, v. 45, pp. 549-553; R. Trullas, P. Skolnick - Eur. J. Pharmacol. , 1990, v. 185, N 1, pp. 1-10], анксиолитиков [R.W. Dunn, R. Corbet, L.L. Martin, J.F. Payack, L. Laws-Ricker, C.A. Wilmot, D.K. Rush, J. F. Cornfeldt, S. Fielding - Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v. 361, (Curr, Future Trends Anticonvulsant Anxiety, Stroke Ther.), pp. 495-512], противосудорожных препаратов [J.M. Ferkany, W.J. Krezotarski - Prog. Clin. Biol. Res. , 1990, v. 361 (Curr. Future Trends Anticonvulsant Anxiety, Stroke Ther.), pp. 525-541; W.J. Schmidt, B. Zadow, B.D. Kretshmer. - Aminoacids, 1991, v. 1, N 2, pp. 225-237)] и нейропротекторов (S. Fielding, J. Wilker, J.C. Chernack, V. Ramizer, C.A. Wilmot, M.L. Cornfeldt, K.A. Rudolphi, L.L. Martin, J. F. Payck, D. K. Rush-Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v. 361, pp. 495-512 (Curr. Future Trends Anticolvunsant Anxiety, Stroke Ther.); T. Nakao, A. Nishiyama, H. Tanaka, Y. Morimot, S. Takehara - Pat. Jap. 04,257,589 [92,257,589] (C 07 D 495/14) от 12.02.1991).

Известно, что широкий круг нейрологических заболеваний (таких как БА, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, а также ишемия мозга) связан с иксайтотоксическим действием нейромедиаторных возбуждающих аминокислот (ВАК) - глутамата и аспартата (Excitatory Amino Acids and Drug Research, Ed. by M.R. Szewczak & N.J. Hrib, Alan R. Liss, Inc., New York, 1989, p. 380; The NMDA Receptor, Eds. Watkins & Collngridge G., 1989, IRL Press). В соответствии с этим механизмом гипервозбуждение нейронов при длительной активации их NMDA-рецепторов глутаматом приводит к избыточному входу ионов кальция в клетку, что инициирует целый ряд патологических метаболических процессов, вызывающих в конечном итоге гибель нервных клеток (D.W. Choi, Neurone, 1988, v. 1, p. 623-634).

В частности, в случае БА массовая гибель нейронов, как предполагают, осуществляется следующим образом. Нейротоксическим фактором, вызывающим нейродегенеративные процессы в нейронах, является эндогенный олигопептид - амилоид, содержащийся в нейротических бляшках, обильно расположенных на поверхности мозга больных БА (A.T. Prelli - J. Neurochem., 1988, v. 51, p. 648; Y.V. Yanker - Science, 1990, v. 250, p. 279). Как показали исследования последних лет, - амилоид существенно усиливает иксайтотоксическое действие глутамата, осуществляемое через систему NMDA-рецепторов (Koh et al., Brain Res. , 1990, v. 533, p. 315; Mattson et al., J. Neuroschi., 1992, v. 12, p. 376). В результате этого нетоксические в нормальных условиях концентрации медиатора глутамата становятся в условиях развивающегося - амилоидоза токсическими для нейронов и вызывают их гибель.

В этой связи поиск эффективных антагонистов NMDA-рецепторов мозга, способных препятствовать реализации нейротоксического действия - амилоида, считается оригинальным и перспективным подходом к созданию нейропротекторов широкого спектра действия.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск соединений, обладающих анти-NMDA-активностью, изобретатели обнаружили широкую группу производных тетра- и гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, которым свойственен указанный вид активности.

Настоящее изобретение относится к новым 2-метил-5,8-замещенным 2,3,4,5-тетра- и 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолам, их четвертичным производным с кватернизованным атомом азота в положении 2, а также их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами, подробно охарактеризованным ниже, которые составляют один из аспектов настоящего изобретения.

Еще один аспект изобретения включает способы получения этих соединений.

Следующий аспект изобретения составляет способ лечения ряда заболеваний, заключающийся в назначении пациентам для приема эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В частности, изобретение предусматривает лечение заболеваний, механизм патогенеза которых связан с нарушением глутаматергической медиаторной системы - таких как хронические нейро-дегенеративные заболевания (в том числе БА, хорея Гентингтона), мозговая ишемия, эпилепсия, шизофрения, и некоторых критических состояний (включая ангиоспазм, мозговую травму, паралич).

Дополнительный аспект изобретения заключается в предоставлении фармацевтических композиций, включающих терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению и терапевтически приемлемые инертные вспомогательные агенты, такие, как носители, наполнители и т.д.

Целью настоящего изобретения является предоставление новых 2-метил-5,8-замещенных 2,3,4,5-тетра- и 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов и их четвертичных солей (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы (I): в которой: пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет одинарную или двойную связь; R¹ представляет H или низший алкил; R² представляет 2-(2-(N-метил-N-R³ метиламино)этил)-5-R¹-индолил-3-метильную группу, в которой R¹ имеет значения, определенные выше, а R³ определен ниже; или группу общей формулы: в которой: Y выбран из группы, состоящей из: H, галогена, циклоалкила, этенила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом или - монозамещенного группой COOR⁴ (в которой R⁴ представляет H, алкил, аралкил, арил (необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже), группы OR⁴ (в которой R⁴ имеет значения, определенные выше); алкилсульфонила; арилсульфонила; группы NR⁵R⁶ (в которой R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет: H; алкил; циклоалкил; аралкил; арил (необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже); 2-, 3- или 4-пиридил; алкилсульфонил; арилсульфонил; или один из заместителей R⁵ или R⁶ может представлять группу COR⁷ (в которой R⁷ представляет: H, алкил, алкокси, циклоалкил, аралкил, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже, 2-, 3- или 4-пиридил); или R⁵ и R⁶, взятые вместе, представляют группу общей формулы: -(CH₂)₂-W-(CH₂)₂-, [в которой W представляет -O-, -(CH₂)_q- (в которой q = 0, 1 или 2); или (в которой R⁸ представляет H, алкил, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже; V представляет H₂ или O; r = 0 или 1)]; или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-фталимидо группу, необязательно моно-, ди-, три- или тетразамещенную заместителями A, определенными ниже; группы COR⁹ (в которой R⁹ представляет: H, алкил, аралкил, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный заместителями A, определенными ниже; OH, алкокси группу, группу NR⁵R⁶, определенную выше, кроме необязательно замещенной N-фталимидо группы, 2-, 3- или 4-пиридил); CN; CHal₃ (в которой Hal представляет хлор, фтор или бром); арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителя A, определенными ниже); 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих им четвертичных солей 1-R⁴CH₂-пиридиния-2, -3 или -4 (где R³ имеет значения, определенные ниже); триалкиламмония; циклоалкиламмония; N-азиния и N-азолия; Z представляет O, S или H₂; k представляет 0 или целое число от 1 до 4; l, m и n независимо представляют 0 или 1; причем: 1) Y может иметь любое из указанных значений только, когда k+m 2, а l = 0; 2) когда k = l = m = 0, тогда Y является отличным от галогена, CHal₃, OR⁴, NH⁵R⁶, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 3) когда k = 1, а l = m = 0, тогда Y имеет значения, отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 4) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет O, тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 5) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет S, тогда Y представляет только группу NR⁵R⁶, в которой R⁶ представляет водород; 6) когда l = 0, тогда Z является отличным от H₂; 7) когда k = 0, а l = m = 1, тогда Z является отличным от S; R³ представляет группу -(CH₂)_k-Y' (в которой Y' имеет значения, определенные выше для Y, и k имеет значения, определенные выше), причем: когда k = 0, тогда Y' является отличным от галогена, группы NR⁵R⁶, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния и N-азолия; X^- представляет анион фармакологически приемлемой кислоты; заместители A выбраны независимо из следующей группы: галоген, низший алкил, низшая алкокси группа, NO₂, CN, группа COR⁹ (в которой R⁹ имеет значения, определенные выше, за исключением производных пиридила), CF₃, NR⁵R⁶ (в которой R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные выше); при условии, что a) если представляет двойную связь и n = 0, то, когда R¹ представляет метил, тогда R² является отличным от: H, метила, бензила, 2-пиридилметила, 2-(6-метил-3-пиридил)этила, 2-(4-пиридил)этила, 2-(N,N-диметиламино)этила или 3-(N,N-диметиламино)пропила; а когда R¹ представляет H, тогда R² помимо указанных выше является отличным также от: н-бутила, циклогексила, 4-хлорбензила, 2-фенилэтила, 2- и 3-пиридила, 1-(2-пиридил)этила, 2-(2-пиридил)этила, 1-(3-пиридил)этила, 1-(6-метил-3-пиридил)этила, диэтиламинокарбонила, гидрокси-метила, 2-метил-3-(N,N-диметиламино)пропила, от группы общей формулы: R¹⁰O-(CH₂)₂- (в которой R¹⁰ представляет C₂-C₄ алкил, циклогексил или фенил); или от группы общей формулы: R⁵R⁶N-(CH₂)_p- [в которой p = 2 и R⁵ и R⁶ каждый представляет этил, или R⁵ и R⁶ вместе представляют тетра- или пентаметилен; или p = 3 и R⁵ и R⁶ вместе представляют группу -(CH₂)₂W(CH₂)₂- (в которой W представляет -O-, NCH₃, NCH₂C₆H₅)]; б) если представляет одинарную связь и n = 0, то, когда R¹ представляет H, тогда R² является отличным от H, метила, этила, бензила, ацетила, хлорацетила или (N-морфолино-, или N-пиперидино-, или N,N-диэтиламино)ацетила, 3-хлорпропионила, 3-(N-морфолино)пропионила или 5-хлорпентаноила; когда R¹ представляет метил, тогда R² является отличным от: H, 2,2,2-трифторэтила, 2-(N, N-диметиламино)этила, 3-(N,N-диметиламино)пропила, ацетила, 2-этилгексаноила, (E)-2-бутеноила в случае цис(-) изомера, (E)-циннамоила; в) если представляет двойную связь и n = 1, то, когда каждый из R¹ и R³ представляет H и X представляет иод, тогда R² является отличным от H, метила, этила или пропила; когда каждый R¹ и R³ представляет H, и X представляет метилсульфат, тогда R² является отличным от бензила; когда R¹ представляет метил, H, R³ представляет метил и X представляет иод, тогда R² отличен от H; когда R¹ представляет метил, R³ представляет H и X представляет иод, тогда R² отличен от H или метила; когда R¹ представляет H, R³ представляет фенил и X представляет хлор, тогда R² отличен от H или бензила; когда R¹ представляет H, R³ представляет фенил и X представляет иод, тогда R² отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила; а также солей производных формулы I с фармакологически приемлемыми кислотами; Под используемым здесь термином "галоген" имеется в виду хлор, бром, фтор или иод.

Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин "низший алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и аналогичные.

Термин "алкокси" означает группу AlkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси групп включают метокси, этокси, бутокси и аналогичные группы.

Термин "циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу с 5-7 кольцевыми атомами углерода, его примеры включают циклопентил, циклогексил и аналогичные.

Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группы. Заместителями указанных групп могут быть галогены (например, хлор, бром и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил, изо-пропил и аналогичные), низшие алкокси группы (например, метокси, этокси, изо-пропокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные группы (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино, N-фталимидо группы и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные группы (например, N,N-диэтилкарбоксамидо группа и аналогичные), карбокси группы, карбалкокси группы и аналогичные.

Термин "аралкил" означает охарактеризованный выше арил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше.

Термин "циклоалкиламмоний" означает замещенную аммонийную группу, две или три связи которой образуют неароматическую моно- или бициклическую систему, необязательно карбоциклическую. Примеры подходящих заместителей включают: 1-метилпиперидиний-1; 1,4-диметил-1,2,5,6-тетрагидропиридиний-1; 4-метилморфолиний-4; хинуклидиний-1 и т.д.

Термины N-азиний и N-азолий означают соответственно 6-членный и 5-членный гетероароматический катион, присоединенный через кватернизованный атом азота и содержащий не более двух атомов азота в цикле, который является необязательно замещенным в свободных положениях и необязательно аннелированным. Примерами подходящих заместителей являются: пиридиний-1, изо-хинолиний-2, пиримидиний-1,3-метилбензимидазолий-1, оксазолий-3 и т.д.

Термин "соли с фармакологически приемлемыми кислотами" охватывает соли всех фармакологически приемлемых кислот, как неорганических (например, соляной, серной, фосфорной и т.д.); так и органических (таких, как, например, щавелевая, лимонная, винная, малеиновая, янтарная, метилсерная, п-толуолсульфокислота и т.д.).

Предпочтительные варианты воплощения изобретения Среди соединений формулы (I), составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие три подгруппы соединений, которые могут быть представлены формулами (I.1), (I.2) и (I.3), приведенными ниже. В частности, предпочтительными соединениями являются: I.1 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы: в которой: R¹ имеет значения, определенные выше для формулы I, R² представляет группу общей формулы -(CH₂)_k-Y, в которой Y выбран из группы, состоящей из: H, галогена, циклоалкила, этенила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом или - монозамещенного группой COOR⁴, в которой R⁴ имеет значения, определенные выше для формулы I); OR⁴ (в которой R⁴ имеет значения, определенные выше для формулы I); алкилсульфонила, арилсульфонила; группы NR⁵R⁶ (в которой R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные выше для формулы I); группы COR⁹ (в которой R⁹ имеет значения, определенные выше для формулы I); CN; CHal₃ (в которой Hal - хлор, фтор или бром); арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителями A, определенными выше для формулы I); 2-, 3- и 4-пиридила, необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом, и соответствующих ему 1-R³CH₂-четвертичных солей (в которой К³ имеет значения, определенные выше для формулы I); триалкиламмония; циклоалкиламмония; N-азиния и N-азолия; и k имеет значения, определенные выше для формулы I причем: 1) когда k = 0, тогда Y является отличным от галогена, CHal₃, OR⁴, NR⁵R⁶, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния, N-азолия; 2) когда k = 1, тогда Y имеет значения отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; при условии, что когда R¹ представляет метил, тогда R² является отличным от: H, метила, бензила, 2-пиридилметила, 2-(6-метил-3-пиридил)этила, 2-(4-пиридил)этила, 2-(N,N-диметиламино) этила или 3-(N,N-диметиламино)пропила; а когда R¹ представляет H, тогда R² является отличным также от: н-бутила, циклогексила, 4-хлорбензила, 2-фенилэтила, 2- и 3-пиридила, 1-(2-пиридил)этила, 2-(2-пиридил)этила, 1-(3-пиридил)этила, 1-(6-метил-3-пиридил)этила, диэтиламинокарбонила, гидроксиметила, 2-метил-3-(N,N-диметиламино)пропила, от группы общей формулы: R⁴O-(CH₂)₂- или от группы общей формулы R⁵R⁶N-(CH₂)_p-; I.2 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола общей формулы: в которой R¹ имеет значения, определенные выше для формулы I, R² представляет группу общей формулы: в которой Y, Z, m, l и k имеют значения, указанные при определении формулы I; причем: 1) когда k = l = m = 0, тогда Y является отличным от галогена, CHal₃, OR⁴, NR⁵R⁶, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния, N-азолия; 2) когда k = 1, а l = m = 0, тогда Y имеет значения отличные от галогена, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 3) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет O, тогда Y является отличные от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 4) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет S, тогда Y представляет только группу NR⁵R⁶, в которой один из заместителей R⁵ или R⁶ представляет водород; 5) когда l = 0, тогда Z является отличным от H₂; 4) когда k = 0, а l = m = 1, тогда Z является отличным от S; при условии, что: когда R¹ представляет H, тогда R² является отличным от H, метила, этила, бензила, ацетила, хлорацетила или (N-морфолино-, или N-пиперидино-, или N,N-диэтиламино)ацетила, 3-хлорпропионила, 3-(N-морфолино)пропионила или 5-хлорпентаноила; а когда R¹ представляет метил, тогда R² является отличным от: H, 2,2,2-трифторэтила, 2-(N,N-диметиламино)этила, 3-(N,N-диметиламино)пропила, ацетила, 2-этилгексаноила, (E) 2-бутеноила в случае цис(-) изомера и (E)-циннамоила, I. 3 Четвертичные соли 2-метил-2-R³CH₂-2,3,4,5- тетрагидро- и 2-метил-2-R³CH₂-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро- 1H-пиридо[4,3-b] индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы: в которой: пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией представляет одинарную или двойную связь; и R¹ и X^- имеют значения, определенные выше для формулы I: R² представляет 2-(2-(N-метил-N-R³метиламино)этил)-5-R¹-индолил-3- метильную группу, в которой R¹ и R³ определены выше для формулы I (при этом представляет двойную связь) или группу общей формулы: в которой Y, Z, m, l и k имеют значения, указанные при определении формулы I; причем: 1) Y может иметь любое из указанных значений только когда k + m 2, а l = 0; 2) когда k = l = m = 0, тогда Y является отличным от галогена, CHal₃, OR⁴, NR⁵R⁶, арила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния, N-азолия; 3) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет O, тогда Y является отличным от галогена, OH, CN, алкилсульфонила, арилсульфонила, триалкиламмония, циклоалкиламмония, N-азиния или N-азолия; 4) когда k = l = 0, m = 1 и Z представляет S, тогда Y представляет только группу NR⁵R⁶, в которой R⁶ представляет водород; 5) когда l = 0, тогда Z является отличным от H₂; 6) когда k = 0, а l = m = 1, тогда Z является отличным от S; при условии, что: когда R¹ и R³ каждый представляет H и X представляет иод, тогда R² является отличным от H, метила, этила или пропила; когда R¹ и R³ каждый представляет H, и X представляет метилсульфат, тогда R² является отличным от бензила; когда R¹ представляет H, R³ представляет метил и X представляет иод, тогда R² отличен от H; когда R¹ представляет метил, R³ представляет H и X представляет иод, тогда R² отличен от H или метила; когда R¹ представляет H, R³ представляет фенил и X представляет хлор, тогда R² отличен от H или бензила; когда R¹ представляет H, R³ представляет фенил и X представляет иод, тогда R² отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила.

Еще более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению из тетрагидропроизводных соединений формулы I.1 являются: I. 1.1 5-(не)замещенные 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо [4,3-b]индолы общей формулы: в которой R¹ имеет значения, определенные выше для формулы I, а Y выбран из группы, состоящей из: H, циклоалкила, этенила [необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом или - монозамещенного группой COOR⁴ (в которой R⁴ имеет значения, определенные выше)], 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), при условии, что: когда R¹ представляет метил, тогда Y является отличным от H, а когда R¹ представляет H, тогда Y дополнительно является отличным также от циклогексила, 2- и 3-пиридила; I. 1.2 5-(замещенный метил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо [4,3-b] индолы общей формулы: в которой R¹ имеет значения, определенные для формулы I, Y выбран из группы, состоящей из: H, циклоалкила, этенила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом, - замещенного COOR⁴, в которой R⁴ имеет значения, определенные выше), CN, CHal₃ (в которой Hal представляет хлор, фтор или бром), алкилсульфонила, арилсульфонила, арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителя A, определенными выше); COR⁹ (в которой R⁹ имеет значения, определенные выше), 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), при условии, что: когда R¹ представляет метил, тогда Y имеет значения, отличные от H, фенила, 2-пиридила; когда R¹ представляет H, тогда Y отличен также от OH и 4-хлорфенила; I. 1.3 5-(замещенный этил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо [4,3-b] индолы общей формулы: в которой R¹ имеет значения, определенные для формулы I, Y имеет значения, определенные для формулы I.1; при условии что: когда R¹ представляет метил, тогда Y имеет значения, отличные от диметиламино группы, 6-метил-3-пиридила или 4-пиридила; когда R¹ представляет H, тогда Y отличен также от фенила, 2-пиридила, от группы OR⁴, определенной для формулы I, от группы R⁵R⁶N (в которой R⁵ и R⁶ каждый представляет этил; или R⁵ и R⁶ вместе представляют тетра- или пентаметилен).

Из соединений формулы I.1.3 наиболее предпочтительными являются: I. 1.3.1 5-(2-N-R⁵-N-R⁶амино)этил)- 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы: в которой R¹, R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные выше для формулы I; при условии, что: когда R¹ представляет метил, тогда R⁵ и R⁶ не могут одновременно быть метилами; когда R¹ представляет H, тогда дополнительно R⁵ и R⁶ не могут одновременно быть метилами или этилами, или R⁵ и R⁶, взятые вместе, отличны от тетра- или пентаметилена; I. 1.3.2 5-(2-, 3- или 4-пиридилэтил)- 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы I.1.3, указанной выше, в которой: R¹ имеет значения, определенные выше для формулы I; Y представляет 2-, 3- или 4-пиридил (необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом), при условии что: когда R¹ представляет метил, тогда Y имеет значения, отличные от 6-метил-3-пиридила или 4-пиридила; а когда R¹ представляет H, тогда Y отличен также от 2-пиридила.

I. 1.3.3 2-метил-5-(2-цианоэтил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы: в которой R¹ имеет значения, определенные выше для формулы I; I. 1.3.4 5-(2-COR⁹-этил)- 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолы общей формулы в которой R¹ имеет значения, определенные для формулы I; R⁹ представляет OH, алкокси, NR⁵R⁶ (в которой R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные выше для формулы I, кроме N-фталимидо группы).

Еще одну более предпочтительную группу соединений формулы I.1 составляют: I. 1.4 5 -(- замещенный алкил)- 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы: в которой: R¹ имеет значения, определенные выше для формулы I; Y имеет значения, определенные выше для формулы I.1, и k = 3 или 4, при условии, что: когда R¹ представляет метил, и k = 3, тогда Y отличен от диметиламино группы; когда R¹ представляет H, и k = 3, тогда Y отличен также от группы W(CH₂CH₂)₂N-, в которой W представляет O, NCH₃ или NCH₂Ph; а когда k = 4, тогда Y отличен от H.

Более предпочтительными гексагидропроизводными соединений формулы I.2 согласно настоящему изобретению являются: I. 2.1 5-[N-замещенный (тио)карбамоил]- 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы: в которой R¹ и R⁵ имеют значения, определенные выше для формулы I; Z представляет O или S; I. 2.2 5 -(-(-)- замещенный алканоил)- 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы: в которой R¹ имеет значения, определенные выше для формулы I; Y, k и l имеют значения, указанные выше при определении формулы I.2, при условии, что: когда R¹ представляет H, и l = 0, тогда Y является отличным от: H, N,N-диэтиламино или N-пиперидино группы, когда k = 1; от N-морфолино группы, когда k = 1 или 2; и от хлора, когда k = 1, 2 или 4; а когда R¹ представляет метил, тогда Y является отличным от H, когда k = 1 или l = 0 или когда k = 4, и l = 1 и Alk представляет этил.

Из соединений формулы I.2.2 более предпочтительными являются: I. 2.2.1 5-ацил-замещенные 2-метил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы: в которой R¹ имеет значения, определенные выше для формулы I; Y выбран из группы, состоящей из: H, циклоалкила; этенила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом или - монозамещенного группой COOR⁴, в которой R⁴ имеет значения, определенные выше для формулы I): OR⁴ (в которой R⁴ имеет значения, определенные выше для формулы I, кроме H); группы NR⁵R⁶ (в которой R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные выше для формулы I); группы COR⁹ (в которой R⁹ имеет значения, определенные выше для формулы I, кроме OH группы); CHal₃ (в которой Hal - хлор, фтор или бром); арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителями A, определенными выше для формулы I); 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), и соответствующих им четвертичных солей 1-R³CH₂-пиридиния-2-, -3 или -4 (в которой R³ имеет значения, определенные выше для формулы I); при условии, что: когда R¹ представляет метил, тогда Y отличен от (E)-пропенила-1 в случае цис(-)изомера или от (E) 2-фенилэтенила.

I. 2.2.2 5-(-замещенный алканоил)- 2-метил-2-R³CH₂- 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы: в которой R¹ имеет значения, определенные для формулы I; Y имеет значения, указанные выше при определении формулы I.2.

I. 2.2.3 5 -(- замещенный алканоил)- 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы: в которой R¹ имеет значения, определенные для формулы I, Y имеет значения, указанные выше для формулы I.2, k представляет целое число от 1 до 4; при условии, что: когда R¹ представляет H, тогда Y является отличным от: H, N, N-диэтиламино или N-пиперидино группы, если k = 1; от N-морфолино группы, если k = 1 или 2; и от хлора, если k = 1, 2 или 4; а когда R¹ представляет метил и k = 1, тогда Y является отличным от H.

Следующую предпочтительную группу гексагидропроизводных составляют: I. 2.3 5 -(- замещенный алкил)- 2-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы: в которой R¹ имеет значения, определенные для формулы I; k представляет целое число от 1 до 4; Y выбран из группы, состоящей из: H; этенила (необязательно моно-, ди- или тризамещеного низшим алкилом, монозамещенного арилом или монозамещенного группой COOR⁴, в которой R⁴ имеет значения, определенные выше для формулы I); CF₃; OR⁴ (в которой R⁴ имеет значения, определенные выше для формулы I); NR⁵R⁶ (в которой R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные выше для формулы I); при условии, что: когда R¹ представляет H, тогда Y является отличным от H (при k = 1 или 2), или фенила (при k = 1); а когда R¹ представляет метил, тогда Y является отличным от CF₃ (при k = 1); и от диметиламиногруппы (при k = 2 или 3).

Более предпочтительными четвертичными солями тетрагидро-производных согласно настоящему изобретению формулы I.3 являются: I. 3.1 Четвертичные соли 2-метил-2-R³CH₂- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов (с кватернизованным атомом азота в положении 2) общей формулы: в которой R¹, R², R³ и X имеют значения, указанные выше при определении формулы I; при условии, что: когда R¹ и R³ оба одновременно представляют H и X представляет иод, тогда R² является отличным от H, метила, этила или пропила; когда R¹ и R³ оба одновременно представляют H, и X представляет метилсульфат, тогда R² является отличным от бензила; когда R¹ представляет H, R³ представляет метил и X представляет иод, тогда R² отличен от H; когда R¹ представляет метил, R³ представляет H и X представляет иод, тогда R² отличен от H или метила; когда R¹ представляет H, R³ представляет фенил и X представляет хлор, тогда R² отличен от H или бензила; когда R¹ представляет H, R³ представляет фенил и X представляет иод, тогда R² отличен от иодида 3-(N,N,N-триметиламмонио)пропила.

Причем, из производных I.3.1 наиболее предпочтительными являются следующие группы соединений: I.3.1.1Четвертичныесоли5-(не)замещенных2-метил-2-R³CH₂-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов общей формулы: в которой R¹, R³ и X имеют значения, определенные выше для формулы I; Y выбран из группы, состоящей из: H, циклоалкила, этенила [необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом, - монозамещенного группой COOR⁴ (в которой R⁴ имеет значения, определенные выше)], алкилсульфонила; арилсульфонила, CN, COR⁹ (в которой R⁹ имеет значения, определенные выше для формулы I); 2-, 3- или 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом) и соответствующих им четвертичных солей 1-R³CH₂-пиридиния-2, -3, или -4 (где R³ имеет значения, определенные выше для формулы I); при условии, что: когда R¹ и Y каждый представляет H, и X представляет иод, тогда R³ является отличным от H или метила; когда R¹ и Y каждый представляет H, и X представляет хлор, тогда R³ является отличным от фенила; когда R³ и Y каждый представляет H и X представляет иод, тогда R¹ является отличным от метила.

I.3.1.2Четвертичныесоли5-(замещенныйметил)-2-метил-2-R³CH₂-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b] индолов общей формулы: в которой R¹, R³ и X имеют значения, определенные выше для формулы I; Y выбран из группы, состоящей из: H, циклоалкила, этенила [необязательно моно-, ди- или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом, - монозамещенного группой COOR⁴ (в которой R⁴ имеет значения, определенные выше)], CN; CHal₃ (в которой Hal - хлор, фтор или бром); алкилсульфонила; арилсульфонила; арила (необязательно моно-, ди- или тризамещенного заместителем A, определенным выше для формулы I), OR⁴ (в которой R⁴ имеет значения, определенные выше для формулы I), COR⁹ (в которой R⁹ имеет значения, определенные выше для формулы I), 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), и соответствующих им четвертичных солей 1-R³CH₂-пиридиния-2, -3 или -4 (где R³ имеет значения, определенные выше для формулы I); при условии, что: когда R¹ и R³ каждый представляет H и X представляет иод, или R¹ представляет метил, а R³ представляет H и X представляет иод, тогда Y отличен от H; а когда R¹ и R³ каждый представляет H и X представляет метилсульфат, или R¹ представляет H, R³ представляет фенил, и X представляет хлор, тогда Y отличен от фенила.

I.3.1.3Четвертичныесоли5-(2-замещенныйэтил)-2-метил-2-R³CH₂-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы: в которой R¹, R³ и X имеют значения, определенные выше для формулы I; Y выбран из группы, состоящей из: CN, COOAlk, 2-, 3- и 4-пиридила (необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом), и соответствующих им четвертичных солей 1-R³CH₂-пиридиния-2, -3, или -4 (где R³ имеет значения, определенные выше для формулы I); при условии, что: когда R¹ и R³ каждый представляет H, а X представляет иод, тогда Y отличен от H.

I.3.1.4Четвертичныесоли5-ацил-2-метил-2-R³CH₂-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов общей формулы: в которой R¹, R³ и X имеют значения, определенные выше для формулы I; Y выбран из группы, состоящей из: циклоалкила, этенила [необязательно моно-, ди или тризамещенного низшим алкилом, монозамещенного арилом, - монозамещенного группой COOR⁴ (в которой R⁴ имеет значения, определенные выше для формулы I), CHal₃ (в которой Hal представляет хлор, фтор или бром), арила (необя