Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-индол-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-индол-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Реферат

 

Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидроиндол-2-она общей формулы I, где R₁- галоген, трифторметил или C_1-7-алкоксил; R₃, R₄ - -гидроксиалкил, в котором гидроксил возможно замещен алкилом, тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом, или R₃, R₄ вместе образуют группу -(СН₂)_pХ(СН₂)_q-, или R₃, R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный С_3-12-цикл, возможно конденсированный, возможно замещенный алкилом, оксогруппой, 1-2 гидроксилами; R₅ - С_1-7-алкоксил; R₆ - гуанидиновый радикал (другие обозначения см. в п.1 ф-лы), а также их возможные соли обладают сродством к рецепторам вазопресина и/или оцитоцина.

6 с. и 5 з.п. ф-лы, 7 табл.

Предметом настоящего изобретения являются производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-индол-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.

В международной заявке на патент ВОИС 91/01306 описываются производные 2-оксоиндола, пригодные для лечения старческого слабоумия. Эти соединения отвечают формуле (I) в которой R''₁ обозначает водород, галоген, алкил или алкоксил; R''₂ обозначает водород или низший алкил; R''₃ обозначает алкил, циклоалкилметил, бензодиоксанилметил или в случае необходимости замещенный бензил; R''₄ обозначает 1-пропил-бутил, пиридил или в случае необходимости замещенный фенил.

Кроме того, ряд заявок на патент описывают группу соединений с непептидной структурой, обладающих активностью в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина. К ним относятся европейские патентные заявки EP 382185, EP 444945, EP 514667, EP 469984 и EP 526348, международные заявки ВОИС 91/05549 и 93/15051, заявка на патент Японии 04/321 669, в частности заявка на патент Японии 03/127 732. В этой последней заявке описываются производные индол-3-пропановой кислоты формулы (II) в которой R'''₁ обозначает водород, алкил, алкенил, фенилалкил, тетрагидрофурил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил или алканоил; R'''₂ обозначает водород, гидроксил, алкоксил, алкил, фенилалкил, фенилалкокси или галоген; R'''₃ обозначает водород, алкоксил, аминогруппу, свободную или замещенную, или аминокислотный остаток; R'''₄ обозначает водород, алкил или фенилалкил; R'''₅ обозначает бензоил, фенил, алкил, фенилалкенилкарбонил, тиенилкарбонил, фенилсульфонил, пиридилкарбонил или имидазолилкарбонил, причем фенильные и алкильные группы заместителя R'''₅ могут быть замещены.

Эти соединения являются антагонистами вазопрессина.

В патенте США 4 803217 заявляются гапалиндолиноны, получаемые путем ферментации, которые являются антагонистами вазопрессина.

Эти соединения отвечают следующей формуле (III) в которой R обозначает водород или хлор.

В настоящее время заявителем разработаны новые производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-индол-2-она, которые также обладают сродством к рецепторам вазопрессина и оцитоцина.

Вазопрессин представляет собой гормон, известный своим антидиуретическим действием и своим действием в регулировании артериального давления. Он стимулирует несколько типов рецепторов: V₁(V_1a, V_1b)V₂. Эти рецепторы локализованы в печени, сосудах (коронарных, почечных, церебральных), тромбоцитах, почке, матке, надпочечниках, центральной нервной системе, гипофизе. Оцитоцин имеет пептидную структуру, близкую к таковой вазопрессина. Рецепторы оцитоцина также находятся в гладкой мышце матки, они находятся также в мышечно-эпителиальных клетках молочной железы, в центральной нервной системе и в почке. Локализация различных рецепторов описана S. Jars и др. Vasopressin and ocytocin receptors: an overview, в Progress in Endocrinology, изд. H. Imura и K. Shizurne, Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188; так же как в следующих статья: Presse Medicale, 1987, 16 (10), 481-495; J. Lab. Clin. Med. 1989, 114, (6), 617-632 и Pharmacol Rev. 1991 г. 43 (1), 73-108. Вазопрессин также проявляет сердечно-сосудистые, гепатические, антидиуретические, агрегирующие действия, оказывает воздействие на центральную и периферическую нервную систему, а также на маточную сферу. Оцитоцин принимает участие в родах, лактации и сексульном поведении.

Соединения согласно настоящему изобретению позволяют селективным образом либо имитировать эффект гормона (соединения агонисты), либо его подавлять (соединения антагонисты). Антагонисты рецепторов вазопрессина могут принимать участие в регулировании центрального или периферического кровообращения, особенно коронарных, почечных и желудочных кровообращений, так же как в водной регуляции и высвобождении адренокортикотрофического гормона (ACTH). Агонисты вазопрессина могут заменять вазопрессин или его аналоги при лечении несахарного диабета; их также можно использовать при лечении энуреза и в регуляции гомостаза : лечении гемофилии, синдрома V_оп Willebrand антидот агрегаций тромбоцитов; F. A. Laszlo, Pharmacol Rev. 1991, 43, 73-108. Drug Investigation 1990, 2, (дополнение 5), 1-47. Сами же гормоны, вазопрессин и оцитоцин, а также их пептидные или непептидные аналоги и их терапевтическая активность описана в литературе.

Таким образом, соединения согласно изобретению особенно пригодны для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, нарушений почечной деятельности, желудочной деятельности и при расстройствах сексуального поведения у человека и животного.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы /I/ в которой R₁ и R₂, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; гидроксил - галогеналкоксил с 1-7 C-атомами, галоген, алкил с 1-7 C-атомами; трифторметил; алкоксил с 1-7 C-атомами; полигалогеналкоксил с 1-7 C-атомами; - гидроксиалкоксил с 2-7 C-атомами; - метоксиалкоксил, в котором алкил содержит 2-7 C-атомов; - аминоалкоксил с 2-7 C-атомами, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; циклоалкилоксигруппу с 3-7 C-атомами; циклоалкилметоксигруппу, в которой циклоалкил содержит 3-7 C-атомов, фенокси, бензилокси, алкилтио с 1-7 C-атомами; фенилтио, нитрогруппу, аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; цианогруппу; (C₁-C₆)-алкилкарбонил; формил; (C₁-C₆)-алкилкарбонилокси; формилокси; алкилсульфонамидо с 1-7 C-атомами; фенилсульфонамидо; бензилсульфонамидо; алкиламидо с 1-7 C-атомами; алкоксикарбониламиногруппу с 1-7 C-атомами; уреидогруппу, незамещенную или замещенную фенилом, бензилом или одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами, тиоуреидогруппу, незамещенную или замещенную фенилом, бензилом или одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; R₃ и R₄, каждый, независимо друг от друга, обозначают алкил с 1-7 C-атомами; циклоалкил с 3-7 C-атомами; фенил; бензил; циклоалкилметил, в котором циклоалкил представляет собой таковой с 3-7 C-атомами; - гидроксиалкил с 2-7 C-атомами, в котором гидроксил является свободным или замещенным группой, выбираемой среди алкильной с 1-4 C-атомами, (C₁ - C₅)- алкоксильной, в которой алкил имеет 1-4 C-атома, фенилалкоксиалкильной, в которой алкоксил имеет 1-2 C-атома и алкил содержит 1-4 C-атома, тетрагидрофуранильной и тетрагидропиранильной групп; или R₃ и R₄ вместе образуют группу - C(H₂)_pX(CH₂)_q-; или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, незамещенный или замещенный одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами; оксо-группой; спироциклоалкилом с 3-5 C-атомами; одним или двумя гидроксилами, свободными или замещенными группой, выбираемой среди алкильной с 1-4 C-атомами, (C₁-C₅)-алкоксиалкильной, в которой алкил содержит 1-4 C-атома, - гидроксиалкильной, в которой алкил содержит 1-4 C-атома, трифенилметоксиалкильной, в которой алкил содержит 1-4 C-атома, фенилалкоксиалкильной, в которой алкоксил содержит 1-2 C-атома и алкил содержит 1-4 C-атома, тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной, формильной и (C₁-C₇)-алкилкарбонильной групп; R₅ и R₆, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; галоген; алкил с 1-7 C-атомами; трифторметил; цианогруппу; нитрогруппу; аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; гидроксиаминогруппу; гидроксил; карбоксил; гуанидиногруппу, незамещенную или замещенную одно- или двукратно алкилом с 1-7 C-атомами, фенилом или бензилом; группу OR₇; группу SR₇; (C₁-C₆)-алкилкарбонил; формил; алкоксикарбонил с 1-7 C-атомами; феноксикарбонил; бензилоксикарбонил; карбамоил, замещенный группами R'₆ и R''₆; тиокарбамоил, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; сульфамоил; алкилсульфамоил или диалкилсульфамоил, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов; группу SO₂R'₇; алкильную фонамидогруппу, в которой алкил содержит 1-7 C-атомов; фенилсульфонамидогруппу; бензилсульфонамидогруппу; группу COR'₇; группу NR₈R₉; группу CO₂NH-CR₁₀ R'₁₀-COR₁₂; причем фенильная группа, составляющая заместитель R₅ и/или R₆, может быть не замещена или замещена один или несколько раз алкилом с 1-7 C-атомами, трифторметилом, алкоксилом с 1-7 C-атомами, галогеном, сульфамоилом, алкилсульфамоилом, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов, карбоксилом, алкоксикарбонилом, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов, (C₁-C₆)-алкилкарбонилоксигруппой, имидазолилом; R'₆ и R''₆, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; алкил с 1-7 C-атомами, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогенов или радикалом R''₆; циклоалкил с 3-7 C-атомами, незамещенный или замещенный (C₁-C₄)- алкилом; фенил; пиридил; метилпиридил; пиперидин-4-ил; метилпиперидин-4-ил; пирролидин-1-ил; или R'₆ и R''₆ с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиногруппу, замещенную гидроксиметилом, карбамоилом, свободным или замещенным одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; R'''₆ обозначает гидроксил; алкоксил с 1-7 C-атомами, аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; карбамоил, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами или в котором два заместителя вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидино-, пиперидино- или пергидроазепиногруппу; цианогруппу; карбоксил, свободный или этерифицированный алкилом с 1-7 C-атомами или бензилом, фенил, циклоалкил с 3-7 C-атомами, адамантил, гетероциклический радикал, выбираемый среди пиридильной, метилпиридильной, фуранильной, тетрагидрофуранильной, тиенильной, метилтиенильной, пирролидино-, пиперидино-, пергидроазепиногрупп; R₇ обозначает алкил с 1-7 C-атомами; фенил, бензил; циклоалкил с 3-7 C-атомами; алкенил с 2-7 C-атомами; - галогеналкил с 2-7 C-атомами; полигалогеналкил с 1-7 C-атомами; - гидроксиалкил с 2-7 C-атомами; (C₁-C₆)-алкилкарбонил, формил; - карбоксиалкил с 1-7 C-атомами, свободный или этерифицированный алкилом с 1-7 C-атомами или бензилом; - аминоалкил с 2-7 C-атомами, в котором аминогруппа свободная, замещенная одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами или находится в виде иона аммония; - карбамоилалкил с 1-7 C-атомами, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; R'₇ обозначает пиперазин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 4 группой R''₇; пиперидиногруппу, незамещенную или замещенную в положении 4 группой R'''₇; азетидин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 3 группой R'''₇; пирролидиногруппу, незамещенную или замещенную группой R''''₇; R''₇ обозначает алкил с 1-7 C-атомами; фенил; бензил; (C₁-C₆)-алкилкарбонил; формил; R'''₇ обозначает R''₇ или аминогруппу, свободную или содержащую защитную группу; R''''₇ обозначает R'''₇ или карбоксильную группу, свободную или этерифицированную алкилом с 1-7 C-атомами; R₈ и R₉, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; алкил с 1-7 C-атомами; бензил; фенил; причем R₉, кроме того, может обозначать алкен с 3-8 C-атомами; (C₁-C₆)-алкилкарбонил; формил; (C₁-C₆)- алкилтиокарбонил; циклоалкилкарбонил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов; циклоалкилтиокарбонил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов; - амино (C₂-C₆)-алкилкарбонил, - гидрокси - (C₁-C₆)-алкилкарбонил; - бензилокси - (C₁-C₆)-алкилкарбонил; феноксикарбонил; фенокситиокарбонил; тиенокарбонил; пиридилкарбонил; метилпиридилкарбонил; алкоксикарбонил с 1-7 C-атомами; бензоил; фенацетил; группу CO-CR₁₀R'₁₀-NR₁₁R'₁₁; группу CR₁₀R'₁₀COR₁₂; группу (CH₂)_t + COR₁₂; группу CO(CH₂)_t'COR₁₂; карбомоил, незамещенный или замещенный с помощью R₁₄ и R'₁₄; тиокарбамоил, незамещенный или замещенный с помощью R₁₄ и R'₁₄; гетероциклический радикал, выбираемый среди пиразолильной, имидазолильной, триазолильной, тетразолильной, пиридильной, пиридазинильной, пиримидинальной, пиридильной, тиазолильной групп; или R₈ и R₉ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гидантоин, N-метил-гидантоин или гетероцикл, выбираемый среди пиррол-1-ила, 3-пирролин-1-ила, пирролидин-1-ила или изоиндолин-2-ила, в котором бензольное ядро может быть не замещено или замещено галогеном, алкилом с 1-7 C-атомами, трифторметилом или метоксигруппой; R₁₀ и R'₁₀, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород, алкил с 1-7 C-атомами или бензил, или R₁₀ и R'₁₀ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил с 3-7 C-атомами; R₁₁ и R'₁₁, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1-7 C-атомами; R₁₂ обозначает гидроксил, алкоксил с 1-7 C-атомами, аминогруппу, незамещенную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; R₁₃ обозначает водород, алкил с 1-7 C-атомами, фенил, бензил (C₁-C₆)-алкилкарбонил, формил, алкоксикарбонил с 1-7 C-атомами, карбамоил, незамещенный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; R₁₄ и R'₁₄, каждый, независимо друг от друга, обозначают алкил с 1-7 C-атомами, незамещенный или замещенный с помощью R₁₅; фенил, незамещенный или замещенный с помощью R'₁₅, циклоалкил с 3-7 C-атомами; адамантил; или R₁₄ и R'₁₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый среди морфолина, тиоморфолина, пиперазина, азетидина, пирролидина, пиперидина или пергидроазепина, причем вышеуказанный гетероцикл не замещен или замещен одной или несколькими метильными группами, фенилом, аминогруппой, свободной или содержащей защитную группу; R₁₅ обозначает фенил, пиридин, гидроксил, алкоксил с 1-7 C-атомами, аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; карбоксил, свободный или этерифицированный алкилом с 1-7 C-атомами; R'₁₅ обозначает гидроксил, аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; "m" равно 1, или, когда R₆ обозначает галоген, алкил с 1-7 C-атомами или алкоксил с 1-7 C-атомами, "m" также может обозначать 2, 3 или 4 или (R₆)_m может обозначать "m" заместителей, имеющих различные значения, выбираемые среди галогена, алкила с 1-7 C-атомами или алкоксила с 1-7 C-атомами; "p" и "q" обозначают, каждый, целое число, причем их сумма может изменяться в пределах 3-6; "t" обозначает целое число, которое может изменяться от 2 до 5; "t'" обозначает целое число, которое может изменяться от 0 до 3; X обозначает кислород, группу S(O)_n, группу NR₁₃, группу N(O) R₁₃; "n" обозначает 0, 1 или 2; с ограничением, что, когда R₁ и R₂ такие, как определены выше, за исключением уреидогруппы, замещенной бензильной группой, или тиоуреидогруппы, незамещенной или замещенной фенилом, бензилом или одним или двумя алкилами с 1-4 C-атомами, то R₃ и R₄ каждый, независимо друг от друга, обозначают алкил с 1-6 C-атомами, циклоалкил с 3-7 C-атомами, фенил, бензил, циклоалкилметил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов; или R₃ и R₄ вместе образуют группу - (CH₂)_{p p}X(CH₂)_q - в которой X обозначает кислород, серу или группу, NR₁₃; или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-10 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, который может быть конденсированным, незамещенным или замещенным одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами или спироциклоалкилом с 3-5 C-атомами; R₅ и R₆ другие, чем водород, галоген; алкил с 1-7 C-атомами; трифторметил; цианогруппа; нитрогруппа; аминогруппа, свободная или замещенная одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; гидроксиаминогруппа; гидроксил; карбоксил, группа OR₇, группа SR₇; /C₁-C₆/-алкилкарбонил; формил; алкоксикарбонил с 1-7 C-атомами; феноксикарбонил; бензилоксикарбонил, карбомоил, замещенный группами R'₆ и R''₆; тиокарбамоил, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; сульфамоил; алкилсульфамоил или диалкилсульфамоил, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов; группа SO₂R₇; алкилсульфонамидогруппа, в которой алкил содержит 1-7 C-атомов; группа COR'₇, группа NR₈ R₉; группа CO₂NH-CH/R₁₀/-COR₁₂; причем в желательном случае, фенильная группа, составляющая заместитель R₅ и/или R₆, может быть не замещена или замещена одно- или многократно алкилом с 1-7 C-атомами, трифторметилом, метоксигруппой, галогеном, сульфамоилом, алкилсульфамоилом, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов, карбоксилом, алкоксикарбонилом, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов, (C₁-C₆)- алкилкарбонилокси, формилокси, имидазолилом; причем в группах R₅ и/или R₆; R'₆ и R''₆, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; алкил с 1-7 C-атомами, незамещенный или замещенный с помощью R'''₆; фенил; пиридил; метилпиридил; пиперидин-4-ил; метилпиперидин-4-ил; R'''₆ обозначает гидроксил; цианогруппу; карбоксил, свободный или этерифицированный алкилом с 1-7 C-атомами или бензилом, фенил; пиридил; метилпиридил; аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; R₇ обозначает алкил с 1-7 C-атомами; фенил; бензил; циклоалкил с 3-7 C-атомами; алкенил с 2- 4 C-атомами; - галогеналкил с 2-7 C-атомами; полигалогеналкил с 1-7 C-атомами, /C₁-C₆/-алкилкарбонил; формил; - карбоксиалкил с 1-7 C-атомами, свободный или этерифицированный алкилом с 1-4 C-атомами или бензилом; - аминоалкил с 2-7 C-атомами, в котором аминогруппа свободная, замещенная одним или двумя алкилами с 1-4 C-атомами или находится в форме иона аммония; R'₇ обозначает пиперазин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 4 группой R''₇; пиперидиногруппу, незамещенную или замещенную в положении 4 группой R'''₇; азетидин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 3 группой R'''₇; R''₇ обозначает алкил с 1-4 C-атомами; фенил; бензил; /C₁-C₃/-алкилкарбонил; R'''₇ обозначает R''₇ или аминогруппу, свободную или содержащую защитную группу; R₈ и R₉, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; алкил с 1-7 C-атомами; фенил; бензил; более того, R₉ может обозначать /C₁-C₆/- алкилкарбонил; формил; циклоалкилкарбонил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов, циклоалкилтиокарбонил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов; -амино-/C₂-C₃/- алкилкарбонил; гидрокси-/C₁-C₃/-алкилкарбонил; -бензилокси /C₁-C₃/-алкилкарбонил; феноксикарбонил; тиенокарбонил; пиридилкарбонил, метилпиридилкарбонил; алкоксикарбонил с 1-4 C-атомами, бензоил группу CO-CH/R₁₀/-NR₁₁R'₁₁; группу CH/R₁₀CO₂R₁₁; группу /CH₂/_t''COR₁₂; группу CO/CH₂/_t''COR₁₂; карбамоил, незамещенный или замещенный фенилом или одним или двумя алкилами с 1-4 C-атомами; t'' обозначает целое число, которое может изменяться от 1 до 3; R₁₀ обозначает водород, алкил с 1-4 C-атомами или бензил; R₁₁ и R'₁₁, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1-4 C-атомами; R₁₂ обозначает гидроксил, алкоксил с 1-4 C-атомами, аминогруппу, незамещенную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-4 C-атомами; R₁₃ обозначает водород; алкил с 1-4 C-атомами; фенил; фензил; /C₁-C₃/-алкилкарбонил; формил; алкоксикарбонил с 1-4 C-атомами; карбамоил; незамещенный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-4 C-атомами; так же, как их возможные соли.

Когда соединение согласно изобретению содержит асимметрический атом углерода или асимметрические атомы углерода, то изобретение включает все оптические изомеры этого соединения.

Когда соединение согласно изобретению имеет конформационную изомерию аксиально-экваториального типа, то изобретение включает все конформационные изомеры этого соединения.

Соли соединений формулы /1/ согласно настоящему изобретению включают соли с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют выделить или осуществить кристаллизацию соединений формулы /1/, с такими, как пикриновая кислота, щавелевая кислота или оптически активная кислота, например, как миндальная кислота или камфосульфокислота, и такими, которые образуют физиологически приемлемые соли, такие, как хлоргидрат, бром гидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, малеат, фумарат, 2-нефталинсульфонат.

Соли соединений формулы /1/ включают также соли с органическими или неорганическими основаниями, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов, как соли натрия, калия, кальция, причем предпочтительны соли натрия и калия, или с амином, таким, как трометамол, или соли аргинина, лизина, или любым физиологически приемлемым амином.

Под защитной группой амина понимают такую группу, как C₁-C₄ алкил, в частности, метил или трет-бутил, бензгидрил, тритил; бензоил, (C₁-C₄)-алкилкарбонил, например, ацетил (C₁-C₄)алкоксикарбонил, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или бензил, или замещенный бензил, например, пара-нитробензил, пара-хлорбензил или пара-метоксибензил.

Согласно настоящему изобретению, под алкилом с 1-4 C-атомами или соответственно с 1-3 C-атомами, 1-5 C-атомами, 1-6 C-атомами, 2-6 C-атомами или 1-7 C-атомами, 2-7 C-атомами понимают линейный или разветвленный алкил.

Согласно настоящему изобретению, под углеводородным циклом с 3-12 C-атомами, в случае необходимости конденсированным, насыщенным или ненасыщенным, понимают различные углеводородные циклы моноциклической, бициклической или трициклической структуры, например, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, индан, гексагидроиндан, адамантан, норборнан, норборнен, дигидрофенален, трицикло[5.2.1.0^2.6]-декан, трицикло[5.2.1.0^2.6] дец-8-ен, бицикло-[2.2.1]-гептан, бицикло[3.3.1]нонан.

Согласно настоящему изобретению, когда R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный гидроксилом, предпочтительными группами для замещения вышеуказанного гидроксила являются: метильная, этильная, метоксиметильная, метоксиэтильная, фенилметоксиметильная, тетрагидрофуранильная и тетрагидропиранильная группы.

Соединения формулы /I/, в которых R₁ находится в положении 5 индо-2-она и R₂ обозначают водород, представляют собой предпочтительные соединения.

Соединения формулы /I/, в которых R₁ обозначает атом хлора или фтора или этоксигруппу в положении 5 индол-2-она и R₂ обозначает водород, представляют собой предпочтительные соединения.

Соединения формулы /I/, в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, представляют собой предпочтительные соединения, особенно предпочтительны соединения, в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклогептан, адамантан, трицикло-/5.2.1.0^2.6/-дец-8-ен, трицикло-/5.2.1.0^2.6/-декан, бицикло/2.2.1/-гептан, бицикло/3.3.1/нонан, или циклогексан, незамещенный или замещенный спироциклоалкилом с 3-5 C-атомами или одной или двумя алкильными группами с 1-7 C-атомами.

Преимущественно предпочитают соединения, в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклогексан, замещенный группой, выбираемой среди метокси-, этокси-, 2-метоксиэтоксигрупп.

Соединения формулы /I/, в которых заместители R₅ и R₆ находятся в 2,4-положении фенильного ядра, являются предпочтительными соединениями.

Соединения формулы /I/, в которых R₅ обозначает орто-метоксигруппу и R₆ находится в пара-положении и обозначает группу, выбираемую среди /пиперидин-1-ил/-карбоксамидо-, /2-цианопроп-2-ил/-карбонильной, пирролидин-1-ильной, 3,3-диэтилгуанидино-, N, N'-диэтилтиоуреидогруппу, являются предпочтительными соединениями.

В описании и в примерах используются следующие сокращения: ДХМ: дихлорметан эфир: диэтиловый эфир изо-эфир: диизопропиловый эфир Boc: трет-бутоксикарбонил Me, MeO: метил, метокси Et, EtO: этил, этокси Pr, iPr, nPr: пропил, изопропил, н-пропил Bu, iBu, tBu: бутил, изобутил, трет-бутил Ph: фенил Bz: бензил Ts: тозил Ac: ацетил AcOEt: этилацетат AcOH: уксусная кислота HCl: соляная кислота MeOH: метанол EtOH: этанол ДМФ: диметилформамид ТГФ: тетрагидрофуран ДMCO: диметилсульфоксид DIPEA: диизопропилэтиламин NaOH: гидроксид натрия NaHCO₃: гидрокарбонат натрия ТЭА: триэтиламин ТФК: трифторуксусная кислота ТМЭДА: тетраметилэтилендиамин Реактив Лавессона: 2,4-бис-/4-метоксифенил/-1,3-дитиа-2,4- дифосфэтан-2,4-дисульфид Т. пл.: температура плавления солевой раствор: вода, насыщенная хлоридом натрия ТСХ: тонкослойная хроматография ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография солянокислая вода: разбавленная соляная кислота с концентрацией около 1 н.

ТК: комнатная температура Т.кип.: температура кипения ЯМР: ядерный магнитный резонанс с. = синглет; с.ш. = уширенный синглет; д. = дублет; т = триплет; к. = квадруплет; м. = массив, мт. = мультиплет.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения соединений согласно изобретению и их солей, отличающийся тем, что: 1/. 1,3-дигидро-индол-2-он, дизамещенный в положении 3, формулы в которой R'₁, R'₂, R'₃ и R'₄ обозначают, соответственно, либо R₁, R₂, R₃ и R₄, такие, как определенные для формулы /I/, либо группы-предшественники R₁, R₂, R₃ и R₄, вводят во взаимодействие с бензолсульфонилгалогенидом формулы /III/: в которой Hal обозначают атом галогена, предпочтительно хлор, и R'₅ и R_VI обозначают, соответственно, либо R₅ и R₆, и R_VI обозначают, соответственно, либо R₅ и R₆, такие, как указаны для формулы /I/, либо группы-предшественники R₅ и R₆; и 2/ либо, когда R'₁ = R₁, R'₂ = R₂, R'₃ = R₃, R'₅ = R₅ и R_VI = R₆, выделяют таким образом полученное соединение формулы /I/; 3/ либо, когда любая из групп R'₁, R'₂, R'₃, R'₄, R'₅ и/или R_VI обозначает, соответственно, группу-предшественника R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и/или R₆, полученное соединение, ниже называемое соединением формулы /I/, подвергают дальнейшей обработке для получения соединения формулы /I/, путем превращения любой из групп R'₁, R'₂, R'₃, R'₄, R'₅ и/или R_VI, соответственно, в R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и/или R₆ и 4/ при желании, полученное соединение формулы /I/ превращают в одну из его солей.

Реакцию стадии 1 осуществляют в безводном растворителе, таком, как ДМФ или ТГФ, в присутствии гидрида металла, такого, как, например, гидрид натрия, или в присутствии алкоголята, как трет-бутилат калия.

1,3-Дигидро-индол-2-оны/II/ известны или могут быть получены согласно различным известным способам.

Соединений формулы /II/, в которых R'₁ и/или R'₂ обозначают галоген и R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спироциклобутан, спироциклогексан или спироциклогептан, известны, например, из D. W. Robertson и др. J. Med, Chem. 1987, 30 /5/, 824-829. Более того, 5-хлор-3-спироциклопентаниндол-2-он описан в патенте США 3947451.

Для получения соединений формулы /II/, когда R'₃ и R'₄ вместе обозначают углеводородную группу, можно использовать реакцию Брюннера, описанную R.F. Moore и S. G. P. Plant в J. Chem. Soc. 1951, 3475-3478, которая приводит к получению соединений формулы /II/, в которых CR₃R₄ обозначает циклопентан или циклогексан.

Эту реакцию осуществляют путем циклизации производного фенилгидразида формулы /IV/: в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанное выше для формулы /II/ значение, например, путем нагревания в хинолине в присутствии оксида кальция.

Производное фенилгидразида формулы /IV/ получают, согласно тем же авторам, путем взаимодействия производного гидразина формулы /V/: в которой R₁ и R₂ имеют указанные выше для формулы /II/ значения, с галоидангидридом кислоты формулы /VI/: в которой R'₃ и R'₄ имеют указанные выше для формулы /II/ значения.

Согласно способу варианту реализации, когда R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют поликонденсированный углеводородный цикл, например, норборнан или норборнен, работают по способу, описанному J. Wolff и др. Tetrahedron, 1986, 42 /15/, 4267- 4272 : сначала получают литиевую соль соединения формулы /IV/ путем воздействия литийсодержащего реагента, такого, как н-бутиллитий, в инертном растворителе, таком, как ТГФ, при низкой температуре, затем осуществляют циклизацию путем нагревания в растворителе, таком, как нафталин или пренитен[1,2,3,4-тетраметилбензол].

Соединения формулы /II/, в которых R'₁ = R'₂ = H и CR'₃ R'₄ обозначает адамантан, описан I. Fleming и др. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 3, 617 - 626. Соединения формулы /II/, в которых R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют адамантан и R'₁ и R'₂ отличны от водорода, могут быть получены вышеописанным способом.

Производные гидразина формулы /V/ известны или получаются известными способами. То же самое относится и к галоидангидридам кислот /VI/.

Дизамещенный в положении 3 1,3-дигидро-индол-2-он формула /II/ также можно получать из 1,3-дигидроиндол-2-она формулы /VII/ в которой R'₁ и R'₂ имеют указанные выше для соединения формулы /II/ значения, используя различные способы.

Например, согласно способу, описанному A.S.Kende и J.C.Hodges, в Synth. Commun. , 1982, 12 /1/, 1-10, реализуют добавление алкилирующего агента в соответствующем растворителе. Таким образом, для получения соединения формулы /II/, в которой R'₃ = R'₄, реакцию осуществляют в ТГФ при -75^oC, в присутствии ТМЭДА, путем добавления алкиллития, например, бутиллития, затем введения во взаимодействие с галогенидом формулы R₃ Hal, когда R'₃ и R'₄ различны, то реакцию алкилирования можно осуществлять в 2 стадии, с помощью двух различных алкилгалогенидов формул R'₃ Hal и R'₄ Hal. Для получения соединения /II/, в котором R'₃ и R'₄ вместе образуют группу формулы - /CH₂/_n - с "n", изменяющимся от 3 до 12, вводят во взаимодействие соединение формулы Z/CH₂/_nZ, в которой Z обозначает нуклеофугную группу, такую, как галоген, предпочтительно бром или иод, тозилоксигруппа или мезилоксигруппа. Согласно одному варианту этого способа, также можно осуществлять реакцию путем добавления к соединению формулы /VII/ алкоголята щелочного металла, такого, как трет-бутилат калия, в ТГФ, при -40^oC, затем добавления соединения формулы Z-/CH₂/_nZ, такого, как указанное выше.

Таким же образом получают соединения формулы /II/, в которых R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 4-8 C-атомами, замещенный одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами или спироциклоалкилом с 3-5 C-атомами.

Соединения формулы /II/, в которых R'₃ и R'₄, каждый, независимо друг от друга, обозначают алкил или фенил, известны. Например, в патенте ФРГ 3300522 описываются 5-алкокси-3,3-диметил-индол-2-оны.

Когда R'₃ и R'₄ вместе образуют группу - /CH₂/_pX/CH₂/_q-, в которой "p", "q" и X имеют указанные выше для соединения формулы /I/ значения, то дизамещенные в положении 3 1,3-дигидро-индол-2-оны формулы /II/ можно получать из незамещенного в положении 3 1,3-дигидро-индол- 2-она формулы /VII/ путем воздействия соединения формулы /VIII/: Z-/CH₂/_p-X-/CH₂/_q-Z (VIII) в которой имеет вышеуказанное значение и X, "p", "q" имеют указанные выше для формулы /I/ значения. Реакцию осуществляют в присутствии алкоголята, например, трет-бутилата калия, в безводном растворителе, таком, как, например, ТГФ.

Когда X обозначает атом азота, замещенный /C₁-C₆/- алкилкарбонилом, формилом, алкоксикарбонилом с 1-7 C-атомами или алкилкарбамоилом с 1-7 C-атомами, замещение на X может быть реализовано либо до производного 1,3-дигидро-индол-2-она /II/, либо до целевого соединения /I/ исходя из соединения, в котором атом азота /X = NH/ не замещен.

Таким образом, когда X обозначает атом азота, замещенный алкоксикарбонилом с 1-7 C-атомами, сначала получают соединена /II/ или /I/, в котором X = NH, затем вводят во взаимодействие с соответствующим хлорформиатом для получения желательного соединения формулы /II/ или /I/. Таким же образом, вводят во взаимодействие с соединением /II/ или /I/, в котором X = NH, алкилизоцианат с 1-7 C-атомами для получения производного формулы /II/ или соединения формулы /I/, в котором X обозначает замещенный алкилкарбамоилом атом азота. С соединением формулы /II/ или соединением формулы /I/, где X = NH, можно вводить во взаимодействие хлорангидрид кислоты или ангидрид кислоты или, соответственно, муравьиную кислоту, в присутствии уксусной кислоты, с получением соединения формулы II или I, где X обозначает атом азота, замещенный соответственно, /C₁-C₆/-алкилкарбонилом или формилом.

Когда X обозначает атом серы или атом азота, замещенный с помощью R₁₃, то также сначала можно получить соединение формулы /II/': в которой R'₁, R'₂, Z, "p", и "q" имеют вышеуказанные значения, и осуществлять нуклеофильное замещение с помощью соли сероводорода или амина формулы H₂NR₁₃ в растворителе, таком, как спирт, эфир, ДМФ, или их смесь, при температуре от 5^oC до температуры кипения с обратным холодильником.

1,3-Дигидро-индол-2-оны формулы /II/' получают из соответствующих диолов, при необходимости, защищенных, например, тетрагидропиран-2-ильной группой. Реакция может быть осуществлена согласно J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1989, 1619, путем воздействия дибромтрифенилфосфорана.

Соединения формулы /II/, в которых R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют пирролидиновый или N-метил-пирролидиновый, пиперидиновый или N-алкил-пиперидиновый цикл, описаны M.J. Korner в J. Med. Chem., 1976, 19 /7/, 892-899.

В частности, горофилин формулы: представляет собой алкалоид, описанный A.Jossang и др., в J. Org. Chem., 1991, 56, /23/, 6527-6530.

Для получения соединения формулы /II/, в котором R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют соответственно трицикло/5.2.1.0^2.6/-декан или трицикло/5.2.1.0^2.6/дец-8-ен, воздействуют на соединение формулы /VII/, соответственно, соединени