Пептидные производные, их стереоизомеры или физиологически приемлемые соли, обладающие противотромбозной, противосвертывающей или противовоспалительной активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ подавления тромбина, способ подавления кининогеназ, применение соединений в качестве исходных в синтезе ингибитора тромбина

Пептидные производные, их стереоизомеры или физиологически приемлемые соли, обладающие противотромбозной, противосвертывающей или противовоспалительной активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ подавления тромбина, способ подавления кининогеназ, применение соединений в качестве исходных в синтезе ингибитора тромбина

Реферат

 

Пептидное производное общей формулы I А¹ - А² - NH -(СН)_n - D, где А¹ - структурный фрагмент формул IIа-д, k = 0-3, m = 1, 2; q = 0, 1, 2 или 3; R¹ - H, С_1-4алкил, R¹¹OOC-алкил (другие обозначения см. п. 1 ф-лы изобретения). Соединения формулы I являются эффективными ингибиторами серин-протеаз, особенно тромбина, и кининогеназ, например калликреина. 10 с. и 28 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым конкурентным ингибиторам трипсиноподобных серин-протеаз, особенно тромбина, и кининогеназ, например калликреина, к их синтезу, к лекарственным формам, содержащим эти соединения в качестве активных компонентов, и к применению этих соединений в качестве ингибиторов тромбина и антикоагулянтов, а также в качестве противовоспалительных средств. Изобретение относится также к новому применению соединений в качестве исходных продуктов в синтезе ингибиторов серин-протеазы. Кроме того изобретение относится к новым фрагментам в структуре ингибиторов серин-протеазы.

Коагуляция крови является ключевым процессом, участвующим как в гемостазе (т. е. предотвращении потерь крови из поврежденных сосудов), так и в тромбозе (т. е. патологической закупорке кровеносных сосудов сгустками крови). Коагуляция является результатом серии сложных ферментативных реакций, где одна из конечных стадий заключается в превращении профермента протромбина в активный фермент тромбин.

Тромбин играет главную роль в коагуляции. Тромбин активирует тромбоциты, превращает фибриноген в мономеры фибрина, которые спонтанно полимеризуются в нити, и активирует фактор XIII, который в свою очередь сшивает полимер в нерастворимый фибрин. Фибрин, кроме того, активирует фактор V и фактор VIII в реакции с положительной обратной связью. Таким образом, ожидается, что ингибиторы тромбина будут эффективными антикоагулянтами за счет ингибирования тромбоцитов, ингибирования образования и стабилизации тромбина. Ожидается, что путем подавления механизма положительной обратной связи ингибирование ими происходит на ранних этапах в цепи событий, ведущих к коагулированию и тромбозу.

Кининогеназы относятся к серин-протеазам, которые действуют на кининогены с образованием кининов (брадикинина, каллидина и Met-Lys-брадикинина). К важнейшим кининогеназам относятся калликреин плазмы, калликреин тканей и триптаза мастоцитов.

Кинины (брадикинин, каллидин), как правило, участвуют в воспалительном процессе. К примеру, процесс активного воспаления связывают с повышенной проницаемостью кровеносных сосудов, ведущей к транссудации плазмы в ткани. Будущий плазменный экссудат содержит все белковые системы циркулирующей крови. Происходящие из плазмы кининогены неизбежно реагируют с различными калликреинами с непрерывным образованием кининов до тех пор, пока продолжается активный процесс экссудации плазмы. Экссудация плазмы происходит независимо от механизма, имеющего место при воспалении, будь то аллергия, инфекция или иные факторы (Persson и др. , под редакцией Thorax, 1992, 47, 993-1000). Таким образом, экссудация плазмы является признаком многих заболеваний, в том числе: астмы, ринита, насморка и воспалительных заболеваний кишечника. В частности, при аллергии происходит выделение триптазы мастоцитов (Salomonsson и др., Ann. Rev. Pespir. Dis., 1992, 146, 1535-1542) с внесением своего вклада в образование кининов и иных патогенных факторов при астме, рините и заболеваниях кишечника.

С биологической точки зрения кинины относятся к высокоактивным веществам, действующим на гладкую мускулатуру, с секреторной активностью, нейрогенной активностью и действием, способным влиять на воспалительные процессы, включающими активирование фосфолипазы A₂ и повышающими проницаемость сосудов. Последний эффект потенциально индуцирует непрерывный цикл с участием кининов с образованием все большего количества кининов и т.п.

Тканевый килликреин преимущественно расщепляет низкомолекулярные кининогены с образованием каллидина, а плазменный калликреин предпочтительно образует брадикинин из высокомолекулярных кининогенов.

Первые сообщения об ингибиторах тромбина, основанных на аминокислотной последовательности вблизи участка отщепления для A цепи фибриногена, имеются в работе Blomback и др. (J., Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59 (1969)), в которой предполагается, что последовательность Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, далее обозначаемая, как P3-P2-P1 последовательность) является наилучшим ингибитором.

В патенте США 4,346,078 (S. Bajusz и др.) в качестве ингибитора тромбина раскрыт H-DPhe-Pro-Agm, т. е. дипептидильное производное с аминоалкильным гуанидином в P1-положении.

Ингибиторы тромбина, основанные на пептидных производных с циклическим аминоалкильным гуанидином, напр., 3-аминометил-1-аминопиперидином в P1-положении, раскрыты в EP-A2-0,468,231.

В EP-A2-0,185,390 (S.Bajusz и др.) показано, что замена агматина альдегидом аргинина приводит к ингибитору тромбина с гораздо более высокой эффективностью.

Несколько ранее появились сообщения об ингибиторах калликреина, основанных на аминокислотной последовательности возле участка расщепления Arg-Ser.

В работах Kettner и Shaw (Biochemistry 1978, 17, 4778-4784 и Meth. Enzym. 1981, 80, 826-842) сообщается о хлорметилкетонах аргинина формул H-DPro-Phe-Arg-CH₂Cl и H-DPhe-Phe-Arg-CH₂Cl, как об ингибиторах калликреина плазмы.

Аналогичное сообщение о сложных эфирах и амидах, содержащих H-DPro-Phe-Arg последовательность, как об ингибиторах калликреина плазмы, приводятся в работе Farred и др. (Ann. N.Y. Acad. Sci. 1981, 370, 765-784).

Ингибиторы серин-протеаз, основанные на электрофильных кетонах, а не на альдегидах в P1-положении, раскрываются в следующих патентных публикациях.

В EP-A2-0,195,212 раскрыты пептидильные - кетоэфиры и амиды, в EP-A1-0,362,002 раскрыты фторалкиламидокетоны и в EP-A2-0,364,344 раскрыты ,,- трикетопроизводные, обладающие различными свойствами ингибиторов пептидаз.

Ингибиторы трипсиноподобных серин-протеаз, например: тромбина и калликреина, основанные на C-концевых производных аргинина с бороновой кислотой, и изотиурониевые аналоги этих производных раскрыты в EP-A2-0,293,881.

В патенте WO 92/04371 раскрыты ингибиторы кининогеназы, напр., ингибиторы калликреина, основанные на производных аргинина.

В патенте EP-A1-0,530,167 раскрыты - алкоксикетопроизводные аргинина в качестве ингибиторов тромбина.

Задача настоящего изобретения заключается в создании новых и эффективных ингибиторов трипсиноподобной серин-протеазы, особенно к антикоагулянтным и противовоспалительным соединениям с конкурентной ингибирующей активностью по отношению к своим ферментам, т.е. вызывающим обратимое ингибирование. Более конкретно, предложены антикоагулянты для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний, например, венозного тромбоза, эмболии легких, артериального тромбоза, в частности, при инфаркте миокарда и церебрального тромбоза, состояний общей сверхкоагуляции и состояний местной сверхкоагуляции, например, после пластических операций на сосудах и байпасных венечных операциях и в иных ситуациях, в которых, как полагают, свою роль играет тромбин, например, при болезни Альцгеймера, а также для ингибирования кининогеназ при лечении воспалительных нарушений, например, астмы, ринита, крапивницы, воспалительного заболевания кишечника и артрита. Еще одна цель изобретения заключается в получении ингибиторов тромбина, характеризующихся пероральной биодоступностью и селективным ингибированием тромбина по сравнению с другими серин-протеазами. И еще одна цель изобретения заключается в получении ингибиторов кининогеназ, которые могут вводиться перорально, ректально, местно, например, нанесением на кожу или путем ингаляции.

Соединения В соответствии с изобретением обнаружено, что соединения общей формулы 1, как таковые или в виде физиологически приемлемых солей, включая и стереоизомеры, являются эффективными ингибиторами серин-протеаз, особенно тромбина и кининогеназ, например, калликреина: A¹ --- A² --- N --- (CH₂)_n --- B, (I) где A¹ представляет структурный фрагмент формул IIa, IIb, IIc, IId и IIe: где k равно целому числу 0, 1, 2, 3 или 4; m равно целому числу 1, 2, 3 или 4; q равно целому числу 0, 1, 2 или 3; R¹ представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R¹¹-OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R¹⁷-(CH₂)_p-, где p равно целому числу 0, 1 или 2 и R¹⁷ - метил, фенил, OH, COOR¹², CONHR¹², где R¹² - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода и R¹¹ - H или алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода, или R¹ представляет Ph (4-COOR¹²)-CH₂-, где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹³-NH-CO-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, и где R¹³ - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или -CH₂-COOR¹², где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹²OOC-CH₂-OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, и где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹⁴SO₂-, Ph(4-COOR¹²)-SO₂-, Ph(3-COOR¹²)-SO₂-, Ph(2-COOR¹²)-SO₂-, где R¹² принимает вышеуказанные значения и R¹⁴ - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, или R¹ представляет -CO-R¹⁵, где R¹⁵ - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, или R¹ представляет -CO-OR¹⁵, где R¹⁵ принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет -CO-(CH₂)_p-COOR¹², где R¹² принимает вышеуказанные значения, p равно целому числу 0, 1 или 2, или R¹ представляет -CH₂PO(OR¹⁶)₂, -CH₂SO₃H или -CH₂-(5-(1H)-тетразолил), где R¹⁶ независимо в каждом случае представляет H, метил или этил; R² представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R²¹OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и где R²¹ - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода; R³ представляет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, и алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или R³ представляет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группы, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, или R³ представляет фенильную группу, замещенную группой OR³¹, где R³¹ - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода и k = 0, 1 или R³ представляет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1, или R³ представляет цис- или транс-декалиновую группу и k = 0, 1, или R³ представляет 4-пиридил, 3-пирролидил или 4-индолил, которые незамещены или замещены группой OR³¹, где R³¹ принимает вышеуказанные значения, и k = 0, 1, или R³ представляет Si(Me)₃ или CH(R³²)₂, где R³² - циклогексильная или фенильная группа; R⁴ представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, цилкогексильную или фенильную группу; A² представляет структурный фрагмент формул IIIa, IIIb и IIIc где p = 0, 1 или 2; m = 1, 2, 3 или 4; Y представляет метиленовую группу или Y представляет этиленовую группу и образованный в результате 5-членный цикл незамещен или замещен одним или двумя атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-положении, или ненасыщен, или Y представляет -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-SO- с гетероатомной функциональностью в 4-положении, или Y представляет н-пропиленовую группу, и образованный в результате 6-членный цикл незамещен или замещен в 5-положении одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой, может содержать два атома фтора в одном из 4- или 5-положений или быть ненасыщенным в 4- и 5-положении или может содержать в 4-положении алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, или Y представляет -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-S-CH₂-, -CH₂-SO-CH₂-, или Y представляет -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-; R³ принимает вышеуказанные значения; R⁵ представляет H или алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R⁵ представляет -CH_2p-COOR⁵¹, где p = 0, 1 или 2 и R⁵¹ - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода; n = 0, 1, 2, 3 или 4; B представляет структурный фрагмент формул IVa, IBb, IVc или IVd: где r = 0 или 1; X¹ представляет CH₂, NH или отсутствует; X² представляет CH₂, NH или C=NH; X³ представляет NH, C=NH, N-C(NH)-NH₂, CH-C(NH)-NH₂, CH-NH-C(NH)-NH₂ или CH-CH₂-C(NH)-NH₂; X⁴ представляет CH₂ или NH; К рекомендуемым сочетаниям X¹, X², X³, X⁴ и r относятся: X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа CH-C(NH)-NH₂ и r = 0, 1 или X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа N-C(NH)-NH₂ и r = 0, 1 или X¹ и X³ - группа NH, X² - группа C=NH, X⁴ - группа CH₂ и r = 0, 1 или X¹ и X⁴ - группа CH₂, X² - группа C=NH, X³ - группа NH и r = 0, 1 или X¹ - группа CH₂, X² и X⁴ - группа NH, X³ - группа C=NH и r = 0, 1 или X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа CH-NH-C(NH)-NH₂ и r = 0, 1 или X¹ отсутствует, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа CH-C(NH)-NH₂ и r = 0 или X¹ отсутствует, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа N-C(NH)-NH₂ и r = 0.

К особенно рекомендуемым сочетаниям X¹, X², X³, X⁴ и r относятся: X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа CH-C(NH)-NH₂ и r = 1; X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа N-C(NH)-NH₂ и r = 0 или 1; X¹ отсутствует, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа N-C(NH)-NH₂ и r = 0; X¹ и X³ - группа NH, X² - группа C=NH, X⁴ - группа CH₂ и r = 1; X⁵ представляет C(NH)-NH₂ или NH-C(NH)-NH₂; R⁶ - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода; X⁶ представляет CH или N.

К рекомендуемым соединениям формулы I относятся соединения, имеющие S-конфигурацию в аминокислоте A², и из этих соединений особенно предпочтительны также соединения с R-конфигурацией для аминокислоты A¹.

В контексте настоящего изобретения термин "алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода", если нет особых указаний, относится к прямой или разветвленной группе. Алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода может быть представлена метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом и трет-бутилом.

В контексте настоящего изобретения термин "алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода", если нет особых указаний, относится к прямой или разветвленной группе. Алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода может быть представлена метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, н-пентилом, изопентилом, третпентилом, неопентилом, н-гексилом или изогексилом. Когда дается ссылка на ненасыщенность, в этом случае речь идет об углерод-углеродной двойной связи.

Волнистой линией у атома углерода в карбонильной группе в формулах IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIIa, IIIb, IIIc, у атома азота в формулах IIIa, IIIb, IIIc и V атома углерода в циклической системе в формулах IVa, IVb, IVc, IVd означает положение связи во фрагменте.

Перечень применения сокращений приведен в конце данного описания.

Согласно настоящему изобретению обнаружено, что соединения формулы Ia, как таковые или в виде физиологически приемлемых солей, включая и стереоизомеры, являются эффективными ингибиторами тромбина: A¹ --- A² --- NH --- (CH₂)_n --- B, (Ia) где A¹ представляет структурный фрагмент формул IIa, IIb, IIc или IId, предпочтительно IIa или IIb; где k = 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1; q = 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 1; R¹ представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, R¹IOOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R¹⁷-(CH₂)_p-, где p = 0, 1 или 2, R¹⁷ - метил, фенил, OH, COOR¹², CONHR¹², где R¹² - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода и R¹¹ - H или алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода, или R¹ представляет Ph(4-COOR¹²)-CH₂-, где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹³-NH-CO-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R¹³ представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или -CH₂-COOR¹², где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹²OOC-CH₂-OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹⁴SO₂-, Ph(4-COOR¹²)-SO₂-, Ph(3-COOR¹²)-SO₂-, Ph(2-COOR¹²)-SO₂-, где R¹² принимает вышеуказанные значения и R¹⁴ - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, или R₁ представляет -CO-R¹⁵, где R¹⁵ - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, или R₁ представляет -CO-OR¹⁵, где R¹⁵ принимает вышеуказанные значения, или R₁ представляет -CO-(CH₂)_p-COOR¹², где R¹² принимает вышеуказанные значения, p равно 0, 1 или 2, или R¹ представляет -CH₂PO(OR¹⁶)₂, -CH₂SO₃H или -CH₂-(5-(1H)-тетразолил), где R¹⁶ независимо в каждом случае представляет H, метил или этил.

Предпочтительно R¹ представляет R¹¹-OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода, и R¹¹ - H.

R² представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R²¹OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода, и R²¹ - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода; R³ представляет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, и алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или R³ представляет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группы, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, или R³ представляет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1, или R³ представляет цис- или транс-декалиновую группу и k = 0, 1, или R³ представляет Si(Me)₃ или CH(R³²)₂, где R³² - циклогексильная или фенильная группа; R⁴ представляет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, цилкогексильную или фенильную группу, предпочтительно циклогексильную или фенильную группу; A² представляет структурный фрагмент формул IIIa, IIIb или IIIc, предпочтительно IIIa, где p = 0, 1 или 2; m = 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 2, 3; Y представляет метиленовую группу или Y представляет этиленовую группу, и образованный в результате 5-членный цикл незамещен или замещен одним или двумя атомами фтора, гидроксигруппой или оксогруппой в 4-положении, или может быть насыщенным или ненасыщенным, или Y представляет -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-SO- с гетероатомной функциональностью в 4-положении, или Y представляет н-пропиленовую группу, и образованный в результате 6-членный цикл незамещен или замещен в 5-положении одним атомом фтора, гидроксигруппой или оксогруппой, замещен двумя атомами фтора в одном из 4- или 5-положениях, может быть ненасыщенным в 4- или 5-положении или быть замещенным в 4-положении алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, или Y представляет -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-S-CH₂-, -CH₂-SO-CH₂-, или Y представляет -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-; R³ представляет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R³ представляет группу Si(Me)₃; R⁵ представляет H или алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, предпочтительно H или метил, или R⁵ представляет -(CH₂)_p-COOR⁵¹, где p = 0, 1 или 2 и R⁵¹ - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, предпочтительно p = 0, и R⁵¹ - H; n = 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2, 3; B представляет структурный фрагмент формул IVa, IBb, IVc или IVd, предпочтительно IVa или IVb; где X¹, X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ принимают вышеуказанные значения; r = 0 или 1; R⁶ - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, предпочтительно H; к рекомендуемым сочетаниям X¹, X², X³, X⁴ и r относятся: X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа CH-C(NH)-NH₂ и r = 0 или 1, или X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа N-C(NH)-NH₂ и r = 0 или 1, или X¹ и X³ - группа NH, X² - группа C=NH, X⁴ - группа CH₂ и r = 0 или 1, или X¹ и X⁴ - группа CH₂, X² - группа C=NH: X³ - группа NH и r = 0 или 1, или X¹ - группа CH₂, X² и X⁴- группа NH, X³ - группа C=NH и r = 0, 1 или X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа CH-NH-C(NH)-NH₂ и r = 0, 1 или X¹ отсутствует, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа CH-C(NH)-NH₂ и r = 0, 1 или X¹ отсутствует, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа N-C(NH)-NH₂ и r = 0; к особенно рекомендуемым сочетаниям X¹, X², X³, X⁴ и r относятся: X¹ отсутствует, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа N-C(NH)-NH₂ и r = 0 или X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа CH-C(NH)-NH₂ и r = 1, или X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа N-C(NH)-NH₂ и r = 0, 1 или X¹ и X³ - группа NH, X² - группа C=NH, X⁴ - группа CH₂, r = 1; X⁵ представляет C(NH)-NH₂ или NH-C(NH)-NH₂; предпочтительно C(NH)NH₂; X⁶ представляет CH или N.

Согласно рекомендуемому воплощению изобретение относится к соединениям формулы Ia, где A¹ представляет структурный фрагмент формулы IIa, где k = 0 или 1; R¹ представляет R¹¹OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода, в частности, метилен, этилен и R¹¹ - H; R² представляет H; R³ представляет циклогексильную группу; A² представляет структурный фрагмент формулы IIIa, где Y представляет метиленовую группу, этиленовую группу или н-пропиленовую группу, и образованный 6-членный цикл незамещен или замещен в 4-положении алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, предпочтительно Y представляет метилен, этилен; R⁵ представляет H; B представляет структурный фрагмент формулы IVa, где X¹ отсутствует, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа N-C(NH)-NH₂, r = 0, n = 1 или 2; X¹ и X³ - группа NH, X² - группа C=NH, X⁴ - группа CH₂, r = 1, n = 2, или X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа CH-C(NH)-NH₂, r = 1, n = 1, или X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа N-C(NH)-NH₂, r = 0 или 1, n = 1 или 2, или более предпочтительно соединения, где B представляет структурный фрагмент формулы IVb, где X⁵ представляет C(NH)-NH₂, R⁶ - H, n = 1.

К рекомендуемым соединениям изобретения относятся соединения формул: HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH₂-(R)Cgl-Pro-Pab HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cgl-Pro-Pab (HOOC-CH₂)₂-(R)Cgl-Pro-Pab H-(R)Cgl-Pic-Pab HOOC-CH₂-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab H-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH₂-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH₂-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH₂-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a HOOC-CH₂-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH₂-NH-CO-CH₂-(R)Cha-Aze-Pab H-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH₂-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH₂-(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH₂-CH₂-(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH₂-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a HOOC-CH₂-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b HOOC-CH₂-NH-CO-CH₂-(R)Cha-Pro-Pab EtOOC-CH₂-CH₂-CH₂-(R)Cha-Pro-Pab Ph(4-COOH)-SO₂-(R)Cha-Pro-Pab H-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH₂-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH₂-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a HOOC-CH₂-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH₂-CO-(R)Cha-Pic-Pab Me-OOC-CH₂-CO-(R)Cha-Pic-Pab H₂N-CO-CH₂-(R)Cha-Pic-Pab Boc-(R)Cha-Pic-Pab Ac-(R)Cha-Pic-Pab Me-SO₂-(R)Cha-Pic-Pab H-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab HOOC-CH₂-(R)Cha-Val-Pab HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cha-Val-Pab H-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH₂-CH₂-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH₂-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab HOOC-CH₂-(R)Hoc-Pic-Pab (HOOC-CH₂)₂-(R)Hoc-Pic-Pab HOOC-CH₂-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH₂-CH₂-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH₂-CH₂-(R)Tic-Pro-Pab HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pig HOOC-CH₂-(R)Cgl-Pro-Pig H-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pac H-(R)Cha-Pro-Pac H-(R)Cgl-Ile-Pab H-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab MeOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab ⁿBuOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab ⁿHexOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab H-(R)Cgl-Pro-Рас HOOC-CH₂-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cgl-Pro-Рас HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cha-Aze-Pac HOOC-CH₂-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH₂-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cha-Pro-Pig (HOOC-CH₂)₂-(R)Cgl-Pro-Pig HOOC-CH₂-CH₂(HOOC-CH₂)-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp HOOC-CH₂-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp HOOC-CH₂-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig HOOC-CH₂-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH₂-(R)Cha-Pro-Rig HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cha-Aze-Rig HOOC-CH₂-(R)Cha-Pro-(S)Itp H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R)Cha-Aze-Dig B настоящее время к особенно рекомендуемым соединениям формулы Ia относятся следующие соединения: HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH₂-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH₂-CH₂-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH₂-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH₂-(R)Cgl-Pro-Pig EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH₂-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH₂-(R)Cha-Pro-Pig В вышеприведенных перечнях буквы /a и /b относятся к по существу чистому стереоизомеру по атому углерода, отмеченному "R или S". Стереоизомер может быть идентифицирован для каждого соединения ссылкой на нижеследующую экспериментальную часть. Обозначение "R, S" относится к смеси стереоизомеров.

В соответствии с изобретением обнаружено, что соединения общей формулы Ib, как таковые или в виде физиологически приемлемых солей, включая и стереоизомеры, являются эффективными ингибиторами кининогеназ: A¹---A²---NH---(CH₂)_n---B, (Ib) где A¹ представляет структурный фрагмент формул IIa, IIb или IIe, предпочтительно IIa или IIb, где k=0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1; q = 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 1; R¹ представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R¹¹-OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R¹⁷-(CH₂)_p-, где p равно 0, 1 или 2 и R¹⁷ - метил, фенил, OH, COOR¹², CONHR¹², где R¹² - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, и R¹¹ - H или алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода, или R¹ представляет Ph (4-COOR¹²)-CH₂-, где R¹² - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, или R¹ представляет R¹³-NH-CO-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R¹³ - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или -CH₂-COOR¹², где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹²OOC-CH₂-OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹⁴SO₂-, Ph(4-COOR¹²)-SO₂-, Ph(3-COOR¹²)-SO₂-, Ph(2-COOR¹²)-SO₂-, где R¹² принимает вышеуказанные значения и R¹⁴ - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, или R¹ представляет -CO-R¹⁵, где R¹⁵ - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, или R¹ представляет -CO-OR¹⁵, где R¹⁵ принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет -CO-(CH₂)_p-COOR¹², где R¹² принимает вышеуказанные значения и p = 0, 1 или 2, или R¹ представляет -CH₂PO(OR¹⁶)₂, -CH₂SO₃H или -CH₂-(5-(1H)-тетразолил), где R¹⁶ независимо в каждом случае представляет H, метил или этил; R² представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R²¹OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и где R²¹ - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода; R³ представляет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, причем алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или R³ представляет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группы, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, или R³ представляет фенильную группу, замещенную группой OR²¹, где R²¹ - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода и k = 0, 1 или R³ представляет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1, или R³ представляет цис- или трансдекалиновую группу и k = 0, 1, или R³ представляет 4-пиридил, 3-пирролидил или 3-индолил, которые незамещены или замещены группой OR³¹, где R³¹ принимает вышеуказанные значения и k = 0, 1, или R³ представляет Si(Me)₃ или CH(R³²)₂, где R³² - циклогексильная или фенильная группа; R⁴ представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу, предпочтительно H; A² представляет структурный фрагмент формул IIIb или IIIc, предпочтительно IIIb, где p = 0, 1 или 2; m = 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 2, 3; R³ принимает вышеуказанные значения; n = 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2, 3; B представляет структурный фрагмент формул IVa, IBb, IVc или IVd, предпочтительно IVa или IVb, где X¹, X², X³, X⁴ принимают вышеуказанные значения; R⁶ - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, предпочтительно H или метил; r = 0 или 1; к рекомендуемым сочетаниям X¹, X², X³ и X⁴ относятся: X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа CH-C(NH)-NH₂ и r = 0 или 1, или X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа N-C(NH)-NH₂ и r = 0 или 1, или X¹ и X³ - группа NH, X² - группа C=NH, X⁴ - группа CH₂ и r = 0 или 1, или X¹ и X⁴ - группа CH₂, X² - группа C=NH, X³ - группа NH и r = 0 или 1, или X¹ - группа CH₂, X² и X⁴ - группа NH, X³ - группа C=NH и r = 1, или X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа CH-NH-C(NH)-NH₂ и r = 0 или 1, или X¹ отсутствует, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа CH-C(NH)-NH₂ и r = 0, или X¹ отсутствует, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа N-C(NH)-NH₂ и r = 0; особенно рекомендуемые сочетания X¹, X², X³ и X⁴ включают: X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа CH-C(NH)-NH₂ и r = 1, или X¹, X² и X⁴ - группа CH₂, X³ - группа N-C(NH)-NH₂ и r = 1; X⁵ представляет C(NH)-NH₂ или NH-C(NH)-NH₂, предпочтительно C(NH)-NH₂; X⁶ представляет CH или N.

Рекомендуемые соединения изобретения включают соединения формул: H-(R)Pro-Phe-Pab HOOC-CH₂-(R)Pro-Phe-Pab H-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CH₂-(R)Phe-Phe-Pab H-(R)Cha-Phe-Pab HOOC-CH₂-(R)Cha-Phe-Pab H-(R)Phe-Cha-Pab HOOC-CH₂-(R)Phe-Cha-Pab H-(R)Cha-Cha-Pab HOOC-CH₂-(R)Cha-Cha-Pab Кроме того обнаружено, что соединения общей формулы V, как таковые или в виде физиологически приемлемых солей, включая и стереоизомеры, являются эффективными ингибиторами серин-протеаз, особенно тромбина, и кининогеназ, например калликреина, после перорального или парентерального введения: A¹ - A² - NH - (CH₂)_n - B - D, (V) где A¹ представляет структурный фрагмент формул IIa, IIb, IIc, IId или IIe: где k = 0, 1, 2, 3 или 4; m = 1, 2, 3 или 4; q = 0, 1, 2 или 3; R¹ представляет R¹¹OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможна замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R¹⁷-(CH₂)_p-, где p равно 0, 1 или 2 и R¹⁷ - группа COOR¹², CONHR¹², где R¹² - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильная группа и R¹¹ - H, алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода или бензильная группа, или R¹ представляет Ph(4-COOR¹²)-CH₂-, где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹³-NH-CO-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R¹³ - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или -CH₂-COOR¹², где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹²OOC-CH₂-OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹⁴SO₂-, Ph(4-COOR¹²)-SO₂-, Ph(3-COOR¹²)-SO₂-, Ph(2-COOR¹²)-SO₂-, где R¹² принимает вышеуказанные значения и R¹⁴ - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, или R¹ представляет -CO-R¹⁵, где R¹⁵ - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, или R¹ представляет -CO-OR¹⁵, где R¹⁵ принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет -CO-(CH₂)_p-COOR¹², где R¹² принимает вышеуказанные значения и p = 0, 1 или 2, или R² представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или R²¹OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и где R²¹ - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильная группа; R³ представляет алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, причем алкильная группа незамещена или замещена одним или несколькими атомами фтора, или R³ представляет циклопентильную, циклогексильную или фенильную группы, которые незамещены или замещены алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода, или R³ представляет фенильную группу, замещенную группой OR³¹, где R³¹ - H или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода и k = 0, 1, или R³ представляет 1-нафтильную или 2-нафтильную группу и k = 0, 1, или R³ представляет цис- или транс-декалиновую группу и k = 0, 1, или R³ представляет 4-пиридил, 3-пирролидинил или 3-индолил, которые незамещены или замещены группой OR³¹, где R³¹ принимает вышеуказанные значения и k = 0, 1, или R³ представляет Si(Me)₃ или CH(R³²)₂, где R³² - циклогексильная или фенильная группа; R⁴ представляет H, алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, циклогексильную или фенильную группу; A², B и n принимают значения, указанные выше для формулы I; D-группа Z или (Z)₂, где Z представляет бензилоксикарбонильную группу.

Бензилоксикарбонильная группа (Z или (Z)₂) присоединена к атомам азота амидино- или гуанидинофрагмента, присутствующих в B.

Рекомендуемые и особенно рекомендуемые комбинации те же, что и приведенные выше для формулы I.

Кроме того, обнаружено, что соединения общей формулы Va, как таковые или в виде физиологически приемлемых солей, включая и стереоизомеры, являются эффективными ингибиторами тромбина после перорального или парентерального введения: A¹ - A² - NH - (CH₂)_n - B - D, (Va) где A¹ представляет структурный фрагмент формул IIa, IIb, IIc или IId, предпочтительно IIa или IIb, где k = 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1; q = 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 1; R¹ представляет R¹¹OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможна замещена в альфа-положении к карбонильной группе, причем альфа-заместитель представлен группой R¹⁷-(CH₂)_p-, где p равно 0, 1 или 2 и R¹⁷ - группа COOR¹², CONHR¹², где R¹² - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или бензильная группа, и R¹¹ - H, алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода или бензильная группа, или R¹ представляет Ph (4-COOR¹²)-CH₂-, где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹³-NH-CO-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R¹³ - H, алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода или -CH₂-COOR¹², где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹²OOC-CH₂-OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и возможно замещена в альфа-положении к карбонилу алкильной группой с 1 - 4 атомами углерода и где R¹² принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет R¹⁴SO₂-, Ph(4-COOR¹²)-SO₂-, Ph(3-COOR¹²)-SO₂-, Ph(2-COOR¹²)-SO₂-, где R¹² принимает вышеуказанные значения и R¹⁴ - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, или R¹ представляет -CO-R¹⁵, где R¹⁵ - алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, или R¹ представляет -CO-OR¹⁵, где R¹⁵ принимает вышеуказанные значения, или R¹ представляет -CO-(CH₂)_p-COOR¹², где R¹² принимает вышеуказанные значения, или предпочтительно R¹ представляет R¹¹OOC-алкил-, где алкильная группа имеет 1 - 4 атома углерода и R¹¹ принимает вышеуказанны