Иодированные арильные соединения и диагностическая композиция на их основе

Иодированные арильные соединения и диагностическая композиция на их основе

Реферат

 

Описываются новые йодированные арильные соединения общей формулы I, где значения R, X, n указаны в п. 1 формулы с низкой вязкостью, полезные в качестве рентгеноконтрастных соединений. Описывается также диагностическая композиция на основе соединений формулы I. 2 с. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к усовершенствованиям в области контрастных средств, в частности к йодированным рентгеноконтрастным веществам.

Контрастные средства могут вводиться в ходе медицинских процедур визуализации, например при получении рентгеновского и магнитно-резонансного и ультразвукового изображения, для усиления контрастности изображения объекта исследования, обычно тела человека и животного. Достигаемая усиленная контрастность дает возможность более четко наблюдать или идентифицировать различные органы, типы тканей или пространственные перегородки организма. При рентгеновском исследовании контрастные вещества действуют путем изменения характеристик поглощения рентгеновских лучей теми участками тела, в которых они распространяются.

Однако очевидно, что пригодность соединений для использования в качестве контрастных веществ зависит от их токсичности, их диагностической эффективности и прочих неблагоприятных воздействий, оказываемых на пациента, которому их вводят, и от легкости их хранения и легкости введения.

Поскольку такие контрастные вещества обычно используют скорее в целях диагностики, чем для достижения определенного терапевтического эффекта, то для создания новых контрастных веществ в основном требуется получить вещества, обладающие возможно низким воздействием на различные биологические механизмы клеток или организма, что должно, как правило, приводить к более низкой токсичности в отношении животных и к менее вредным клиническим влияниям.

Токсичность и вредные биологические влияния контрастных средств складываются из совместного действия компонентов среды, например растворителя или носителя, а также контрастного соединения или его компонентов (например, ионов, где соединение существует в ионной форме) и метаболитов.

Установлены следующие основные факторы, вносящие вклад в токсичность и вредные воздействия контрастных средств: - хемотоксичность контрастного агента, - способность контрастного вещества к осмосу (осмоляльность), - ионная структура (или ее отсутствие) контрастного вещества.

Например, в коронарной ангиографии инъекция контрастного вещества в сердечно-сосудистую систему связана с рядом серьезных воздействий на сердечную функцию. Эти воздействия достаточно тяжелые, что налагает ограничения на применение в ангиографии некоторых контрастных веществ.

В этой процедуре на короткий период времени вместо крови контрастное вещество протекает через сердечно-сосудистую систему и различия в химической и физико-химической природе контрастного вещества и крови приводят к тому, что эти временные замены могут вызывать нежелательные эффекты, например аритмию, Q Т-пролонгацию и особенно ослабление сократительной способности сердца и возникновение фибрилляции желудочков.

Проведены многочисленные исследования этих негативных воздействий на функцию сердца при введении контрастного вещества в сердечно-сосудистую систему, например, при ангиографии, и испытан широкий спектр способов снижения или устранения этих эффектов.

Ранее вводившиеся рентгеноконтрастные вещества, основанные на солях трийодфенилкарбоксилата, связаны в частности с осмотоксичными эффектами, происходящими от гипертоничности (повышенного осмотического давления) инъецируемого контрастного вещества.

Гипертоничность вызывает осмотические эффекты, такие как отток воды из эритроцитов, эндотелиальных клеток и мышечных клеток сердца и кровяных сосудов. Потеря воды делает эритроциты жесткими и повышенное осмотическое давление, хемотоксичность и неоптимальная ионная структура обеспечивают по отдельности или вместе ослабление сократительной способности мышечных клеток и вызывают расширение мелких кровеносных сосудов и приводят в результате к снижению кровяного давления.

Проблеме осмотоксичности была адресована разработка неионных трийодфенильных мономеров, таких как иохексол (iohexol), позволяющих достигать тех же самых контрастно-эффективных концентраций йода со значительно сниженными сопутствующими эффектами осмотоксичности.

Разработки в направлении снижения осмотоксичности привели к созданию неионных бис-(трийодфения)-димеров, таких как йодиксанол (iodixanol), которые снижают связанные с осмотоксичностью проблемы, позволяя при этом достигать контрастно-эффективных концентраций йода гипотоническими растворами.

Способность достигать контрастно-эффективных концентраций йода без доведения растворов до изотонических уровней (около 300 мосм/кг H₂О) дополнительно создает возможность влияния на вклад в токсичность, вызванную ионным дисбалансом, путем включения различных катионов плазмы, как обсуждается, например, в WO-90/01194, WO-91/13636 of Nycomed Imaging AS.

Однако рентгеноконтрастные вещества при таких высоких промышленных концентрациях йода, как приблизительно 300 мг I /мл, обладают относительно высокими вязкостями, находящимися в интервале примерно 15-60 мП при температуре окружающей среды, при этом димерные контрастные вещества обычно более вязкие, чем мономерные контрастные вещества. При таких вязкостях возникают проблемы введения контрастных веществ, требующие использования игл со сравнительно большим отверстием или применения высокого давления, которые особенно ярко выражены в педиатрической радиографии и в радиографических методиках, требующих быстроты, введения болюсов, например в ангиографии.

Данное изобретение посвящено проблемам вязкости, возникающим в связи с материалами, известными из уровня техники, и таким образом рассматриваемое в этом аспекте изобретение предлагает йодированные арильные соединения, полезные в качестве рентгеноконтрастных соединений, формулы I где n равно 0 или 1, и когда n равно 1, каждый из С₆R₅ фрагментов может быть одинаковым или различным; каждая группа R обозначает атом водорода, атом йода или гидрофильный радикал М или М₁, две или три не смежных R-группы в каждом C₆R₅-фрагменте представляют собой йод и по крайней мере одна, а предпочтительно две или три R-группы в каждом C₆R₅-фрагменте представляют М или М₁; X обозначает связь или группу, обеспечивающую цепь из 1-7 атомов, например цепь из 1, 2, 3 или 4 атомов, связывает два С₆X₅-фрагмента, или когда n равно 0, X обозначает группу R; каждый М независимо обозначает неионный гидрофильный радикал и каждый М₁ независимо обозначает С_1-4-алкильную группу, замещенную по крайней мере одной гидроксильной группой и необязательно связанную с фенильным циклом посредством карбонильной, сульфоновой или сульфоксидной группы, по меньшей мере одна R-группа, предпочтительно по крайней мере две R-группы и особенно предпочтительно - по меньшей мере одна R-группа в каждом из C₆R₅-фрагментов, обозначает М₁ радикал; при условии, что когда n равно нулю, либо присутствует по крайней мере одна M₁-группа, отличная от гидроксиметильной или 1,2-дигидроксиэтильной (или необязательно отличная от гидроксиэтильной) группы, либо если присутствует одна гидроксиметильная или 1,2-дигидроксиэтильная М₁-группа (и необязательно любая гидроксиэтильная группа), то также присутствует по меньшей мере одна связанная с азотом М-группа, содержащая гидроксилированную алкильную (предпочтительно С_1-4-алкильную группу) и их изомеры, особенно стереоизомеры и ротамеры.

Найдено, что соединения по изобретению обладают преимущественно низкой вязкостью в водном растворе (таблица 1); предполагается, что причиной тому служит наличие М₁-групп на фенильных фрагментах, асимметричность соединения и для димерных соединений - природа связующего X (особенно когда X обозначает связующую группу длиной менее чем в 5 углеродных атомов).

Так, например, все испытанные водорастворимые мономерные соединения по изобретению обладают меньшей вязкостью, чем иохексол. Кроме того, соединения формулы I, введенные в количестве, превышающем эффективное, не вызывают какого-либо токсического действия (таблица 2).

Соединения формулы 1 предпочтительно являются асимметричными. Для мономерных соединений (где n = 0) низкая вязкость может достигаться за счет асимметричного замещения фенильного цикла. Для димеров это может быть достигнуто использованием группы X, образующей цепь с 2 или более асимметричными атомами, и/или выбором неидентичных C₆R₅-групп, например неидентичного замещения йодфенильных концевых групп. Асимметричные молекулы предпочтительны, так как найдено, что они обладают лучшей растворимостью в воде.

Такое неидентичное замещение фенильных концевых групп, радикалов С₆R₅, можно достигнуть, используя различное число и/или различные положения йодного замещения и/или различное число, положения или виды М- или М₁-замещений. Для максимального йодного содержания предпочтительны трийодфенильные концевые группы, например группы формулы и в них две R-группы могут быть одинаковыми или различными, хотя предпочтительно, чтобы обе обозначали М- или М₁-группы.

Когда фенильная концевая группа замещена йодом, предпочтительно она имеет формулу или (где каждый из М² может быть одинаковым или различным и обозначает M₁- или М-группу, причем по меньшей мере один на каждом кольце представляет М₁).

Обычно, димеры дийодфенил-дийодфенил менее предпочтительны, чем дийодфенил-трийодфенил- или трийодфенил-трийодфенил-димеры, главным образом из-за их низкого йодного содержания, то есть 4 атома йода на молекулу димера, вместо 5 или 6 атомов. Действительно, трийодфенил-трийодфенил-димеры особенно предпочтительны благодаря их большему йодному насыщению.

Для мономеров опять же предпочтительны трийодфенильные соединения.

Солюбизирующие группы М могут представлять собой любые неионизирующие группы, обычно используемые для изменения растворимости в воде. Подходящие группы включают, например, линейные или разветвленные С_1-10-алкильные группы, предпочтительно С_1-5-группы, необязательно с одной или более CH₂- или CH-группами, замененными атомами кислорода или азота, и необязательно - замещенные одной или более группами, выбранными из: оксо, гидрокси, амино, карбоксильного производного и оксо, замещенной серы или фосфора. Конкретные примеры включают полигидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил и гидроксиполиалкоксиалкил и такие группы, присоединенные к фенильной группе посредством амидной связи такие, как гидроксиалкиламинокарбонил, N-алкилгидроксиалкиламинокарбонил и бис-гидроксиалкиламинокарбонил.

Из этих групп предпочтительными являются группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6, особенно 1, 2 или 3 гидроксигруппы, например - CONH-CH₂CH₂OH - CONH-СН₂CHOHCH₂ОН - CONH-CH(CH₂OH)₂ -CON(CH₂CH₂OH)₂ равно как другие группы, такие как -CONH₂ -CONHCH₃ -OCOCH₃ -N(COCH₃)H -N(COCH₃)С_1-3-алкил -N(COCH₃)-моно, бис- или тригидрокси С_1-4-алкил -N(COCH₂OH) -моно, бис- или тригидрокси С_1-4-алкил -N(COCH₂OH)₂ -CON(CH₂CHOHCH₂OH) (CH₂CH₂ОН) -CONH-C(CH₂OH)₃ и -CONH-CH(CH₂OH)(CHOHCH₂ОН).

В основном каждая М-группа предпочтительно включает полигидрокси С_1-4-алкильную группу, такую как 1,3-дигидроксипроп-2-ил или 2,3-дигидроксипроп-1-ил.

Могут также быть использованы другие М-группы, такие как общеприняты в области трийодфенильных рентгеноконтрастных веществ, и введение М-групп в йодфенильные структуры можно осуществлять общепринятыми способами.

В основном М-группы предпочтительно включают С_1-4-алкильные группы, замещенные 1, 2, 3 или 4 гидроксильными группами (например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2,3-бисгидроксипропил, 1,3-бисгидроксипроп-2-ил, 2, 3, 4-тригидроксибутил и 1, 2, 4- тригидроксибут-2-ил), необязательно присоединенные к фенильному кольцу посредством СО, SO или SO₂ группы (например, COCH₂ОН или SO₂CH₂ОН).

В димерных соединениях по данному изобретению связующая группа X обозначает обычно связь или 1-7, например 1-, 2-, 3- или 4-членную цепь, включающую атомы углерода, азота, кислорода или серы, например: простая химическая связь, О, S, N или C - одноатомная цепь, NN, NC, NS, СС или CO двухатомная цепь, или NCN, OCN, CNC, OCO, NSN, CSN, COC, OCC или CCC трехатомная цепь, например: атом кислорода или группа NR¹, СО, SO₂ или CR₂¹; группа COCO, CONR¹, COCR₂¹, SOCR₂¹, SO₂NR¹, CR₂¹CR₂¹, CR₂¹NR¹ или CR₂¹O; группа NR¹CONR¹, OCONR¹, CONR¹CO, CONR¹CR₂¹, OCOO, CR₂¹OCR₂¹, OCR₂¹CO, CR₂¹CONR¹, CR₂¹CR₂¹CR₂¹, COCR¹R¹CO, CR₂¹NR¹CR₂¹, CR₂¹SO₂NR¹, CR₂¹OCO или NR¹SO₂NR¹; где R¹ обозначает водород или C_1-6-алкильную или алкоксигруппу, необязательно замещенную гидрокси, алкокси, окса или оксо (например, полигидроксиалкил, формил, ацетил, гидроксил, алкокси или гидроксиалкокси) и там, где R¹ присоединена к атому углерода, она может также обозначать гидроксильную группу.

Когда X обеспечивает 4-7-атомную связь, могут быть использованы обычные связующие группы, такие как, например, предложены Justesa в WO- 93/10078 или Bracco в US-A-4348377 и WO-94/ 14478.

В основном такие связующие группы включают необязательно аза- или оксазамещенные алкиленовые цепи, необязательно несущие R¹ заместители, особенно желательны такие группы, заканчивающиеся иминовым атомом азота или более предпочтительно карбонильным углеродным атомом, предпочтительно относящимся к иминокарбонильным функциональностям в цепи. Особенно предпочтительны цепи, содержащие гидроксильные группы, такие как присутствуют в йодиксаноле.

Примерами таких цепей служат NCCN, NCCCN, CNCCCNC и CNCCN, например -NR¹COCONR¹- -NR¹COCR₂¹CONR¹- -NR¹CR₂¹CR¹OHCR₂¹NR¹- -CONR¹CR₂¹CONR¹- и -N (COR¹)CR₂¹CR¹OHN(COR¹) -, например, как присутствует в иотролане, иофратоле, иоксаглиновой кислоте и йодиксаноле или в других соединениях, приведенных в WO-94/14478.

Преимущественно, в димерных соединениях X-группа несимметричная. Это может быть достигнуто введением асимметричных заместителей в симметричную цепь (например, N-C-N замещенная до NHCONR¹) или выбором асимметричной цепи (например, OCN замещенной до OCONR¹). В частности, желательно, чтобы связующая группа X была полярной, а также гидрофильной.

Таким образом примеры предпочтительных структур по изобретению включают где каждый из М² обозначает М₁ или М, по крайней мере один М² в каждом соединении (и предпочтительно, в каждом кольце) обозначает M₁, особенно когда по крайней мере один М² обозначает C_1-4-алкильную группу, замещенную 1, 2, 3 или 4 гидроксильными группами (например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2,3- бисгидрокси-пропил 1,3-бисгидроксипроп-2-ил, 2,3,4- тригидроксибутил и 1, 2, 4-тригидроксибут-2-ил), необязательно связанную с фенильным кольцом посредством СО, SO или SO₂ группы (например, COCH₂ОН или SO₂CH₂ОН), например гидроксиалкильную или гидроксиалкилкарбонильную группу, в частности гидроксиметильную, гидроксиметилкарбонильную, 2-гидроксиэтильную или 2-гидроксиэтилкарбонильную группу, и где R¹ обозначает водород, гидроксил, гидроксиалкил (например, 2-гидроксиэтил), ацетил или гидроксиалкилкарбонил.

Конкретными предпочтительными соединениями являются соединения формул Соединения по данному изобретению обычно могут быть получены в две или три стадии: (a) получения димера (где необходимо), (b) йодирование фенильных групп и (c) замещение фенильных групп и/или необязательно связующих групп солюбилизирующими группами.

Хотя теоретически стадии (a), (b) и (c) могут быть выполнены в любом порядке, в большинстве случаев предпочтительно выполнять стадию получения димера перед стадией йодирования, и из экономических соображений предпочтительно выполнять стадию йодирования последней в синтезе, так как это дает возможность снижения йодных потерь. Стадия получения димера может сама по себе быть многостадийным процессом с первоначальным взаимодействием соответствующего активированного связующего звена с одним из мономеров до того, как образующийся конъюгатсвязующее звено-мономер вступает во взаимодействие со вторым мономером. Или же иначе получение димера можно осуществлять взаимодействием аналогично или совместно замещенных мономеров, сопровождающимся конъюгацией мономеров, приводящей к образованию димеров.

При желании связующая группа X может быть получена модификацией, например замещением, окислением или восстановлением предшествующего связующего звена, например, в предшествующем мономере.

Для мономерных соединений, особенно тех, где замещение цикла асимметричное, обычно эффективное введение йода перед или после частичного замещения фенильного кольца R-группами.

Во всех случаях могут быть использованы обычные синтетические пути, хорошо известные из литературы (например, способы, аналогичные тем, что использованы и описаны для получения соединений в WO-94/14478).

Соединения по данному изобретению могут быть использованы в качестве рентгеноконтрастных средств и с этой целью они могут быть сформулированы с общепринятыми носителями или эксципиентами с получением диагностических контрастных веществ.

Таким образом, исходя из другого аспекта изобретение предлагает диагностические композиции, включающие соединение формулы I (определенной выше) совместно с по крайней мере одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом, например в водном растворе в воде для инъекций необязательно вместе с ионами плазмы или растворенным кислородом.

Композиции контрастных веществ по изобретению могут быть приготовлены в концентрациях, готовых к применению, либо в форме концентрата, предназначенного для разбавления перед применением. Обычно композиции в готовой для применения форме должны иметь концентрации йода не ниже 100 мг I/мл, предпочтительно по крайней мере 150 мг I/мл, при этом обычно предпочтительны концентрации по меньшей мере 300 мг I/мл, например 320-400 мг I/мл. Чем выше концентрация йода, тем выше диагностическая ценность, но при этом выше вязкость раствора и осмотические способности. Обычно максимальная йодная концентрация для данного соединения определяется его растворимостью и согласно верхним приемлемым пределам вязкости и осмоляльности.

Для контрастного вещества, вводимого путем инъекции, верхний желательный предел вязкости раствора при температуре окружающей среды (20^oC) составляет 30 мП; однако вязкость до 50 или даже до 60 мП может быть приемлема, хотя ее применение в педиатрической радиографии обычно противопоказано. Для контрастных веществ, вводимых болюсной инъекцией, например в ангиографических процедурах, следует учитывать осмотические эффекты и предпочтительно осмоляльность должна быть ниже 1 осм/кг H₂О, в основном ниже 850 мосм/кг H₂О, в частности 50 или ниже, желательно в пределах 10 мосм изотоничности (около 300 мосм/кг H₂О).

Для соединений по изобретению такие требования относительно вязкости, осмоляльности и йодных концентраций легко могут быть удовлетворены. Действительно, эффективные йодные концентрации могут быть достигнуты с гипотоническими растворами. Таким образом, может быть желательно доводить изотоничность раствора добавлением катионов плазмы с целью снижения вклада в токсичность, обусловленную эффектами ионного дисбаланса, сопровождающими болюсную инъекцию. Такие катионы желательно включать в пределах, предложенных в WO-90/01194 и WO-91/13636.

Предпочтительные содержания катионов плазмы для контрастных веществ по изобретению, особенно контрастных веществ для ангиографии, следующие: натрий 2-100, главным образом 15-75, в частности 20-70, более конкретно 25-35 мМ, кальций до 3,0, предпочтительно 0,05-1,6, желательно 0,1- 1,2, в частности 0,15-0,7 мМ, калий до 2, предпочтительно 0,2-1,5, желательно 0,3-1,2, в частности 0,4-0,9 мМ, магний до 0,8, предпочтительно 0,05-0,6 желательно 0,1-0,5, в частности 0,1-0,25 мМ.

В целом или частично катионы плазмы могут рассматриваться как противоионы в ионных контрастных веществах.

Обычно они предусматриваются в основном в форме солей с физиологически приемлемыми противоионами, например с хлоридом, сульфатом, фосфатом, гидрокарбонатом и так далее, особенно желательно их использование с анионами плазмы.

Кроме катионов плазмы контрастные вещества могут содержать другие противоионы, когда димер является ионным, и такие противоионы предпочтительно, конечно, должны быть физиологически приемлемыми. Примеры таких ионов включают ионы щелочных или щелочно-земельных металлов, аммония, меглумина, этаноламина, диэтаноламина, хлорида, фосфата и гидрокарбоната. Могут также быть использованы другие общепринятые для фармацевтических составов противоионы. Кроме того, композиции могут содержать другие компоненты, общепринятые для рентгеноконтрастных веществ, например буферы и так далее.

Приведенные в тексте источники приведены для ссылки.

Изобретение дополнительно описывается приведенными следующими далее неограничивающими примерами.

Пример 1. 1,3,5-Трийод-2, 4-ди(1,2,3-тригидрокси- 1-пропил)-6-(3-гидрокси-1 -пропен-1-ил)бензол.

a. 1, 3, 5-Трийод-2, 4, 6-триметилбензол.

Йод (19,0 г, 75 ммоль) растворяют в четыреххлористом углероде (75 мл). Добавляют мезитилен (7,0 мл, 50 ммоль) и бис(трифторацетокси)фенилйодид (35,5 г, 82 ммоль) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Собранный и отфильтрованный осадок промывают охлажденным четыреххлористым углеродом и сушат. Выход: 20,5 г (82%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,31 (с).

b. 1,3,5-Трийод-2,4, 6-триацетоксиметилбензол.

Трийодмезитилен (19,5 г, 39 ммоль) добавляют к ледяной уксусной кислоте (200 мл), содержащей уксусный ангидрид (400 мл) и концентрированную серную кислоту (40 мл). Затем доставляют небольшими порциями за 3 часа твердый перманганат калия (24,6 г, 156 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов растворитель упаривают и добавляют воду (200 мл). Водную суспензию экстрагируют дихлорметаном (250 мл) и органическую фазу промывают водой (3 х 50 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. Твердый остаток суспендируют в ацетоне и белый кристаллический продукт собирают и фильтруют. Выход: 9,3 г (35%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 5,66 (с, 6H), 2,20 (с, 9H).

c. 1, 3, 5-Трийод-2, 4, 6-тригидроксиметилбензол.

1, 3, 5-Трийод-2, 4, 6-триацетоксиметилбензол (9,3 г, 13,8 ммоль) суспендируют в метаноле (120 мл) и добавляют К₂СО₃ (0,32 г, 2,3 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и после нейтрализации раствора 2 М водной HCl органический растворитель упаривают. Остаток суспендируют в воде и собранный фильтрацией белый твердый продукт промывают водой, метанолом и диэтиловым эфиром. Выход: 7,1 г (94%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 5,08 (с, 6H), 3,35 (ушир. с, 3H).

d. 1, 3, 5-Трийодбензол-2, 4, 6-триальдегид.

1, 3, 5-Трийод-2,4,6-тригидроксиметилбензол (4,5 г, 8,2 ммоль) растворяют в ДМСО (80 мл). Добавляют триэтиламин (51,7 мл, 371 ммоль) и пиридин SO₃ (11,8 г, 74,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Две фазы разделяют и составляющую нижний слой фазу охлаждают до 0^oC, выливают в воду (150 мл) и перемешивают 30 мин при 0^oC. Собранный фильтрацией белый твердый продукт промывают водой и сушат. Выход: 3,0 г (67%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 9,64 (с).

е. Метиловый эфир 1, 3, 5-трийод-бензол-2, 4, 6-трис (2-проп- 1-еновой кислоты).

Гидрид натрия (194 мг 80% в минеральном масле, 6,5 ммоль) растворяют в ДМСО (13 мл) и добавляют триэтилфосфоноацетат (1,16 мл, 5,80 ммоль). После перемешивания раствора в течение 30 мин добавляют 1, 3, 5-трийодбензол-2, 4, 6-триальдегид (700 мг, 1,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 16 часов. Затем добавляют воду (200 мл) и доводят pH до 1 с помощью 2 М водной HCl. Суспензию экстрагируют дихлорметаном (2х200 мл) и объединенные органические фазы промывают водой (3х50 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. Очистка колоночной хроматографией (силикагель CH₂Cl₂:метанол 99:1) дает чистый продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 426 мг (44%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,48 (д. 3H, J=16,2 Гц), 5,95 (д, 3H, J=16,2 Гц), 4,30 (кв, 6H, J=7,2 Гц), 1,36 (т, 9H, J=7,2 Гц).

f. 1,3,5-Трийод-2,4,6-трис (1-гидроксипроп-ен-3-ил) бензол.

Метиловый эфир 1, 3, 5-трийод-бензол-2, 4, 6-трис (2-проп-1-еновой кислоты) (650 мг, 0,87 ммоль) растворяют в толуоле (10 мл) и добавляют диизобутилалюмогидрид (5,44 мл 1,2 М раствора в толуоле) при 0^oC. После перемешивания в течение 40 минут при 0^oC раствор выливают в метанол (50 мл) и образовавшуюся суспензию перемешивают еще 45 минут. Твердые продукты отфильтровывают и раствор упаривают, получая белый твердый остаток, который чистят, растирая с диэтиловым эфиром. Выход: 510 мг (94%).

¹H-ЯМР (СD₃ОD): 6,44 (д. 3H, J=16,0 Гц), 5,57 (дв. т. 3H, J_д=16,0 Гц, J_т=5,8 Гц), 4,23 (м, 6H).

g. 1,3,5-Трийод-2,4,6-трис (1-ацетоксипроп-ен-3-ил) бензол.

1,3,5-Трийод-2,4,6-трис (1-гидроксипроп-ен-3-ил) бензол (560 мг, 0,90 ммоль) растворяют в смеси пиридина (8 мл) и уксусного ангидрида (8 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 16 часов растворитель упаривают и остаток чистят препаративной ЖХВР (RP-18, CH₃CN: H₂O 80:20). Выход: 310 мг (46%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,46 (дв. т. 3H, J_д=16,2 Гц, J_т=1,6 Гц), 5,68 (дв. т. 3H, J_д=16,2 Гц, J_т=5,6 Гц), 4,83 (дв. т. 6H, J₁=5,6 Гц, J₂=1,6 Гц), 2,12 (с, 9H).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 170,6, 146,3, 140,9, 131,5, 98,7, 63,5, 20,9.

h. 1,3,5-Трийод-2,4-ди (1,2,3-тригидрокси-1-пропил) -6-(3-гидрокси-1-пропен-1-ил)бензол.

1,3,5-Трийод-2,4,6- трис(1-ацетоксипроп-ен-3-ил) бензол (100 мг, 0,133 ммоль) растворяют в муравьиной кислоте (5 мл), содержащей перекись водорода (0,054 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды 21 час и растворитель упаривают. Добавляют метанол (5 мл) и впоследствии твердый К₂СО₃ (195 мг) и после перемешивания в течение 1 часа растворитель упаривают. Продукт чистят препаративной ЖХВР (CH₃CN:H₂О 3:97).

¹H-ЯМР (D₂О): 6,45 (д. 1H, J=16,0 Гц), 5,40-5,55 (м, 1H), 4,54-4,90 (м, 11H), 4,23-4,31 (м, 2H), 3,62-3,91 (м, 4H).

MC(ESP): 692(М⁺).

Пример 2. 1,3,5-Трийод-2,4,6-три (1,2,3-тригидрокси-1- пропил)бензол.

1,3,5-Трийод-2,4,6- трис-(1-ацетоксипроп-ен-3-ил) бензол (100 мг, 0,133 ммоль, из примера 1g) растворяют в муравьиной кислоте (5 мл), содержащей перекись водорода (0,081 мл). Смесь перемешивают 40 часов при комнатной температуре и растворитель упаривают. Добавляют метанол (5 мл) и впоследствии твердый К₂CO₃ (195 мг) и после перемешивания в течение 1 часа растворитель упаривают. Продукт чистят препаративной ЖХВР (CH₃С:H₂О 3:97).

¹H-ЯМР (СD₃ОD): 4,57-4,94 (м, 15H), 3,62-3,99 (м, 6H).

МС (ESP): 744 (М+18).

Пример 3. N-Ацетил-3-гидроксиметил-5-(2, 3- дигидроксипропил-аминокарбонил)-N-(2, 3-дигидроксипропил)-2, 4, 6- трийоданилин.

а. Метиловый эфир 1-гидроксиметил-3-нитро-5-бензойной кислоты.

Монометиловый эфир 1-нитроизофталевой кислоты (22,5 г, 100 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (675 мл) и добавляют BF₃Et₂O (25,2 мл, 200 ммоль). Затем порциями за 1 час добавляют NaBH₄ (5,1 г, 135 ммоль). После дополнительного перемешивания в течение 2 часов медленно добавляют этанол (20 мл) и впоследствии воду (200 мл) и диэтиловый эфир (400 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют один раз диэтиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушат (Na₂SO₄) и упаривают. Выход: 20 г (96%). ЖХВР-анализ показывает > 95% чистоту продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,72 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 4,86 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 2,37 (ушир. с, 1H).

b. 1-Гидроксиметил-3-нитро-5-(2, 3- дигидроксипропиламинокарбонил)бензол.

Сложный метиловый эфир из примера 3а (20,5 г, 97 ммоль) смешивают с 2,3-дигидроксипропиламином (9,6 г, 106 ммоль) и смесь нагревают до 90^oC. Через 45 минут давление снижают до 200 мм и нагревание продолжают в течение 2 часов. Сырой продукт >95% чистоты по ЖХВР-анализу используют в следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 22,8 г (87%).

¹H-ЯМР (СD₃ОD): 8,57 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 4,77 (с, 2H), 3,81-3,88 (м, 1H), 3,39-3,63 (м, 4H).

с. 3-Гидроксиметил-5-(2, 3-дигидроксипропиламинокарбонил)- анилин.

1-Гидроксиметил-3-нитро-5- (2,3-дигидроксипропиламинокарбонил) бензол (12,0 г, 44,4 ммоль) гидрируют в метаноле (150 мл) при 60 фунт/кв. дюйм (4,218 кг/см²) H₂, используя Pd/C (10%, 100 мг) в качестве катализатора. Катализатор удаляют фильтрацией и остаток упаривают. Добавление метанола (10 мл) вызывает осаждение продукта в виде белого твердого вещества, которое отфильтровывают и сушат. Выход: 6,6 г (62%).

¹H-ЯМР (СD₃ОD): 7,05-7,09 (м, 1H), 6,98-7,03 (м, 1H), 6,83- 6,87 (м, 1H), 4,53 (с, 2H), 3,77-3,85 (м, 1H), 3,8-3,59 (м, 4H), 3,32-3,42 (м, 1H).

МС (ESP, m/e): 241 ([M+1]⁺, 100%).

d. 3-Гидроксиметил-5-(2, 3-дигидроксипропиламинокарбонил)-2, 4, 6-трийоданилин.

3-Гидроксиметил-5- (2, 3-дигидроксипропиламинокарбонил) -анилин (500 мг, 2,1 ммоль) растворяют в воде (175 мл) и добавляют водный раствор KICl₂ (70%, вес/вес) порциями по 0,1 мл за 8 часов. Общее количество добавленного раствора KICl₂ составляет 1,0 мл. После общего реакционного времени 6 часов, раствор экстрагируют этилацетатом (1000 мл), который отделяют и промывают водным раствором Na₂S₂O₃ (0,2 М, 100 мл). Упаривание с последующей очисткой препаративной ЖХВР дает 432 мг (33%) чистого продукта.

¹H-ЯМР (СD₂ОD): 5,10 (с, 2H), 3,90-3,98 (м, 1H), 3,72 (тр. д, J₁=0,7 Гц, J₂= 4,2 Гц, J= 11,4 Гц, 1H), 3,60 (дв. д, J₁=6,0 Гц, J₂=11,4 Гц, 1H), 3,49 (тр. д, J₁=1,2 Гц, J₂=6,0 Гц, J₃=13,5 Гц, 1H), 3,37 (тр. д, J₁=1,2 Гц, J₂= 6,1 Гц, J₃ =13,2 Гц, 1H), 2,62 (с, 1H), 2,28 и 2,34 (2с, 2H).

МС (ESP, m/e): 618 (М⁺100%), 640 ([M+Na]⁺, 55%).

e. N-ацетил-3-ацетоксиметил-5-(2, 3-диацетоксипропиламинокарбонил)- 2,4,6-трийоданилин.

3-Гидроксиметил-5-(2, 3-дигидроксипропиламинокарбонил) -2,4,6-трийоданилин (3,3 г, 5,3 ммоль) суспендируют в ледяной уксусной кислоте (12 мл), содержащей уксусный ангидрид (48 мл) и концентрированную серную кислоту (0,08 мл). Смесь перемешивают при 60^oC 3 часа, дают охладиться до комнатной температуры и добавляют CH₂Cl₂ (100 мл) и воду (100 мл). Органическую фазу промывают водой (3х50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2х50 мл). После высушивания (MgSO₄) и упаривания остаток растворяют в смеси CH₂Cl₂ и метанола (9:1) и фильтруют через тонкий слой силикагеля и упаривают. Выход: 3,0 г (71%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,27-8,32 (м, 1H), 5,51 (с, 2H), 5,18-5,22 (м, 1H), 4,17-4,42 (м, 2H), 3,67-3,84 (м, 1H), 3,41-3,60 (м, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,04-2,14 (8c, 12H).

МС (ESP, m/e): 786 (М⁺, 100%), 809 ([M+Na]⁺, 81%).

f. N-Ацетил-3-гидроксиметил-5-(2, 3- дигидроксипропиламинокарбонил)-N-(2, 3-дигидроксипропил)-2, 4, 6-трийоданилин.

N-Ацетил-3-ацетоксиметил-5- (2, 3- диацетоксипропиламинокарбонил)-2,4,6-трийоданилин (1,0, 1,27 ммоль) суспендируют в смеси метанола (6 мл) и воды (30 мл) и рН доводят до 12,0, используя 2 М водный раствор. После перемешивания в течение 1 часа добавляют 1-бром-2, З-пропандиол (0,99 г, 6,4 ммоль) и pH доводят до 11,6, используя 2 М водный раствор HCl. Вновь добавляют 1-бром-2, 3-пропандиол (0,99 г, 6,4 ммоль) через 16 и 18 часов и после 24 часов pH доводят до 6,5, используя 2 М водный раствор HCl. После упаривания остаток чистят препаративной ЖХВР. Выход: 0,373 г (40%).

¹H-ЯМР (D₂О): 5,20 (с, 2H), 3,23-3,99 (м, 12H), 1,79 (2c, 3H).

MC (ESP, m/e): 734 (M⁺, 60%), 756 ([M+Na]⁺, 100%).

Пример 4. N, N¹-бис (гидроксиацетил)-3, 5-диамино-2, 4, 6-трийодбензиловый спирт.

а. 3, 5-Диаминобензиловый спирт.

Раствор 3, 5-динитробензилового спирта (2,20 г, 11,1 ммоль) в метаноле (90 мл) гидрируют в гидрогенизаторе Парра при 60 фунт/кв. дюйм в присутствии Pd/C-катализатора (10%, 100 мг). Раствор фильтруют и растворитель удаляют упариванием. Сырой продукт используют без очистки в следующей стадии.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,12-6,14 (м, 2H), 5,96-5,98 (м, 1H), 4,51 (с, 2H), 3,60 (ушир. с, 4H).

b. 3,5-Диамино-2, 4, 6-трийодбензиловый спирт.

Сырой продукт из предыдущего примера растворяют в смеси метанола (310 мл) и воды (60 мл) и pH доводят до 1,5, используя 4 М водный раствор HCl. Добавляют по каплям раствор KICl₂ (70%, 11,2 г) при такой скорости, что между каждым добавлением происходит исчезновение окраски. После дополнительного перемешивания в течение 5 минут осадок отфильтровывают и промывают водой (3х50 мл), диэтиловым эфиром (3х50 мл) и сушат. Выход: 4,50 г (80%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 5,20 (с, 4H), 4,81-4,94 (м, 3H).

с. 3, 5-Диамино-2, 4, 6-трийодбензилацетат.

3, 5-Диамино-2, 4, 6-трийодбензиловый спирт (4,42 г, 8,56 ммоль) растворяют в смеси пиридина (50 мл) и уксусного ангидрида (2,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 часов. Растворители упаривают и остаток промывают диэтиловым эфиром (3х50 мл), водой (3х50 мл) и сушат. Выход: 4,52 г (95%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 5,35 [с, 2H), 5,28 (с, 4H), 2,04 (с, 3H).

¹C-ЯМР (ДМСО-d₆): 170,5, 148,1, 139,0, 78,0, 73,6, 70,0, 20,8.

d. 3, 5-Бис (ацетоксиацетиламино)-2, 4, 6-трийодбензилацетат.

3, 5-Диамино-2, 4, 6-трийодбензилацетат (5,58 г, 10 ммоль) смешивают с ацетоксиацетилхлоридом (3,22 мл, 30 ммоль) и диметилацетамидом (50 мл) и смесь перемешивают 17 часов. Добавляют диэтиловый эфир (600 мл) и через 20 минут осадок собирают, промывают водой (3х50 мл) и сушат. Перекристаллизация из ацетонитрила дает 3,3 г (44%) чистого продукта.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 10,27 и 10,19 (2c, 2: 1,2Н), 5,51 (с, 2H), 4,66 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).

е. N, N' -Бис(гидроксиацетил)-3, 5-диамино-2, 4, 6- трийодбензиловый спирт.

3, 5-Бис (ацетоксиацетиламино)-2, 4, 6-трийодбензилацетат (152 мг, 0,2 ммоль) растворяют в смеси метанола (6 мл) и 1 М водного NaOH (2 мл) и раствор перемешивают 2 часа при комнатной температуре. После нейтрализации 1 М HCl, растворители удаляют упариванием и продукт чистят препаративной ЖХВР. Выход: 105 мг (83%).

МС (ESP, m/e): 655 ([M+Na]⁺, 100%).

Пример 5. N,N¹ -Бис (гидроксиацетил)-N-(2-гидроксиэтил)-3, 5- диамино-2, 4, 6-трийодбензиловый спирт.

a. N, N¹ -Бис (ацетоксиацетил)-N-(2-ацетоксиэтил)-3, 5- диамино- 2, 4, 6-трийодбензилацетат.

3,3-Бис (ацетоксиацетиламино)-2, 4, 6-трийодбензилацетат (2,15 г, 2,84 ммоль) растворяют в смеси ДМСО (5 мл) и диметилацетамида (5 мл), содержащей Cs₂CO₃ (1,0 г, 3,07 ммоль) и 2-бромэтилацетат (0,31 мл, 2,84 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 48 часов, добавляют диэтиловый эфир (100 мл) и водный NaH₂PO₄-буфер и органическую фазу промывают водой и сушат. Очистка препаративной ЖХВР дает 520 мг (22%) продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,86 (с, 1H), 5,66 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 3,81-4,44 (м, 6H), 2,13-2,27 (м, 12H).

МС (ESP, m/e): 845 ([M+1]⁺, 100%), 866 ([M+Na]⁺, 24%).

b. N,N¹ -Бис(гидроксиацетил)-N-(2-гидроксиэтил)-3, 5-диамино- 2, 4, 6-трийодбензиловый спирт.

N, N¹ -Бис(ацетоксиацетил)-N-(2-aцeтoкcиэтил)-3,5-диамино -2, 4, 6- трийодбензилацетат (0,50 г, 0,59 ммоль) растворяют в смеси метанола (5 мл), воды (5 мл) и водного 1 М NaOH (1 мл). Раствор перемешивают 2 часа, pH доводят до 2, используя водную HCl и продукт чистят препаративной ЖХВР. Выход: 240 мг (67%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 9,85 (ушир. с, 1H), 5,77 (ушир. с, 1H), 4,79-5,26 (м, 3H), 3,20-3,71 (м, 6H).

МС (ESP, m/e): 676 (М⁺, 57%), 698 ([M+Na]⁺, 100%).

Пимер 6. N,N¹- Бис(гидроксиацетил)-N,N¹ -бис(2-гидроксиэтил)-3, 5-диамино-2, 4, 6-трийодбензиловый спирт.

3,5-Бис (ацетоксиацетиламино)-2, 4, 6- трийодбензилацетат (190 мг, 0,25 ммоль), полученный по примеру 4, растворяют в диметилацетамиде (5 мл) в атмосфере аргона. Добавляют 2-бромэтилацетат (0,22 мл, 2,0 ммоль) и К₂СО₃ (138 мг, 1,0 ммоль). Через 16 часов добавляют ДМСО (1,5 мл), 2-бромэтилацетат (0,22 мл, 2,0 ммоль) и К₂СО₃ (138 мг, 1,0 ммоль) и суспензию дополнительно перемешивают 24 часа. Добавляют водный NaH₂PO₄ и полученный раствор экстрагируют эфиром (3х25 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (4х20 мл) и затем сушат (MgSO₄). Растворитель удаляют упариванием и остаток, бесцветное масло, растворяют в смеси метанола (3 мл) и 1 М водного NaOH (3 мл). Раствор перемешивают 1 час pH доводят до 6, используя водную HCl, и растворители удаляют упариванием. Очистка препаративной ЖХВР дает 60 мг (33%) продукта.

МС (ESP, m/e): 720 (М⁺, 100%), 742 ([M+Na]⁺, 36%).

Пример 7. N,N¹ -Бис (гидроксиацетил)-N-(2, 3- дигидро