2146675 - Производные пиримидинилпиразола и противоопухолевое средство

Производные пиримидинилпиразола и противоопухолевое средство

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому соединению, представленному общей формулой I где предпочтительные примеры R¹ - R⁶ следующие: R¹ и R³ каждый представляет алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, аминогруппой, гидроксильной группой, алкоксильной группой или тиоловой группой, атом водорода, атом галогена или алкоксильную группу; R³ - атом водорода; R⁴ - метильная группа; R⁵ - водород или алкильная группа; R⁶ - группа формулы где Z является фенильной группой, обладающему противоопухолевым действием, а также к противоопухолевому средству на его основе. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Область техники Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим противоопухолевым действием и противоопухолевым средствам, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента.

Предпосылки изобретения Было известно, что производные пиримидинилпиразола обладают гипотензивным и психотропным действиями (см., например, JP-B-47-14233 и JP-B-48-42072; термин "JP-B", как здесь используется, обозначает "прошедшая экспертизу Японская патентная публикация"). Однако до настоящего времени не сообщалось о противоопухолевом действии этих соединений.

Целью настоящего изобретения является разработка высокоэффективных противоопухолевых средств, обладающих новыми химическими структурами, которые до сих пор не были известны.

Сущность изобретения В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что новое производное пиримидинилпиразола, представленное следующей формулой (I) обладает сильным противоопухолевым действием, что и составляет настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I): где R¹ и R² могут быть либо одинаковыми, либо различными и выбраны из группы, включающей атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, гидроксильную группу или C₁-C₄ алкоксигруппу; R³ представляет атом водорода; R⁴ представляет C₁-C₄-алкильную группу; R⁵ представляет атом водорода; и R⁶ представляет тетрагидроизохинолильную группу; пиперидильную группу или группу формулы где Z представляет фенильную группу, и R⁶ возможно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей: атом галогена, ацетиламиногруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу, C₁-C₄-алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или Z представляет пиридильную, пиримидильную, бензильную, бензигидрильную, гидроксильную, C₁-C₄-алкильную группу, или к его соли.

Предпочтительными являются соединения, где R⁴ является метильной группой.

Также предпочтительными являются соединения, где R¹ и R² выбраны из группы, включающей: атом водорода, C₁-C₄-алкильная группа или C₁-C₄-алкоксильная группа.

Еще предпочтительными соединениями являются соединения, где R⁶ представляет группу формулы: где Z указан ранее.

Еще одними предпочтительными соединениями являются соединения, где R⁶ представляет группу формулы: где Z указан ранее, каждая из которых необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей: атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу и карбамоильную группу.

Предпочтительными являются также соединения, где R⁶ представляет группу формулы: где Z указан ранее, каждая из которых необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей: атом галогена и гидроксильную группу.

Из них особенно предпочтительны соединения, где R⁶ представляет группу формулы: где Z указан ранее.

Предпочтительными являются также соединения, где Z представляет фенильную группу.

И еще более предпочтительными являются соединения, где R⁶ представляет группу формулы: где Z представляет фенильную группу.

Изобретение относится также к противоопухолевому средству, содержащему эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соль в качестве активного ингредиента.

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению может быть получено различными способами. Типичными примерами способов получения являются следующие.

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁶, каждый, указаны выше.

А именно, соединение формулы (II) подвергают реакции Манниха с основанием H-R⁶. Полученное таким образом соединение (III) далее преобразуют в соединение (IV) путем восстановления и последующего дегидратирования. Таким образом может быть получено целевое соединение (I).

Далее каждая реакция описана подробно.

Реакция Манниха В присутствии конденсирующего агента соединение (II) и основное соединение H-R⁶ подвергают взаимодействию в растворителе с получением таким образом соединения (III). Рекомендуется использовать H-R⁶ в виде соли, такой как гидрохлорид или гидробромид.

Примеры используемых здесь растворителей включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и пропанол, амидные растворители, такие как N, N-диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид, галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, дихлорметан и тетрахлорид углерода, эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, и ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол. Можно также использовать смесь этих растворителей.

Примеры конденсирующих агентов включают параформальдегид и формальдегид.

Температура реакции обычно изменяется в диапазоне от -20 до 150^oC, предпочтительно, от 0 до 100^oC.

Время реакции обычно изменяется в диапазоне от 5 минут до 120 минут, предпочтительно, от 30 минут до 72 часов.

Восстановление Соединение (II) восстанавливают в растворителе с получением таким образом соединения (IV).

Восстановление можно осуществлять способом, обычно используемым в данной области. Например, соединение (III) можно обрабатывать в присутствии восстанавливающего агента или гидрирующего агента в присутствии катализатора.

Примеры восстанавливающего агента включают боргидридные соединения и производные алюмогидрида, такие как боргидрид натрия, цианборгидрид натрия и литийалюминийгидрид. Примеры катализатора включают палладий, никель Ренея и оксид платины.

Температура реакции обычно изменяется в диапазоне от -20 до 150^oC, предпочтительно, от 0 до 100^oC.

Время реакции обычно изменяется в диапазоне от 5 минут до 72 минут, предпочтительно, от 10 минут до 24 часов.

Дегидратирование Соединение (IV) дегидратируют в растворителе с получением таким образом соединение (I).

Дегидратирование можно осуществлять способом, обычно используемым в данной области. Например, соединение (IV) можно нагревать в присутствии кислоты.

В качестве кислоты можно использовать либо органическую кислоту, либо неорганическую кислоту. Примеры неорганической кислоты включают хлороводородную кислоту, серную кислоту, бромоводородную кислоту и гидросульфат калия, тогда как примеры неорганической кислоты включают п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и щавелевую кислоту. Неорганическая кислота является предпочтительной кислотой. Альтернативно, можно использовать оксид алюминия.

Температура реакции обычно изменяется в диапазоне от -20 до 150^oC, предпочтительно, от 0 до 100^oC.

Время реакции обычно изменяется в диапазоне от 5 минут до 72 минут, предпочтительно, от 10 минут до 24 часов.

Вышеописанным методом синтеза может быть получено соединение, где R⁵ является атомом водорода и алкенильная часть находится в транс-форме. С другой стороны, соединение, где R⁵ является алкоксильной группой и алкенильная часть находится в цис-форме, может быть синтезировано следующим способом.

где X представлен атомом хлора, атомом брома или атомом иода; и где R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ каждый, указаны выше.

А именно, соединение (Ia) подвергают реакции Виттига с соединением (V) с получением таким образом соединения, представленного формулой I.

Далее этот способ получения описан подробно.

Соединение (V) подвергают взаимодействию с третичным фосфином в растворителе. Полученную таким образом соль обрабатывают основанием в растворителе и затем подвергают взаимодействию с соединением (IIa) и получением таким образом соединения (I).

Примеры используемых здесь растворителей включают эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и пропанол, амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид, и галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, дихлорметан и тетрахлорид углерода. Можно также использовать смесь этих растворителей.

Примеры используемого здесь третичного фосфина включают трифенилфосфин и три-н-бутилфосфин.

Примеры основания включают н-бутиллитий, фениллитий, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия и 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен (ДВУ).

Температура реакции обычно изменяется в диапазоне от 30 до 150^oC, предпочтительно, от 50 до 100^oC.

Время реакции обычно изменяется в диапазоне от 5 минут до 72 часов, предпочтительно, от 10 минут до 24 часов.

Исходные соединения, а именно, соединения (II) и (IIa) и основание H-R⁶ и X-CH₂CH₂R⁶, каждый, являются либо широко известным соединением или соединением, которые могут быть легко получены широко известными способами.

Соединение по настоящему изобретению, если желательно, может быть преобразовано в его физиологически приемлемую соль с неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота или метансульфоновая кислота.

Наилучший способ осуществления изобретения Следующие экспериментальные примеры демонстрируют противоопухолевое действие соединений по настоящему изобретению, полученных вышеописанными способами.

Экспериментальный пример 1 (таблица 1) Две линии опухолевых клеток P388 и PC-6, которые были подвергуты культивированию в среде RPM11640, содержащей 10% фетальной сыворотки теленка, 2 мМ L-глутамина и 100 мкг/мл сульфата канамицина, соответственно, инокулируют на 96-луночном микропланшете при плотности клеток 5,010² клеток/150 мкл/лунка (P388) и 5,010³ клеток/150 мкл/лунка (PC-6). Через 2 часа (P388) и 24 часа (PC-6) 50 мкл/мл раствора MTT [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2H-тетразолий бромид] прибавляют к нему при соотношении 20 мкл/лунка. Спустя четыре часа культуральную среду удаляют и прибавляют диметилсульфоксид при соотношении 150 мкл/лунка. Затем определяют абсорбцию при 540 нм. Противоопухолевый эффект выражают в концентрации (мкг/мл) лекарственного средства, при котором рост клеток исследуемой группы суппрессируется на 50% относительно контрольной группы (РИ₅₀).

Экспериментальный пример 2 (таблица 2) Клетки P388 мышиной лейкемии трансплантируют внутрибрюшинно самцам мышей CDF-1 7-10-недельного возраста (вес тела 21-34 г), в каждой группе имеется 6 животных) при соотношении 110⁶ клеток на животное. Исследуемое вещество вводят внутрибрюшинно животным спустя 1 день и 5 дней после трансплантации и наблюдают удлиняющее жизнь действие.

Исследуемое вещество перед введением растворяют или суспендируют в растворе БТЦ (раствор 0,9% бензилового спирта, 0,4% Твин 80 и 0,5% карбоксиметилцеллюлозы натрия, растворенной в дистиллированной воде для инъекций).

Противоопухолевое действие выражают в [T/C 100], где T обозначает среднюю продолжительность жизни (дни) исследуемой группы и C обозначает среднюю продолжительность жизни контрольной группы, которой не дают исследуемое соединение.

Как ясно видно из таблиц 1 и 2, соединения, синтезированные по настоящему изобретению, обладают противоопухолевой активностью и поэтому могут быть использованы в качестве противоопухолевых средств при лечении различных опухолей.

Противоопухолевые средства по настоящему изобретению могут быть введены различными методами, например, в виде различных инъекций, таких как внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция или гиподермическая инъекция, или в виде пероральных препаратов. Из указанных путей введения особенно предпочтительными являются внутривенная инъекция в виде водного препарата и пероральное введение.

Водный препарат может быть приготовлен путем преобразования соединения по настоящему изобретению в кислотно-аддитивную соль путем прибавления фармакологически приемлемой соли или соли щелочного металла, такой как соль натрия.

При пероральном применении соединение по настоящему изобретению может быть либо в свободном виде, либо в виде соли.

Эти препараты могут быть приготовлены путем выбора соответствующей формы в зависимости от пути введения и с использованием различных методов, обычно применяемых в данной области.

Примеры пероральных препаратов, подходящих для использования в качестве противоопухолевых средств, включают таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры и масляные или водные суспензии.

Инъекции могут дополнительно содержать стабилизаторы, консерванты и способствующие растворению агенты. Кроме того, раствор, который необязательно содержит эти добавки, может быть помещен в емкость и переведен в твердое состояние, например, лиофильной сушкой, с получением таким образом продукта, который необходимо подготовить перед использованием. Каждая емкость может содержать единичную дозу препарата. Альтернативно, препарат может быть помещен в емкость в количестве, соответствующем двум или более дозам.

Примеры жидкого препарата включают растворы, суспензии и эмульсии. Для приготовления этих препаратов дополнительно могут быть использованы добавки, такие как суспендирующие агенты и эмульгаторы.

Противоопухолевый агент, содержащий соединение по настоящему изобретению, вводят взрослому в соответствующей дозе (в зависимости от соединения) один раз в день. Предпочтительно, противоопухолевое средство вводят повторно с соответствующими интервалами. Доза изменяется от 10 мг до 3 г, предпочтительно, от 50 мг до 2 г.

Примеры Следующие примеры даны для дальнейшего описания настоящего изобретения более подробно.

Пример 1 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена 10 г Гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона растворяют в смеси растворителей, содержащей 600 мл тетрагидрофурана и 600 мл этанола. После охлаждения до 0^oC к смеси прибавляют 2,5 г боргидрида натрия и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 45 минут. К полученной смеси прибавляют еще 500 мг боргидрида натрия с последующим перемешиванием в течение 1 часа. После прибавления к реакционной смеси 30 мл 4 н. соляной кислоты растворитель отгоняют. К полученному таким образом остатку прибавляют 1200 мл тетрагидрофурана и 5,9 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. После упаривания растворителя ее нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате. Затем к нему прибавляют 22 мл 1 н. соляной кислоты/этанольный раствор. Нерастворившиеся продукты собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают 4,0 г указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 186-191^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,8-4,0 (м, 4H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,87 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 6,96 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,05 (т, 1H, J = 2 Гц), 7,27 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 2 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-фенил-1-пиперазинил]-1-транс-пропена Повторяют процедуру примера 1, используя 1,35 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-фенил-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 265 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 197-201^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 2,62 (с, 3H), 3,0-3,2 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 2H), 3,7-3,9 (м, 4H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,01 (д, 2H, J = 8 Гц), 7,27 (т, 2H, J = 8 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 4 Гц), 7,87 (т, 1H, J = 8 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 4 Гц).

Пример 3 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена Повторяют процедуру примера 1, используя 3,61 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 998 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 210-216^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 2,27 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 3,0-3,1 (м, 4H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,02 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,06 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,19 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,20 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,10 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 4 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена Повторяют процедуру примера 1, используя 1,0 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона. После завершения выделения получают 230 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 205-215^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,5-4,1 (м, 6H), 6,23 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,0-7,3 (м, 6H), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 5 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена 3,7 г Гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил)-1-пропанона растворяют в 300 мл метанола. После прибавления 1,25 г боргидрида натрия полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси прибавляют еще 0,5 г боргидрида натрия с последующим перемешиванием в течение 2 часов. При охлаждении льдом к реакционной смеси прибавляют воду и метанол удаляют упариванием. Остаток экстрагируют хлороформом и экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и обрабатывают смесью растворителей (хлороформ/метанол, 30:1) с получением таким образом 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанола. Затем к продукту прибавляют 16 мл 1 н. соляной кислоты/этанольный раствор. После растворения при нагревании к нему далее прибавляют эфир. Выпавшие при этом кристаллы собирают фильтрацией с получением таким образом получают 1,26 г указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 245-250^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,4-3,7 (м, 4H), 3,9-4,1 (м, 2H), 6,25 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,85 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,1-7,2 (м, 1H), 7,2-7,3 (м, 1H), 7,3-7,5 (м, 2H), 7,5-7,6 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц), 11,09 (с, 1H).

Пример 6 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1-транс-пропена (1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1-пропенона 1,01 г 1-(2-Пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразола растворяют в 100 мл этанола. После прибавления 450 мг параформальдегида и 848 мг гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем к реакционной смеси прибавляют еще 200 мг параформальдегида и далее смесь концентрируют при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. К полученной реакционной смеси прибавляют хлороформ. Затем ее промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и обрабатывают смесью растворителей (хлороформ/метанол, 30:1). Фракцию, содержащую целевое соединение, концентрируют. К полученному таким образом осадку прибавляют 1 н. соляную кислоту/этанольный раствор. После концентрирования получают 550 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 165-168^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 2,81 (с, 3H), 3,0-3,9 (м, 8H), 4,3-4,8 (м, 2H), 7,1-7,4 (м, 4H), 7,67 (т, 3H, J = 5 Гц), 8,43 (с, 1H), 9,01 (д, 2H, J = 5 Гц), 11,09 (с, 1H).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1-транс-пропана 500 мг Соединения, полученного выше (1), растворяют в смеси растворителя, содержащей 20 мл метанола и 40 мл этанола. После прибавления 500 мг боргидрида натрия смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь концентрируют. После прибавления хлороформа промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя к остатку прибавляют 50 мл тетрагидрофурана, 50 мл диоксана и 500 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После упаривания растворителя к остатку прибавляют хлороформ. Затем ее промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и обрабатывают смесью растворителей (хлороформ/метанол, 20:1). Фракцию, содержащую целевое соединение, концентрируют. К полученному таким образом осадку прибавляют 1 н. соляную кислоту/этанольный раствор. После концентрирования получают 185 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 200-220^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 2,63 (с, 3H), 3,0-4,2 (м, 6H), 4,2-4,7 (м, 2H), 6,29 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,87 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,2-7,4 (м, 4H), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 7 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-фторфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на гидрохлорид 1-(2-фторфенил)пиперазина. После завершения выделения получают указанное в заголовке соединение.

Т.пл. 210-215^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 2,62 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,4-3,7 (м, 4H), 3,9-4,1 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,0-7,3 (м, 4H), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (с, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 8 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-пиридил]-1-транс-пропена Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на гидрохлорид 4-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридина. После завершения выделения получают указанное в заголовке соединение.

Т.пл. 225-230^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 1,73 (с, 3H), 2,1-2,6 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 3,0-4,0 (м, 8H), 5,43 (с, 1H), 6,20 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,81 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,05 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 9 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-пиперидил]-1-транс-пропена Повторяют процедуру примера 1, используя 500 мг гидрохлорида 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(4-хлорфенил)-1-пиперидил]-1-пропанона. После завершения выделения получают 185 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 230-235^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 1,8-2,0 (м, 2H), 2,3-2,5 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 3,2-3,6 (м, 4H), 3,8-4,0 (м, 2H), 5,60 (с, 1H), 6,25 (дт, 1H, J = 15, 7 Гц), 6,85 (д, 1H, J = 15 Гц), 7,44 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,49 (д, 2H, J = 8 Гц), 7,54 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,09 (c, 1H), 8,93 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 10 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-метил-6-метокси-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив 1-(2-пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразол] и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемые в примере 6 (1), соответственно, на 1-(4-метил-6-метокси-2-пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразол и гидрохлорид 1-(2-метилфенил)пиперазина. После завершения выделения получают указанное в заголовке соединение.

Т.пл. 206-212^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 2,27 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 6H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,81 (с, 1H), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,02 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,05 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,19 (д, 1H, J = 7 Гц), 7,19 (т, 1H, J = 7 Гц), 8,05 (с, 1H).

Пример 11 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на 680 мг гидрохлорида 1-(2-хлор-3-метилфенил)пиперазина. После завершения выделения получают 93 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 210-218^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 2,32 (с, 3H), 2,65 (с, 2H), 3,0-3,2 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,24 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,07 (дд, 1H, J = 7, 2 Гц), 7,19 (дд, 1H, J = 7, 2 Гц), 7,21 (т, 1H, J = 7 Гц), 7,52 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (с, 1H), 8,91 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 12 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив 1-(2-пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразол] и гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемые в примере 6 (1), соответственно, на 1-(4-метил-2-пиримидинил)-4-ацетил-5-метилпиразол и гидрохлорид 1-(2-хлорфенил)пиперазина. После завершения выделения получают указанное в заголовке соединение.

Т.пл. 200-205^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 2,55 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 3H), 3,3-3,7 (м, 4H), 3,8-4,0 (м, 2H), 6,26 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,84 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,12 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,23 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,3-7,6 (м, 3H), 8,04 (с, 1H), 8,75 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 13 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-трифторметилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на 730 мг гидрохлорида 1-(3-трифторметилфенил)пиперазина. После завершения выделения получают 75 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 196-201^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 2,65 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 2H), 3,9-4,1 (м, 4H), 6,24 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,83 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,15 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,26 (с, 1H), 7,28 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,47 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,52 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,07 (c, 1H), 8,91 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 14 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена Повторяют процедуру примера 6 (1) и (2), но заменив гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемый в примере 6 (1), на 580 мг гидрохлорида 1-(3-метилфенил)пиперазина. После завершения выделения получают 88 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 200-202^oC (разл.).

ЯМР (в ДМСО-d₆) : 2,27 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 3,0-3,3 (м, 4H), 3,5-3,7 (м, 2H), 3,7-3,9 (м, 2H), 3,9-4,0 (м, 2H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 7 Гц), 6,69 (д, 1H, J = 8 Гц), 6,80 (д, 1H, J = 16 Гц), 6,82 (с, 1H), 6,83 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,14 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 15 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-бромфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена (1) 1-(3-Бромфенил)пиперазин 100 мл раствора 10 г 3-броманилина и 10,4 г гидрохлорида бис(2-хлорэтил) амина в 1-бутаноле нагревают с обратным холодильником в течение 48 часов. После прибавления 6,16 г карбоната натрия смесь еще нагревают с обратным холодильником в течение 72 часов. После охлаждения нерастворимые продукты собирают фильтрацией, суспендируют в водном растворе гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя получают 10,05 г указанного в заголовке соединения в виде оранжевого маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,9-3,1 (м, 4H), 3,1-3,3 (м, 4H), 6,83 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 6,95 (ддд, 1H, J = 8, 2 Гц), 7,03 (т, 1H, J = 2 Гц), 7,10 (т, 1H, J = 8 Гц).

(2) 1-[5-Метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3-бромфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанон 2,42 г 4-Ацетил-1-(2-пиримидинил)-5-метилпиразола, 2,89 г соединения, полученного выше (1), и 12 мл раствора 1 н. соляной кислоты/этанола растворяют в 150 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 32 часов. В течение этого периода к смеси порциями прибавляют 10 г параформальдегида. Реакционную смесь упаривают и остаток нейтрализуют путем прибавления водного раствора гидроксида натрия. После экстрагирования хлороформом экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол, 100:1), получая таким образом 2,17 г указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,67 (т, 4H, J = 5 Гц), 2,88 (т, 2H, J = 7 Гц), 3,00 (с, 3H), 3,09 (т, 2H, J = 7 Гц), 3,21 (т, 4H, J = 5 Гц), 6,83 (дд, 1H, J = 8, 2 Гц), 6,95 (ддд, 1H, J = 8, 2, 1 Гц), 7,03 (т, 1H, J = 2 Гц), 7,10 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,35 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,15 (с, 1H), 8,86 (д, 2H, J = 5 Гц).

(3) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(3-бромфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена 2 г Соединения, полученного выше (2), растворяют в смеси растворителя, содержащей 50 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурана. При охлаждении льдом к реакционной смеси порциями прибавляют 1,2 г боргидрида натрия в течение 8 часов. Затем реакционную смесь гасят конц. соляной кислотой. После упаривания растворителя остаток растворяют в 150 мл тетрагидрофурана и к нему прибавляют 1,7 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 60 минут. После упаривания растворителя к остатку прибавляют водный раствор гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 100 : 1). Затем продукт преобразовывают в гидрохлорид с использованием 2,8 мл 1 н. раствора соляной кислоты/этанола и перекристаллизации из этанола с получением таким образом 876 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого продукта.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,62 (с, 3H), 3,0-3,2 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,8-4,0 (м, 4H), 6,23 (дт, 1H, J = 16, 8 Гц), 6,82 (д, 1H, J = 16 Гц), 7,01 (дд, 2H, J = 8, 2 Гц), 7,19 (д, 1H, J = 8 Гц), 7,20 (т, 1H, J = 8 Гц), 7,53 (т, 1H, J = 5 Гц), 8,08 (с, 1H), 8,92 (д, 2H, J = 5 Гц).

Пример 16 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,4-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена 1,0 г Гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,4-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона растворяют в смеси растворителей, содержащей 50 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурана. После охлаждения льдом до 0^oC к смеси прибавляют 500 мг боргидрида натрия и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 45 минут. Затем прибавляют еще 50 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают еще 2 часа. Далее ее нейтрализуют прибавлением раствора 1 н. соляной кислоты/этанола. После упаривания этанола к концентрированному остатку прибавляют хлороформ. Затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя к полученному остатку прибавляют 50 мл диоксана, 50 мл тетрагидрофурана и 220 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Затем полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После упаривания растворителя к остатку прибавляют хлороформ. Затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол = 30 : 1), преобразуют в гидрохлорид путем добавления 1 н. раствора соляной кислоты/этанола и перекристаллизовывают из этанола с получением таким образом 560 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 206 - 210^oC (разл.) ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 2,51 (с, 6H), 2,60 (с, 3H), 3,1-3,25 (м, 4H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,9-4,05 (м, 4H), 6,22 (дт, 1H, J = 15,6, 7,3 Гц), 6,80 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 7,01 (дд, 1H, J = 8,8, 3,0 Гц), 7,25 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,46 (т, 1H, J = 8,8 Гц), 8,03 (с, 1H).

Пример 17 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена Повторяют процедуру примера 16, используя 1,0 г гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4,6-диметил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона. После завершения выделения получают 654 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 212-218^oC (разл.) ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 2,51 (с, 6H), 2,60 (с, 3H), 3,05-3,3 (м, 4H), 3,45-3,55 (м, 2H), 3,9-4,05 (м, 4H), 6,21 (дт, 1H, J = 15,6, 7,3 Гц), 6,80 (д, 1H, J = 15,6 Гц), 6,96 (с, 1H), 7,06 (с, 2H), 7,29 (с, 1H), 8,03 (с, 1H).

Пример 18 Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-6-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена (1) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-6-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-пропанона 300 мг Трибромида бора прибавляют к 3 мл метиленхлорида и полученный раствор охлаждают. К раствору по каплям прибавляют раствор 470 мг гидрохлорида 1-[5-метил-1-(4-метокси-6-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил] -3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил] -1-пропанона в 100 мл метиленхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 72 часов прибавляют воду и смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель 800 г, хлороформ : метанол = 10 : 1-5 : 1). Затем полученный продукт преобразуют в гидрохлорид путем добавления 1 н. раствора соляной кислоты/этанола и перекристаллизовывают из этанола с получением таким образом 150 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 208-211^oC (разл.) ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) : 2,28 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,83 (с, 3H), 3,05-3,35 (м, 6H), 3,45-3,65 (м, 6H), 6,56 (ушир., 1H), 7,04 (м, 2H), 7,19 (м, 2H), 8,39 (с, 1H).

(2) Гидрохлорид 1-[5-метил-1-(4-гидрокси-6-метил-2-пиримидинил)-4-пиразолил]-3-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена Повторяют процедуру примера 16, используя 130 мг соединения, полученного выше (1). После завершения выделения получают 27 мг указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 220-225^oC (разл.) ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆)

Производные пиримидинилпиразола и противоопухолевое средство

Патент 2146675