Бис-индолмалеимидные макроциклические производные, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Бис-индолмалеимидные макроциклические производные, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые бис-индолмалеимидные макроциклические производные формулы (I), где значения R₁, R₂, X, Y, W, m указаны в п.1 формулы. Они относятся к новым и сильным ингибиторам протеинкиназы С и обладают высокой изозим-селективностью. Они могут найти применение при лечении заболеваний, связанных с сахарным диабетом, а также таких заболеваний, как ишемия, кожные заболевания и рак. Описывается также способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I). 5 с. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

Протеинкиназа C (РКС) представляет собой семейство близкородственных ферментов, обладающих функциями серин/треонинкиназы. Протеинкиназа C играет важную роль в передаче сигнала от клетки к клетке, в экспрессии генов, а также в регулировании дифференцировки и роста клеток. В настоящее время известно по крайней мере 10 изозимов протеинкиназы C (РКС), которые отличаются между собой по своему распределению в тканях, регулированию и по своей ферментной специфичности. Nishizuka Y. Annu, Rev. Biochem. 58: 31-44 (1989); Nishizuka Y. Science 258: 607-614 (1992).

Изозимы протеинкиназы C представляют собой одноцепочечные полипептиды длиной от 592 до 737 аминокислот. Эти изозимы содержат регуляторный домен и каталитический домен, связанные линкерным пептидом. Регуляторный и каталитический домены могут также подразделяться на константные и вариабельные области. Каталитические домены протеинкиназы C и других протеинкиназ очень схожи между собой, тогда, как регуляторный домен является уникальным для каждого изозима РКС. Аминокислотные последовательности изозимов РКС обнаруживают 40 - 80% гомологии внутри своей группы. Однако, гомология различных видов одного изозима составляет обычно более чем 97%.

Протеинкиназа C представляет собой мембрано-ассоциированный фермент, который аллостерически регулируется рядом факторов, включая мембранные фосфолипиды, кальций и некоторые мембранные липиды, такие, как диацилглицерины, высвобождаемые в ответ на активацию фосфолипаз Bell R.M. и Burns D.J. J.Biol. Chem, 266: 4661 - 4664 (1991); Nishizuka Y. Science 258: 607 - 614 (1992). Изозимы протеинкиназы C, альфа, бета-1, бета-2 и гамма, для полной своей активации требуют присутствия мембранного фосфолипида, кальция и диацилглицерин/форболовых сложных эфиров. Дельта-, эпсилон-, эта- и тета-формы РКС, по способу своей активации, являются кальций-независимыми. Дзета- и лямбда-формы РКС являются кальций- и диацилглицерин-независимыми и для своей активации, очевидно, требуют лишь мембранного фосфолипида.

Лишь один или два изозима протеинкиназы C могут быть ассоциированы с каким-либо определенным заболеванием. Например, повышенные уровни глюкозы в крови, обнаруживаемые при диабете, приводят к изозим-специфическому повышению уровня изозима бета-2 в сосудистых тканях. Inoguchi и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 11059 - 11065 (1992). Связанное с диабетом повышение бета-изозима в тромбоцитах человека коррелирует с изменением его ответной реакции на агонистов. Bastyr 111, E.J. и L и J.Diabetes 42: (Suppl. 1) 97A (1993). Было показано, что рецептор витамина D человека селективно фосфорилируется бета-изозимом протеинкиназы C. Это фосфорилирование связано с изменениями функции рецептора. Hsiel и др., Proc. Natl. Acad. Sci USA 88: 9315 - 9319 (1991); Hsiel и др., J. Biol. Chem. 268: 15118 - 15126 (1993). Кроме того, недавно было показано, что изозим бета-2 является ответственным за пролиферацию клеток эритролейкоза, а альфа-изозим участвует в дифференцировке мегакариоцитов в этих же самых клетках. Murray и др., J. Biol. Chem. 268: 15847-15853 (1993).

Повсеместная распространенность изозимов протеинкиназы C и их важная роль в физиологии побуждает исследователей разрабатывать высокоселективные ингибиторы РКС. В случае, если имеются данные, свидетельствующие о связи некоторых изозимов с определенными заболеваниями, есть все основания предполагать, что наилучшими терапевтическими средствами являются ингибирующие соединения, селективные к одному или двум изозимам протеинкиназы C в сравнении с другими изозимами протеинкиназы C или другими протеинкиназами. Благодаря своей специфичности такие соединения должны обладать большей эффективностью и меньшей токсичностью.

Микробный индолокарбазол, стауроспорин, является сильным ингибитором протеинкиназы C, который взаимодействует с ее каталитическим доменом. Tamaoki и др., Biochem. Biophys. Rec. Commun. 135: 397 - 402 (1986); Gross и др. , Biochem. Pharmacol. 40: 343 - 350 (1990). Однако, терапевтический эффект этой молекулы и близкородственных соединений ограничен отсутствием специфичности к протеинкиназе C по сравнению с другими протеинкиназами. Reugg U. T. и Burgess G.M., Trend Pharmacol. Sci. 10: 218 - 220 (1989). Это отсутствие селективности в указанном классе молекул приводит к их неприемлемой токсичности.

В последних работах был рассмотрен еще один класс соединений, родственных стауроспорину, а именно, бисиндолмалеимиды. Davis и др. FEBS Lett. 259: 61 - 63 (1989); Twoemy и др., Biochem. Biophys. Res. Commun 171: 1087 - 1092 (1990); Toullec и др., J. Biol. Chem. 266: 15771 - 15781 (1991); Davis и др., J. Med. Chem. 35: 994 - 1001 (1992); Bit и др., J. Med. Chem. 36: 21 - 29 (1993). Некоторые из этих соединений обнаруживали селективность к протеинкиназе C.

Хотя ранее были обнаружены соединения, обладающие специфичностью к протеинкиназе C, однако, мало что известно о их селективности к изозимам. Например, анализ стауроспорина на изозимную селективность показал очень низкую селективность к изозимам за исключением лишь слабого ингибирования дзета-изозима по сравнению с другими изозимами. McGlynn и др., J. Cell. Biochem. 49: 239 - 250 (1992); Ward N.E. и O'Brian C.A. Molec. Pharmacol. 41: 387 - 392 (1992). Исследование РКС-селективного соединения 3-[1-(3-диметиламинопропил)-индол-3-ил] -4-(1H-индол-3-ил)-1H-пиррол-2,5- диона обнаружило слабую селективность к кальций-зависимым изозимам. Toullec и др.., J. Biol. Chem. 266: 15771 - 15781 (1991). Последующие исследования этого соединения не обнаружили какого-либо отличия в селективности (либо существует очень слабая селективность) к альфа-изозиму по сравнению с селективностью к бета-1 и бета-2-изозимам. Martiny-Baron и др. , J. Biol. Chem. 268: 9194 - 9197 (1993); Wilkinson и др., Biochem. J. 294: 335 - 337 (1993). Поэтому, несмотря на годы, посвященные исследованиям и идентификации классов соединений, ингибирующих преимущественно протеинкиназу C, а не другие протеинкиназы, потребность в получении терапевтически эффективных изозим-селективных ингибиторов пока еще остается актуальной.

Настоящее изобретение относится к новым и сильным ингибиторам протеинкиназы C. Соединения настоящего изобретения являются селективными по отношению к протеинкиназе C, но не по отношению к другим киназам, и что, совершенно неожиданно, эти соединения обладают высокой изозим-селективностью. Как селективные ингибиторы, эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с сахарным диабетом и его осложнениями, а также таких заболеваний, как ишемия, воспалительные заболевания, нарушения центральной нервной системы, сердечно-сосудистые заболевания, кожные заболевания и рак.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I где W - -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, C₂-C₆-алкилен, замещенный алкилен, C₂-C₆-алкенилен, -арил-, -арил(CH₂)_m-O-, гетероцикл, -гетероцикл-(CH₂)_m-O-, конденсированный бицикл-, -конденсированный бицикл-(CH₂)_mO-, NR₃-, -NOR₃-, -CONH или -NHCO-; X и Y - независимо - C₁-C₄-алкилен, замещенный алкилен, либо X, Y и W, взятые вместе, образуют -(CH₂)_n-AA-; R₁ независимо - водород, галоген, C₁-C₄-алкил, гидрокси, C₂-C₄-алкокси, галогеноалкил, нитро, NR₄R₅ или -NHCO(C₁-C₄-алкил); R₂ - водород, CH₃CO-, NH₂ или гидрокси; R₃ - водород, (CH₂)_m арил, C₁-C₄ - алкил, -COO(C₁-C₄-алкил), -CONR₄R₅, -(C=NH)NH₂, -SO(C₁-C₄-алкил), -SO₂(NR₄R₅) или -SO₂(C₁-C₄-алкил); R₄ и R₅ независимо - водород, C₁-C₄-алкил, фенил, бензил, либо R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо; AA - аминокислотный остаток; m независимо является 0, 1, 2 или 3; и n независимо является 2, 3, 4 или 5.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, предназначенным для получения вышеописанных соединений. Такими промежуточными соединениями являются соединения формулы II где V - -O- или N-CH₃; W - -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, C₂-C₆ -алкилен, замещенный алкилен, C₂-C₆- алкенилен, арил, - арил(CH₂)_mO -, гетероцикл, - гетероцикл-(CH₂)_mO - конденсированный бицикл-, -конденсированный бицикл-(CH₂)_mO-, -NR₃-, -NOR₃-, -CONH- или -NHCO-; X и Y независимо - C₁-C₄-алкилен, замещенный алкилен, либо X, Y и W, взятые вместе, образуют -(CH₂)_n-AA-; R₁ независимо - водород, галоген, C₁-C₄-алкил, гидрокси, C₁-C₄-алкокси, галогеноалкил, нитро, NR₄R₅ или -NHCO(C₁-C₄-алкил); R₃ - водород, (CH₂)_m-арил, C₁-C₄-алкил, -COO (C₁-C₄-алкил), -CONR₄R₅, -(C=NH)NH₂, - SO(C₁-C₄-алкил), -SO₂(NR₄R₅) или -NO₂(C₁-C₄-алкил); R₄ и R₅ независимо - водород, C₁-C₄ - алкил, фенил, бензил, либо R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо; AA - аминокислотный остаток; m независимо является 0, 1, 2 или 3; n независимо является 2, 3, 4 или 5.

В другом своем варианте, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы II, заключающемуся в том, что смесь соединения, имеющего концентрацию от около 1,5 М до 0,001 М, и формулу где V - O или N-CH₃; R₁ независимо - водород, галогено, C₁-C₄-алкил, гидрокси, C₁-C₄-алкокси, галогеноалкил, нитро, NR₄R₅ или -NHCO(C₁-C₄-алкил); m независимо является 0, 1, 2 или 3; и алкилирующего агента, имеющего концентрацию от около 1,5 M до около 0,001 М, и формулу: где L является уходящей группой; W - -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, C₂-C₆-алкилен, замещенный алкилен, C₂-C₆-алкенилен, -арил-, -арил(CH₂)_m-O-, -гетероцикл-, -гетероцикл-(CH₂)_mO-, конденсированный бицикл-, -конденсированный бицикл-(CH₂)_mO-, -NR₃-, -NOR₃-, -CONH- или -NHCO-; X и Y независимо - C₁-C₄-алкилен или замещенный алкилен; R₃ - водород, (CH₂)_m-арил, C₁-C₄-алкил, -COO(C₁-C₄-алкил), - CONR₄R₅, -(C=NH)NH₂, -SO(C₁-C₄-алкил), -SO₂(NR₄R₅) или -SO₂(C₁-C₄-алкил); R₄ и R₅ независимо - водород, C₁-C₄ -алкил, фенил, бензил, либо R₄ и R₅, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо; m независимо является 0, 1, 2 или 3; объединяют примерно с 0,5 - 10 эквивалентами Cs₂CO₃ при дозе от около 0,1 мл/ч до около 2,0 мл/ч в полярном апротонном растворителе.

Еще один способ получения соединений формулы II заключается в том, что соединение в концентрации от около 3 М до около 0,001 М, имеющее формулу где L² независимо является уходящей группой; V - -O- или N-CH₃; W - -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, C₂-C₆-алкилен, замещенный алкилен, C₂-C₆ - алкенилен, -арил-, -арил (CH₂)_mO-, -гетероцикл-, -гетероцикл-(CH₂)_mO-, конденсированный бицикл, - конденсированный бицикл-(CH₂)_mO-, -NR₃-, -NOR₃-, -CONH- или NHCO-; X и Y независимо - C₁-C₄-алкилен или замещенный алкилен; R₁ независимо - водород, галоген, C₁-C₄-алкил, гидрокси, C₁-C₄-алкокси, галогеноалкил, нитро, NR₄R₅ или -NHCO(C₁-C₄-алкил); R₃ - водород, (CH₂)_m-арил, C₁-C₄- алкил, -COO(C₁-C₄-алкил), -CONR₄R₅, -(C=NH)NH₂, -SO(C₁-C₄-алкил), -SO₂(NR₄R₅) или -SO₂(C₁-C₄-алкил); R₄ и R₅ независимо - водород, C₁-C₄-алкил, фенил, бензил, либо R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо; m независимо является 0, 1, 2 или 3; объединяют приблизительно с 0,5-10 эквивалентами Cs₂CO₃ при дозе от около 0,1 мл/ч до около 2,0 мл/ч в полярном апротонном растворителе.

В другом своем варианте, настоящее изобретение относится к способу ингибирования протеинкиназы C, заключающемуся в том, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически эффективное количество соединения формулы I. Настоящее изобретение также относится к способу селективного ингибирования бета-1 и бета-2-изозимов протеинкиназы C, заключающемуся в том, что млекопитающему, нуждающемуся в таком ингибировании, вводят фармацевтически эффективное количество соединения формулы I.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения состояний, о которых известно, что определенную роль в их патологии играет протеинкиназа C, например, таких состояний, как ишемия, воспалительные реакции, нарушения центральной нервной системы, сердечно-сосудистые заболевания, кожные заболевания и рак; причем, указанные способы заключаются в том, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически эффективное количество соединения формулы I.

Настоящее изобретение особенно предпочтительно использовать для лечения осложнений, связанных с диабетом. Поэтому, настоящее изобретение также относится к способу лечения сахарного диабета, заключающемуся в том, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически эффективное количество соединения формулы I.

И наконец, в еще одном своем варианте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или разбавителями.

Как указывалось выше, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые способны к селективному ингибированию протеинкиназы C. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I, где части -X-W-Y- содержат 4-8 атомов, которые могут быть замещенными или незамещенными. Наиболее предпочтительно, если части -X-W-Y- содержат 6 атомов.

Другими предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R₁ и R₂ - водород; а W - замещенный алкилен, -O-, -S-, -CONH-, -NHCO- или -NR₃-.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы Ia где Z - -(CH₂)_p- или -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-; R₆ - гидрокси, -SH, C₁-C₄-алкил, (CH₂)_m-арил, -NH(арил) или -NR₄R₅; R₄ - водород или C₁-C₄-алкил; R₅ - водород или C₁-C₄-алкил или бензил; p = 0, 1 или 2; m = 2 или 3, независимо.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы Ia являются соединения, в которых Z - CH₂, R₆ - -NH₂ или N(CH₃)₂.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения, в которых W - -O-; Y - замещенный алкилен; а X - алкилен. Эти соединения могут быть представлены формулой I где Z - -(CH₂)_p-; R₆ - NR₄R₅; R₄ и R₅ независимо - H или C₁-C₄-алкил; p = 0, 1 или 2; m = 2 или 3, независимо.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы Ib являются соединения, в которых p = 1, а R₄ и R₅ - метил.

Термин "галогено" означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин "C₁-C₄-алкил" означает алкильную группу с циклической, прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, например, такую, как метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил и т.п.

Термин "галогеноалкил" означает одну из указанных алкильных групп, замещенную одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно 1 - 3 атомами. Примером галогеноалкила является трифторметил.

"C₁-C₄-алкокси" означает C₁-C₄-алкильную группу, ковалентно связанную посредством -O-связи.

Термин "C₁-C₄-алкилен" означает прямую и содержащую 1 - 4 атомов углерода алкиленовую часть формулы -(CH₂)_r, где r = 1 - 4. Примерами C₁-C₄-алкилена являются метилен, этилен, триметилен, метилэтилен, тетраметилен и т.п.

Аналогично, термин "C₂-C₆-алкилен" означает алкиленовую часть, содержащую 2 - 6 атомов углерода. Предпочтительно, если C₂-C₆-алкилен является алкиленом, имеющим 2 - 4 атома углерода.

Термин "C₂-C₆-алкенилен" означает прямой или разветвленный углеводород, имеющий 2 - 6 атомов углерода и одну или несколько двойных связей, предпочтительно одну или две двойных связей. Примерами C₂-C₆-алкенилена являются этенилен, пропенилен, 1,3-бутадиенил и 1,3,5-гексатриенил.

Термин "арил" означает замещенный или незамещенный фенил или нафтил. Арил может быть необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкила, галогеноалкила, нитро, - NR₄R₅, -NHCO (C₁-C₄-алкила), -NHCO(бензила), -NHCO (фенила), SH, S(C₁-C₄-алкила), -SO₂(NR₄R₅), -SO₂(C₁-C₄-алкила), -SO₂ (фенила) или галогена.

Термин "(CH₂)_m-арил" предпочтительно является бензилом или фенилом.

Термин "замещенный алкилен" означает часть формулы: где Z - -(CH₂)_p или -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-; R₆ - C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, (CH₂)_m-арил, (CH₂)_m-арилокси, гидрокси, карбокси, -COO- (C₁-C₄-алкил), -COO(CH₂)_m-арил, -CO(C₁-C₄-алкил), -NR₄R₅, -N(R₄R₅)(OR₅), -NH(CH₂)_m-арил, -NH(CH₂)_m-пиридил, -CONH(CH₂)_m-арил, -CONH(C₁-C₄-алкил), -NHCO- (C₁-C₄-алкил), -NHCO(CH₂)_m-арил, -OCONH (C₁-C₄-алкил), -OCONH(CH₂)_m-арил, -NHCOO(алкил), -NHCOO(бензил), -NHSO₂(C₁-C₄-алкил), -NHSO₂(CH₂)_m-арил, -CN, -SH, -S(C₁-C₄-алкил), S(арил), -SO₂(NR₄R₅), -SO₂ (C₁-C₄-алкил), -SO(C₁-C₄-алкил), гликозил или гетероцикл; R₄ и R₅ независимо - C₁-C₄-алкил, фенил, бензил, либо R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо; p независимо равно 0, 1 или 2; m независимо равно 0, 1, 2 или 3.

Предпочтительно, если Z - -CH₂-, а R₆ - C₁-C₄-алкил, арил или -NR₄R₅.

Термин "гетероцикл" означает стабильное замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, имеющее 1 - 4 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атомы серы, кислорода и азота; а в случае, если гетероцикл содержит два смежных атома углерода, то соседние атомы углерода могут быть структурированы с образованием группы формулы -CH=CH-; при условии, что (1) если гетероциклическое кольцо имеет 5 членов, то гетероатомы могут содержать более чем два атома серы или два атома кислорода, но не одновременно; и (2) если гетероциклическое кольцо имеет 6 членов и является ароматическим, то атомы серы и кислорода отсутствуют. Гетероцикл может быть присоединен у любого атома углерода или азота, который делает структуру стабильной. Гетероцикл может быть замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, ацетила, карбокси, галогеноалкила, нитро, -NR₄R₅, -NHCO (C₁-C₄-алкила), -NHCO(бензила), -NHCO(фенила), SH, S (C₁-C₄-алкила), -OCO(C₁-C₄-алкила), -SO₂(NR₄R₅), -SO₂ (C₁-C₄-алкила), -SO₂(фенила) или галогена. Примерами гетероцикла могут служить пиразол, пиразолин, имидазол, ацетилимидазол, изоксазол, триазол, тетразол, оксазол, 1,3-диоксолон, тиазол, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, дипиридил, пиримидин, пиперазин, морфолин, пиразин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, оксазолидинон, имидазолидинон и аминопиридин.

Термин "гликозил" означает сахар с 5 или 6 атомами углерода, выбранный из группы, включающей в себя аллозил, альтрозил, глюкозил, минозил, гулозил, галактозил талозил, арабинозил, ксилозил, ликсозил, рамнозил, рибозил, дезоксифуранозил, дезоксипиранозил и дезоксирибозил. Гликоза может быть замещенной, O-ацетилированной, O-метилированной, аминозамещенной, монозамещенной, ди-алкиламино-замещенной или ациламинозамещенной.

Термин "конденсированный бицикл" означает стабильную конденсированную бициклическую кольцевую систему формулы: где Hetero - замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, имеющее 1- 3 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атомы серы, кислорода и азота; а в случае, если Hetero содержит два смежных атома углерода, то соседние атомы углерода могут быть структурированы с образованием группы формулы -CH=CH-; при условии, что (1) если Hetero-кольцо имеет 5 членов, то гетероатомы могут включать в свое число не более чем два атома серы или два атома кислорода, но не одновременно; и (2) если Hetero-кольцо имеет 6 членов и является ароматическим, то атомы серы и кислорода отсутствуют. Конденсированный бицикл может быть присоединен у любого атома углерода или азота, обеспечивающего стабильность структуры. Конденсированный бицикл может быть замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из следующих групп: C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, карбокси, галогеноалкил, нитро, -NR₄R₅, -NHCO(C₁-C₄-алкил), -NHCO(бензил), -NHCO-(фенил), SH, S(C₁-C₄-алкил), -OCO (C₁-C₄-алкил), -SO₂- (NR₄R₅), -SO₂(C₁-C₄-алкил), -SO₂(фенил) или галоген.

Примерами конденсированного бицикла являются индол, имидазо(1,2-a)пиридин, бензотриазол, бензимидазол, бензотриазол, бензоксазол, бензоксатиазол, хинолин, изохинолин, фталазин, хиназолин, хиназолинон, хиноксалин и аминоизохинолин.

Термин "аминокислотный остаток" относится к части, имеющей формулу: где R - вариабельная боковая цепь аминокислоты; R₇ - водород или гидрокси.

Вариабельная боковая цепь аминокислоты является атомом или группой, связанной с атомом - углерода, который также является связанным с карбоксильной или аминогруппой. Примерами вариабельной области природных аминокислот являются следующие структуры: CH₃-S-CH₂-CH₂-, (Met) H-, (Gly) HO-CH₂, (Ser) H₂N-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (Lys) Помимо природных аминокислот, термин "аминокислотный остаток" также включает в себя изомеры положения и варианты. Примерами изомеров положения и вариантов могут служить следующие аминокислотные остатки: 2-аминоадипиновая кислота (Aad), 3-аминоадипиновая кислота (bAad), -аланин (bAla), 2-аминомасляная кислота (Abu), 4-аминомасляная кислота (4Abu), 6-аминокапроновая кислота (Acp), 2-аминогептановая кислота (Ahe), 2-аминоизомасляная кислота (Aib), 3-аминоизомасляная кислота (bAib), 2-аминопимелиновая кислота (Apm), 2,4-диаминомасляная кислота (Dbu), десмозин (Des), 2,2'-диаминопимелиновая кислота (Dpm), 2,3-диаминопропионовая кислота (Dpr), N-этилглицин (EtGly), N-этиласпарагин (EtAsn), гидроксизин (Hyl), аллогидроксилизин (aHyl), 3-гидроксипролин (3Hyp), 4-гидроксипролин (4Hyp), изодесмозин (Ide), алло-изолейцин (alle), нафтилглицин, N-метилглицин (MeGly), N-метилизолейцин (Melle), N-метиллизин (MeLys), норвалин (Nva), норлейцин (Nle), орнитин (Orn), фенилглицин, цианоаланин (CA), -карбоксиглутамат, O-фосфосерин, -нафтилаланин (NA), -нафтилаланин (bNA), S-галактозил, цистеин, глицинамид, N-формилметионин, тирозин-O-сульфат и т.п. Эти аминокислотные остатки могут присутствовать либо в D-, либо в L-конфигурации. Если это не указано особо, упоминаемые аминокислоты имеют L-конфигурацию.

Термин "уходящая группа", используемый в настоящем описании, имеет свое обычное значение и хорошо известен специалистам. В основном, уходящей группой может быть любая группа или атом, который способствует повышению электрофильности атома, с которым он связан для замещения. Предпочтительными уходящими группами являются трифталат, мезилат, тозилат, имидат, хлорид, бромид и иодид. Если алкилирующий агент содержит аминокислотный остаток (т.е., X, W, и Y, взятые вместе, образуют -(CH₂)_n-AA-), то уходящей группой, связанной с карбоксигруппой, является предпочтительно, пентафторфениловый эфир или паранитрофениловый эфир.

Термин "карбоксизащитная группа", используемый в настоящем описании, означает одно из сложноэфирных производных карбоновокислотной группы, обычно используемых для блокирования или защиты карбоновокислотной группы, в том случае, когда реакцию осуществляют на других функциональных группах данного соединения. Конкретно выбранный тип карбоксизащитной группы не имеет решающего значения, поскольку дериватизированная карбоновая кислота является стабильной в условиях последующей реакции и может быть удалена в любой подходящей стадии этой реакции, не оказывая неблагоприятного воздействия на остальную часть молекулы. T.W.Greene и P.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1991, гл. 5 (где приводится список обычно используемых защитных групп). См. также, E.Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, J. G.W.McOmie, Plenum Press, New York, N.Y. 1973.

Термин "защищенная крбоксигруппа" соответствует термину "карбоксизащитная группа".

Термин "гидроксизамещенная группа", используемый в настоящем описании, относится к одному из эфирных или сложноэфирных производных гидроксигруппы, обычно используемых для блокирования или защиты в том случае, когда реакцию осуществляют на других функциональных группах данного соединения. Конкретно выбранный тип карбоксизащитной группы не имеет решающего значения, поскольку дериватизированная гидроксигруппа является стабильной в условиях последующей реакции и может быть удалена в любой подходящей стадии этой реакции, не оказывая неблагоприятного воздействия на остальную часть молекулы. T.W.Green и P.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, N. Y., 1991 (где приводится список обычно используемых защитных групп). Предпочтительными гидроксизащитными группами являются трет-бутилдифенилсилилокси (TBDPS), трет-бутилдиметилсилилокси (TBDMS), трифенилметил (тритил), метокситритил или алкиловый или ариловый сложный эфир.

Термин "защищенная гидроксигруппа" соответствует термину "гидроксизащитная группа".

Термин "аминозащитная группа", используемый в настоящем описании, относится к заместителям аминогруппы, обычно используемым для блокирования или защиты функциональных аминогрупп в том случае, когда реакцию осуществляют на других функциональных группах данного соединения. Конкретно выбранный тип аминозащитной группы не имеет решающего значения, поскольку дериватизированная аминогруппа является стабильной в условиях последующей реакции и может быть удалена в любой подходящей стадии этой реакции, не оказывая неблагоприятного воздействия на остальную часть молекулы. T.W.Green и P.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, гл. 7 (где приводится список обычно используемых защитных групп). См. также J.W.Barton, Protective Groups in Organic Chemistry, гл. 2. Предпочтительными аминозащитными группами являются т-бутоксикарбонил, фталимид, циклический алкил и бензилоксикарбонил.

Термин "защищенная амино" означает аминогруппу, замещенную аминозащитной группой, определенной выше.

Термин "-NH-защитная группа", используемый в настоящем описании, относится к подклассу аминозащитных групп, обычно используемых для блокирования или защиты -NH-функциональной группы, в том случае, когда реакцию осуществляют на других функциональных группах данного соединения. Конкретно выбранный тип защитной группы не имеет решающего значения, поскольку дериватизированная аминогруппа является стабильной в условиях последующей реакции и может быть удалена в любой подходящей стадии этой реакции, не оказывая неблагоприятного воздействия на остальную часть молекулы. T.W.Greene и P.Wuts, Proptective Groups in Organic Synthesis, гл. 7 (где приводится список обычно используемых защитных групп). Предпочтительными -NH-защитными группами является карбамат, амид, алкил-, или арилсульфонамид.

Термин "защищенная-NH" означает группу, замещенную -NH-защитной группой, определенной выше.

Термин "фармацевтически эффективное количество", используемый в настоящем описании, означает количество соединения настоящего изобретения, способное ингибировать РКС-активность у млекопитающих. Конкретная доза соединения, вводимого в соответствии с настоящим изобретением, может быть определена в каждом конкретном случае и зависит от вводимого соединения, способа введения, конкретного заболевания и т.п. Указанные соединения могут быть введены различными способами, например, путем перорального, ректального, чрескожного, подкожного, локального, внутривенного, внутримышечного или интраназального введения. В основном, обычная суточная доза может содержать от около 0,01 мг/кг до около 20 мг/кг активного соединения настоящего изобретения. Предпочтительная дневная доза может составлять от около 0,05 до около 10 мг/кг, а наиболее предпочтительно от около 0,1 до около 5 мг/кг. Однако, для наружного применения, типичная доза составляет от около 1 до около 500 мкг соединения на см² пораженной ткани. Предпочтительно, количество локально наносимого соединения составляет от около 30 до около 300 мкг/см², более предпочтительно от около 50 до около 200 мкг/см² и наиболее предпочтительно, от около 60 до около 100 мкг/см².

Термин "лечение", используемый в настоящем описании, означает помощь пациенту в целях устранения заболевания, состояния или нарушения путем введения соединения настоящего изобретения для предупреждения возникновения симптомов или осложнений, ослабления симптомов или осложнений или устранения заболевания, состояния или расстройства.

Термин "изозим-селективный" относится к предпочтительному ингибированию бета-1 или бета-2-изозимов протеинкиназы C по сравнению с другими изозимами протеинкиназы C (т.е. альфа, гамма, дельта, эпсилон, дзета и эта). В основном, как было определено в РКС-анализе, доза соединения настоящего изобретения, необходимая для ингибирования бета-1- или бета-2-изозима РКС, как минимум, в 8 раз ниже (а предпочтительно в 10 раз) дозы, требующейся для равного ингибирования альфа-изозима протеинкиназы C. Указанные соединения обнаруживают также различия в диапазонах ингибирования при IC₅₀, т.е., 50%-ингибирования. Так, например, изозим-селективные соединения ингибируют бета-1- и бета-2-изозимы протеинкиназы C при гораздо меньших концентрациях с гораздо меньшей токсичностью, чем при их минимальном ингибировании других изозимов РКС.

Благодаря своим кислотным группам, соединения формулы I могут существовать в виде их фармацевтически приемлемых основных аддитивных солей. Эти соли могут быть получены с использованием неорганических оснований, таких как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты аммония, щелочных металлов и щелочноземельных металлов и т.п., а также с использованием основных органических аминов, таких как алифатические и ароматические амины, алифатические диамины, гидроксиалкамины и т.п. Примерами оснований, которые могут быть использованы для получения вышеуказанных солей, являются гидроксид аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин, этаноламин и т.п.

Благодаря своим основным группам, соединения формулы I могут также существовать в виде фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей. Кислотами, обычно используемыми для получения таких солей, являются хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, щавелевая, парабромофенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная, уксусная и родственные органические и неорганические кислоты. Указанными фармацевтически приемлемыми солями могут быть сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, монобифосфат, дибифосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, формат, изобутират, гептаноат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, 2-бутин-1,4-диоат, 3-гексин-2,5-диоат, бензоат, хлорбензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гиппурат, -гидроксибутират, гликолат, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и др. соли.

Помимо фармацевтически приемлемых солей, настоящее изобретение относится и к другим солям. Эти соли могут служить в качестве промежуточных соединений для очистки целевых соединений, для получения других солей или для идентификации и характеризации соединений или промежуточных соединений.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут также существовать в виде различных сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и т.п. Кроме того, могут быть получены смеси таких сольватов. Источником образования такого сольвата может служить растворитель кристаллизации, специально используемый в таких целях, либо любой другой обычный растворитель. Указанные сольваты входят в объем настоящего изобретения.

Следует отметить, что соединение формулы I может существовать в виде различных стереоизомерных форм, например, W может содержать хиральный атом углерода в замещенной алкиленовой части. В основном, указанные соединения получают в виде рацематов, которые могут быть использованы как таковые, но, если необходимо, могут быть получены и отдельные энантиомеры путем их разделения или синтеза с использованием традиционной техники. Указанные рацематы, отдельные энантиомеры, а также их смеси являются частью настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым предшественникам соединений формулы I. Такие предшественники или пролекарства представляют собой лекарственные средства, которые были химически модифицированы и могут быть биологически неактивными в области их действия, но которые могут разлагаться или модифицироваться под действием одного или нескольких ферментов, или под действием других in vivo-процессов с образованием родительской биоактивной формы. Указанное пролекарство обычно имеет другой фармакокинетический профиль, чем его родительская форма, что способствует его лучшей абсорбции эпителием слизистой оболочки, лучшему солеобразованию или растворимости, и/или повышению системной стабильности (например, повышению времени полужизни в плазме крови). Указанными химическими модификациями являются обычно следующие формы: 1) сложноэфирные или амидные производные, которые могут расщепляться эстеразами или липазами; 2) пептиды, которые могут распознаваться специфическими или неспецифическими протеазами; или 3) производные, которые аккумулируются в областях их действия посредством мембранной селекции пролекарственной формы или модифицированной пролекарственной формы; либо любые комбинации из вышеуказанных форм (1) - (3). Стандартные процедуры, используемые для селекции и получения соответствующих пролекарственных производных, описаны, например, в работе H.Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985).

Синтез некоторых бис-индол-N-малеимидных производных описан Davis и др. в патенте США N 5057614, который вводится в настоящее описание посредством ссылки. В основном, соединения настоящего изобретения могут быть получены следующим образом: Схема 1 R₁, m, "галоген" являются такими, как они были определены выше. "Галогено" являются предпочтительно хлоро-, бромо- или иодо-. Соединение формулы III, предпочтительно, представляет собой 2,3-дихлоро-N-метилмалеимид.

Реакция между соединением III и индолом (Соединение IV) известна как реакция Гриньяра. Эту реакцию осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как толуол, при температуре в диапазоне от комнатной т