Замещенные азетидиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Замещенные азетидиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Реферат

 

Изобретение относится к замещенным азетидинонам общей формулы I, приведенной в описании. Соединение формулы I получают взаимодействием соединения формулы II с H-Y-NR₇R₈-. Технический результат - соединение формулы I является мощным ингибитором эластазы лейкоцитов человека и может использоваться как противовоспалительный и антидегенеративный агенты. 5 с. и 28 з.п. ф-лы, 15 табл., 2 схемы.

Мы показали, что представители группы новых замещенных азетидинонов являются мощными ингибиторами эластазы и в этой связи могут найти применение как противовоспалительные и антидегенеративные агенты.

Имеются данные о том, что протеазы из гранулоцитов и макрофагов вовлекаются в механизмы хронической деструкции тканей, связанной с воспалением, в том числе с явлениями, имеющими место в случае ревматоидного артрита и эмфиземы. Соответственно этому, специфические селективные ингибиторы таких протеаз могут рассматриваться как потенциальные противовоспалительные агенты с целью их использования для лечения воспалительных состояний, возникших в результате деструкции соединительной ткани, а именно: в случае ревматоидного артрита, эмфиземы, бронхиального воспаления, хронического бронхита, гломерулонефрита, остеоартрита, спондилита, волчанки, псориаза, атеросклероза, сепсиса, септицемии, шока, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, периодонтита, муковисцидоза и острого респираторного дистресс-синдрома.

Роль протеаз из гранулоцитов, лейкоцитов или макрофагов связана с осуществлением быстро протекающей серии событий в ходе прогрессирующего развития воспалительных явлений: (1) Имеет место быстрая продукция простагландинов (ПГ) и родственных им соединений, синтезирующихся из арахидоновой кислоты. Было показано, что синтез ПГ ингибируется под воздействием родственных аспирину нестероидных противовоспалительных агентов, включая индометацин и фенилбутазон. Имеется доказательство того, что ингибиторы протеаз препятствуют продукции ПГ; (2) Кроме того, имеет место изменение в сосудистой проницаемости, которая вызывает протечку жидкости на место воспаления с образованием отека, факт появления которого обычно используется в качестве маркера для выражения степени воспаления. Было показано, что этот процесс индуцируется протеолитической или пептид-расщепляющей активностью протеаз, особенно тех из них, которые содержатся в гранулоцитах, и в этой связи могут ингибироваться с помощью различных синтетических ингибиторов протеаз, например, N-ацилбензизотиазолонами и соответствующими 1,1-диоксидами. Morris Zimmerman et al., J. Biol. Chem., 255, 9848 (1980) и (3) Имеет место появление и/или наличие лимфоидных клеток, особенно макрофагов и полиморфноядерных нейтрофилов (ПМЯ). Известно, что из макрофагов и ПМЯ высвобождается множество протеаз, что представляло собой дальнейшее свидетельство в пользу того, что протеазы выполняют важную роль в процессе воспаления.

В целом, протеазы представляют собой важное семейство ферментов, характеризующихся способностью к расщеплению пептидной связи, при этом членам данного семейства присуща биологическая активность, относящаяся к таким явлениям, как переваривание, образование и растворение кровяных сгустков, образование активных форм гормонов и организмов и т.д., а также к патологическим процессам, таким как деградация структурных белков, соединение суставного хряща/паннуса при ревматоидном артрите и т.д.

Эластаза является одним из представителей протеаз. Она представляет собой фермент, способный к гидролизу компонента соединительной ткани эластина, свойство, не проявляющееся у множества протеаз, имеющихся у млекопитающих. Указанный фермент действует на белковую неконцевую связь, примыкающую к алифатической аминокислоте. При этом особый интерес представляет эластаза нейтрофилов в связи с присущим ей широчайшим спектром активности, направленной против естественных субстратов соединительной ткани. В частности, эластаза из гранулоцитов представляет собой весьма важный фермент в связи с тем, что, как было указано выше, гранулоциты принимают участие в течение острого воспалительного процесса, а также имеют отношение к обострению хронических форм воспаления, свойственных большому числу клинически важных воспалительных заболеваний.

Протеазы могут инактивироваться большим числом ингибиторов, которые блокируют активные сайты энзимов посредством связывания с ними. Встречающиеся в естественном состоянии ингибиторы протеаз образуют часть контрольных или защитных механизмов, наличие которых существенно для нормального функционирования организма. В отсутствие таких контролирующих механизмов протеазы могли бы разрушить любой белок в пределах их досягаемости. Было показано, что натуральные ингибиторы фермента обладают соответствующей конфигурацией, которая позволяет им прочно связываться с данным ферментом. Существование такой конфигурации частично объясняет прочность связи ингибиторов с ферментом (см. Stroud, "A Family of Protein-Cutting Proteins", SCi. Am. July 1974, pp. 74 - 88).

Например, один из натуральных ингибиторов - ₁-антитрипсин - представляет собой гликопротеин, содержащийся в сыворотке человека, который обладает широкой ингибиторной активностью, охватывающей, среди прочих энзимов, эластазу из поджелудочной железы и ПМЯ. Этот ингибитор гидролизуется протеазами с образованием стабильного ацильного фермента, в котором активный сайт уже становится недоступным. Выраженное снижение содержания ₁-антитрипсина в сыворотке, связанное либо с генетическими причинами, либо с действием оксидантов, сопровождает эмфизему легких, заболевание, для которого характерна прогрессирующая потеря упругости легкого, в результате которой развивается дыхательная недостаточность. Имеются сообщения о том, что в основе этой потери легким его упругости лежит прогрессирующий, неконтролируемый протеолиз или разрушение структуры ткани легкого под действием протеаз, таких, в частности, как эластаза, высвобождаемая из лейкоцитов. J.C. Powers, TIBS, 211 (1976).

Ревматоидный артрит характеризуется прогрессирующей деструкцией суставного хряща, как на свободной поверхности, ограничивающей суставное пространство, так и на эродированном участке, образованном за счет выступающей в направлении хряща синовиальной ткани. Такой же процесс деструкции, в то же время, способен вызывать протеин-расщепляющий фермент эластазы, который представляет собой нейтральную протеазу, присутствующую в гранулоцитах человека. Справедливость этого вывода подтверждают следующие наблюдения: (1) недавние гистохимические исследования показали, что в месте соединения хряща/паннуса в случае ревматоидного артрита происходит накопление гранулоцитов; и (2) последние исследования механическим свойств хряща, развивающихся в ответ на воздействие очищенной эластазы, показали прямое участие ферментов гранулоцитов, в первую очередь, эластазы, в процессе ревматоидной деструкции хрящевой ткани. H. Menninger, et al., in Biological Functions of Proteinases, H. Holzer and H. Tschesche, eds., Springer - Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, pp. 196 - 206, 1979.

Второй аспект настоящего изобретения относится к применению новых азетидинонов для лечения некоторых видов рака, включающих в том числе нелимфобластные лейкозы, острый миелобластный лейкоз (FAB M1 и FAB M2), острый промиелоцитарный лейкоз (FAB M3), острый миеломоноцитарный лейкоз (FAB M4), острый моноцитарный лейкоз (FAB M5), эритролейкоз, хронический миелобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз и состояния, сопровождающие лейкоз, которые связаны с вовлечением в процесс активности ПМЯ нейтральных протеаз, такие как диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Мы обнаружили, что раскрываемые в настоящем изобретении замещенные азетидиноны являются ингибиторами протеиназы 3(PR-3), известной также как миелобластин.

См. C. Labdaye, et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 88, 9253 - 9256, (1991). Аутоантиген Вегнера и миелобластин кодируются одной мРНК; D. Campanelli, et al. , J. Exp. Med., vol. 172, 1709 - 1714, (1990). Клонирование кДНК для протеиназы 3: сериновая протеаза, антибиотик и аутоантиген из нейтрофилов человека; и Bories, et al., Cell. vol. 59, 959 - 968 (1989). Даун-регуляция сериновой протеазы - миелобластина - вызывает остановку роста и дифференциацию клеток при промиелоцитарном лейкозе.

Недавно было показано вовлечение даун-регуляции PR-3 в пролиферацию и поддержание дифференциации некоторых лейкозных клеток. В частности, Bories, et al. , показали, что экспрессия фермента, обозначаемого в настоящем изобретении как протеиназа 3/миелобластин, может подвергаться ингибированию при обработке HL-60 лейкозных клеток человека антисмысловым олигодезоксинуклеотидом, при этом такая обработка индуцирует дифференциацию клеток и ингибирует их пролиферацию. Кроме того, нами было показано, что обработка HL-60 лейкозных клеток клеточной линии лейкоза человека, среди прочих, соединениями настоящего изобретения также приводит к ингибированию пролиферации таких клеток и индуцирует их дифференциацию.

Исходя из этого, мы полагаем, что лечение таких видов лейкозов, как нелимфобластные лейкозы, острый миелобластный лейкоз (FAB M1 и FAB M2), острый промиелоцитарный лейкоз (FAB M3), острый миеломоноцитарный лейкоз (FAB M4), острый моноцитарный лейкоз (FAB M5), эритролейкоз, хронический миелобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз и состояния, сопровождающие лейкоз, которые вовлекают в процесс аткивность ПМЯ нейтральных протеаз, в частности, состояние диссеминированного внутрисосудистого свертывания, включающее введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I приводит к ремиссии заболевания. При этом введение может проводиться либо перорально, либо парентерально.

Настоящее изобретение относится к специфически замещенным азетидинонам формулы I: Было показано, что эти замещенные азетидиноны могут использоваться в качестве противовоспалительных и антидегенеративных агентов. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям и способам использования указанных специфически замещенным азетидинонам. Эти соединения могут найти применение для лечения некоторых видов лейкозов и состояний, связанных с развитием лейкозов.

Настоящее изобретение относится к мощным ингибиторам эластазы формулы I: которые применяются для профилактики, контроля и лечения воспалительных и дегенеративных состояний, в первую очередь, таких, как артрит и эмфизема.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I: и к их фармацевтически приемлемым солям: где R представляет собой C_1-6алкил; R¹ представляет собой C_1-6алкил; M представляет этил, пропил, бутил, пентил или гексил; каждый из R_a и R_b представляет независимо друг от друга: (1) водород; (2) C_1-6алкил; (3) гидроксигруппу; R² представляет: (1) водород; (2) C_1-6алкил; (3) галогруппу; (4) C_1-6алкокси; (5) амино C_2-3алкилоксикарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (6) амино C_2-3алкиламинокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (7) гидроксигруппу; (8) аминокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (9) гидроксиметил; (10) аминокарбонилокси C_1-3алкил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (11) цианогруппу; (12) морфолинокарбонилфенил; или (13) морфолинокарбонил; R³ представляет: (1) C_1-6алкил; (2) галогруппу; (3) C_1-6алкокси; (4) амино C_2-3алкилоксикарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (5) амино C_2-3алкиламинокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (6) гидроксигруппу; (7) аминокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (8) гидроксиметил; (9) аминокарбонилокси C_1-3алкил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (10) цианогруппу; (11) морфолинокарбонилфенил, или (12) морфолинокарбонил, при условии, что R² и R³ могут быть объединены друг с другом с образованием метилендиоксигруппы; R₄ представляет или где R_x представляет карбокси C_1-6алкил, бензилоксикарбонил C_1-3алкил или трет-бутоксикарбонил C_1-3алкил, где Q представляет ковалентную связь или группу: где каждый из R₅ и R₆ представляет водород; Y представляет собой или ковалентную связь; R₁₂ представляет водород или C_1-3алкил; R₇ представляет: (а) этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (б) C_1-6алкилокси C_2-3алкил; (в) гидрокси C_2-6алкил; (г) полигидрокси C_2-6алкил; (д) карбоксамидо C_1-6алкил; (е) C_1-6алканоил; (ж) замещенный фенил или фенил-C_1-6алкил, при этом заместители представлены X₁ и X₂, как определено ниже; (з) C_2-6алкенил; (и) C_6-10циклоалкенил; (к) гетероарил C_1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил и имидазолил; (л) карбокси C_1-6алкил; (м) карбо-C_1-6алкокси C_1-3алкил; (н) фенилсульфонил; (о) C_1-6алкилсульфонил; (п) бензилокси; (р) морфолинил C_1-3алкилсульфонил; (с) тетрагидропиранил; (т) амино C_1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (у) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (ф) аминокарбонилокси C_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (х) азабициклогруппу, содержащую от 7 до 12 атомов; (ц) ди C_1-3алкиламино C_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (ч) бициклоалкил, содержащий от 7 до 12 атомов; (ш) C_3-10циклоалкил, возможно замещенный C_1-6алкилом; (щ) пиразолидинил; (ь) замещенный или незамещенный пиперидинил или пирролидинил, где в качестве заместителей может быть C_1-3алкил, гидрокси-C_1-3алкилбензил, карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (аа) замещенный пирролидинил, в котором заместителем является карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (бб) пиримидинил; (вв) фосфоно C_1-6алкил или (гг) альфа-C_1-3алкилбензил, а также моно- или ди-замещенный бензил или моно- или ди-замещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X₁ или X₂; R₈ представляет собой: (а) водород или C_1-6алкил; (б) C_1-6алкилокси C_2-3алкил; (в) гидрокси C_2-6алкил; (г) полигидрокси C_2-6алкил; (д) карбоксамидо C_1-6алкил; (е) C_1-6алканоил; (ж) замещенный фенил или фенил-C_1-6алкил, при этом заместители представлены X₁ и X₂, как определено ниже; (з) C_2-6алкенил; (и) C_6-10циклоалкенил; (к) гетероарил C_1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил выбирают из группы, включающей пиридинил и имидазолил; (л) карбокси C_1-6алкил; (м) карбо-C_1-6алкокси C_1-3алкил; (н) фенилсульфонил; (о) C_1-6алкилсульфонил; (п) бензилокси; (р) морфолинил C_1-3алкилсульфонил; (с) тетрагидропиранил; (т) амино C_1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (у) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (ф) аминокарбонилокси C_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (х) азабициклогруппу, содержащую от 7 до 12 атомов; (ц) ди C_1-3алкиламино C_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (ч) бициклоалкил, содержащий от 7 до 12 атомов; (ш) C_3-10циклоалкил, возможно замещенный C_1-6алкилом; (щ) пиразолидинил; (ь) замещенный или незамещенный пиперидинил, в котором заместителем может быть C_1-3алкил, гидрокси-C_1-3-алкилбензил, карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (аа) замещенный пирролидинил, в котором заместителем является карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (бб) пиримидинил; (вв) фосфоно C_1-6алкил или (гг) альфа-C_1-3алкилбензил, а также моно- или ди-замещенный бензил или моно- или ди-замещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X₁ или X₂; При этом X₁ представляет собой: (1) водород; (2) галогруппу; (3) C_1-6алкил; (4) гало C_1-6алкил; (5) C_2-6алкенил; (6) гидрокси C_1-6алкил; (7) C_1-6алкилкарбонил; (8) C_1-6алкилкарбониламино; (9) CN-группу; (10) CF₃; (11) CH₃O; (12) аминогруппу, при этом данная аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (13) карбоксигруппу или (14) фенилсульфониламинокарбонил; X₂ представляет собой водород, галогруппу или C_1-6алкил; n представляет собой число 1, 2, 3, 4 или 5; R₉ выбирают из группы, включающей водород, C_1-4алкил и C_1-3алкокси C_2-3алкил; или фенил, фенил C_1-3алкил, пиридил и пиридил C_1-3алкил; каждый из R₁₀ и R₁₁ выбирают независимо друг от друга из группы, включающей водород, C_1-4алкил и C_1-3алкокси-C_1-3алкил, или представляют собой оба вместе O=; или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей (1) пиперидинил или гомопиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил, тиоморфолинил или 1,1-диоксо-4-тиоморфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) насыщенная азабицикло-группа, содержащая от 7 до 12 атомов; (9) азаспиро-группа; (10) тетразолил; (11) пиразолидинил; (12) азетидинил или (13) диазабицикло-группа, содержащая от 7 до 12 атомов, при этом каждый из заместителей выбирают из группы, состоящей из водорода и C_1-3алкила, бензилоксикарбонила, фенил-C_1-3алкиламинокарбонила, пирролидинилметила, гидрокси C_1-3алкила, C_1-6алкокси, C_1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, где упомянутая аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом, и оксогруппы; или R₈ и R₉ вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее от 6 до 7 атомов, включающее 2 атома азота; или R₉ и R₁₂ вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов и один атом азота; или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

Предпочтительные соединения формулы I по п. 1, где Q представляет собой ковалентную связь; Y представляет собой R₄ представляет собой Особенно соединения, где R представляет C_1-6алкил; R¹ представляет C_1-6алкил; M представляет C_1-6алкил; каждый из R_a и R_b представляет водород; каждый из R² и R³ представляет независимо друг от друга: (1) водород; (2) C_1-6алкил; или R² и R³ могут объединяться друг с другом с образованием метилендиоксигруппы; R₄ представляет собой а) где Q представляет ковалентную связь; Y представляет собой R₁₂ представляет водород или C_1-3алкил; каждый из R₇ и R₈ является независимо друг от друга: (а) водородом; (б) C_1-6алкилом; (в) C_1-6алкокси C_2-3алкилом; (г) гидрокси C_2-3алкилом; (д) карбоксамидо C_1-6алкилом; (е) C_1-6алканоилом; (ж) фенилом или фенил C_1-6алкилом; (з) C_2-6алкенилом; (и) C_6-10циклоалкенилом; (к) гетероарил C_1-6алкилом, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил имидазолил; (л) карбокси C_1-6алкилом; (м) C_1-6алкилсульфонилом; (н) бензилокси; (о) морфолинил C_1-3алкилсульфонилом; (п) амино C_1-3алкилсульфонилом, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (р) аминокарбонилом, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (с) аминокарбонилокси C_2-6алкилом, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (т) пиразолидинилом; (у) пиперидинилом; (ф) пиримидинилом; (х) альфа-C_1-3алкилбензилом, а также моно- или ди-замещенным бензилом, или моно- или ди-замещенным пиридилметилом, при этом заместителями являются X₁ или X₂; где X₁ представляет собой: (1) водород; (2) галогруппу; (3) C_1-6алкил; (4) гало C_1-6алкил; (5) C_2-6алкенил; (6) гидрокси C_1-6алкил; (7) C_1-6алкилкарбонил; (8) C_1-6алкилкарбониламино; (9) аминогруппу, которая может быть замещена C_1-6алкилом; или (10) карбоксигруппу; X₂ представляет собой водород, галогруппу или C_1-6алкил; n представляет собой число 1, 2, 3, 4 или 5; каждый из R₁₀ и R₁₁ выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и C_1-3алкокси-C_1-3алкила; или R₇ и R₈ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное кольцо, выбранное из группы, включающей: (1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил, при этом каждый из заместителей выбирается из группы, содержащей водород и C_1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенил C_1-3алкиламинокарбонил, гидрокси C_1-3алкил, C_1-6алкокси, C_1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу; или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моноциклическое моно- или ди-замещенное кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

Из них следует выделить соединения, где R представляет собой C_1-3алкил; R¹ представляет собой C_1-3алкил; M представляет C_1-6алкил; R² представляет: (а) водород; (б) C_1-6алкил; R³ представляет водород; или R² и R³ соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; R₇ и R₈ независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-6алкил; (в) C_1-3алкокси C_2-3алкил; (г) замещенный бензил, в котором заместителями являются X₁ и X₂, при этом X₁ представлен водородом, а X₂ представляет собой: (а) водород; (б) галогруппу или (в) C_1-3алкил; n представляет собой число 1, 2 или 3, а R₁₀ и R₁₁ выбирают независимо друг от друга из группы, включающей водород, C_1-4алкил и C_1-3алкокси C_1-3алкил; или R₇ и R₈ образуют вместе замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей: (а) пиперидинил; (б) пиперазинил и (в) морфолинил; или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

Либо соединения, где R представляет собой метил или этил; R¹ представляет собой метил или этил; M представляет C_1-4алкил; R² представляет: (а) водород; (б) C_1-3алкил, и R³ представляет водород; или R² и R³ соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; n представляет число 1 или 2; R₁₀ выбирают из группы, содержащей: (а) C_1-3алкил; (б) C_1-3алкокси C_2-3алкил; (в) водород; R₇ и R₈ независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-3алкил; (в) C_1-3алкокси-C_2-3алкил; или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей (а) пиперидинил, и (б) морфолинил; или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

Среди предпочтительных соединений формулы I можно назвать соединения, где Q представляет собой ковалентную связь; R₄ представляет собой Y представляет собой Либо соединения, где R представляет C_1-6алкил; R¹ представляет C_1-6алкил; M представляет C_1-6алкил; каждый из R_a и R_b представляет водород; каждый из R² и R³ представляет независимо друг от друга: (1) водород; (2) C_1-6алкил, или R² и R³ могут объединяться вместе с образованием метилендиоксигруппы; R₄ представляет собой где Q обозначает ковалентную связь; или Y представляет собой R₁₂ представляет водород или C_1-3алкил; каждый из R₇ и R₈ является независимо друг от друга: (а) водородом; (б) C_1-6алкилом; (в) C_1-6алкокси C_2-3алкилом; (г) гидрокси C_2-3алкилом; (д) карбоксамидо C_1-6алкилом; (е) C_1-6алканоилом; (ж) фенилом или фенил C_1-6алкилом; (з) C_2-6алкенилом; (и) C_6-10циклоалкенилом; (к) гетероарил C_1-6алкилом, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил имидазолил; (л) карбокси C_1-6алкилом или карбо C_1-6алкокси-C_1-3алкилом; (м) C_1-6алкилсульфонилом; (н) бензилокси; (о) морфолинил C_1-3алкилсульфонилом; (п) амино C_1-3алкилсульфонилом, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (р) аминокарбонилом, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (с) аминокарбонилокси C_2-6алкилом, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (т) пиразолидинилом; (у) пиперидинилом; (ф) пиримидинилом; (х) C_3-7циклоалкилом; (ц) альфа-C_1-3алкилбензилом, или моно- или ди-замещенным бензилом, или моно- или ди-замещенным пиридилметилом, при этом заместителями являются X₁ или X₂; где X₁ представляет собой: (1) водород; (2) галогруппу; (3) C_1-6алкил; (4) гало C_1-6алкил; (5) C_2-6алкенил; (6) гидрокси C_1-6алкил; (7) C_1-6алкилкарбонил; (8) C_1-6алкилкарбониламино; (9) ди-C_1-3алкиламино или (10) карбоксигруппу; X₂ представляет собой водород, галогруппу или C_1-6алкил; n представляет собой число 1, 2, 3, или 4; R₉ выбирают из водорода, C_1-4алкила и C_1-3алкокси-C_2-3алкила; каждый из R₁₀ и R₁₁ выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и C_1-3алкокси-C_1-3алкила; или R₇ и R₈ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное кольцо, выбранное из группы, включающей: (1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил, при этом каждый из заместителей выбирается из группы, содержащей водород и C_1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенил C_1-3алкиламинокарбонил, гидрокси C_1-3алкил, C_1-6алкокси, C_1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу; или R₈ и R₉ вместе образуют насыщенное моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 или 7 атомов углерода и включающее 2 атома азота; при этом указанное кольцо выбирают из пиперазинила и гомопиперазинила; или R₉ и R₁₂ вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов, при этом упомянутое кольцо включает один атом азота; или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

Либо соединения, где R представляет C_1-3алкил; R¹ представляет C_1-3алкил; M представляет C_1-6алкил; R² представляет: (а) водород; (б) C_1-6алкил; R³ представляет водород; или R² и R³ соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; R₇ и R₈ независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-3алкил; (в) C_1-3алкокси C_2-3алкил; (г) гидрокси C_2-3алкил; (д) карбо C_1-4алкоксиметил; (е) замещенный бензил, в котором заместителями являются X₁ и X₂, при этом X₁ представлен водородом, а X₂ представляет собой: (а) водород; (б) галогруппу или (в) C_1-3алкил; n представляет собой число 1, 2 или 3, а R₉, R₁₀ и R₁₁ отбираются независимо друг от друга из группы, включающей водород, C_1-4алкил и C_1-3алкокси C_2-3алкил; или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей: (а) пиперидинил; (б) пиперазинил и (в) морфолинил; или R₈ и R₉ вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода и включающее два атома азота.

Либо соединения, где R представляет собой метил или этил; R¹ представляет метил или этил; M представляет (а) C_1-4алкил; R² представляет: (а) водород; (б) C_1-3алкил; R³ представляет собой водород или R² и R³ вместе образуют метилендиоксигруппу; n представляет число 1 или 2; R₉ и R₁₀ выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-3алкил; (в) C_1-3алкокси C_1-3алкил; R₇ и R₈ независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-3алкил; (в) C_1-3алкокси C_2-3алкил; (г) гидроксиэтил; (д) карбоэтоксиметил, или R₇ и R₈ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, которое является пиперидинилом или морфолинилом, при этом упомянутое кольцо может быть замещено водородом или метилом; или R₈ и R₉ вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является пиперазинилом.

Из другой группы соединений можно выделить соединения, где R_a представляет: (1) водород; (2) C_1-6алкил; R_b представляет водород или C_1-6алкил; R² представляет собой: (1) водород; (2) C_1-6алкил; (3) галогруппу; (4) C_1-6алкокси; R³ представляет собой: (1) C_1-6алкил; (2) галогруппу; или R² и R³ могут соединяться вместе с образованием метилендиоксигруппы; R₄ представляет собой и R₇ представляет собой (б) этил, пропил, бутил, пентил и гексил; (в) циклопропил; (г) C_1-3алкокси C_2-3алкил; (д) гидроксиэтил; (е) карбоэтоксиметил; R₈ представляет собой: (а) C_1-3алкил; (б) циклопропил; (в) C_1-3алкокси C_2-3алкил; (г) гидроксиэтил; (д) карбоэтоксиметил; или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, которое является пиперидинилом или морфолинилом, при этом упомянутое кольцо может быть замещено водородом или метилом.

Более конкретно из соединений формулы I можно назвать соединения общей формулы в которой A представляет собой (1) -CH₂CH₂N(CH₃)₂; (2) -CH₂CO₂H; (3) -CH₂-C(O)N(CH₂CH₂OH)₂; (4) -CH₂-C(O)N(CH₃)CH₂C(O)NH₂; (5) -CH₂C(O)NH-С(CH₂OH)₃; (6) -CH₂C(O)N(CH₃)₂; (7) -CH₂CH₂N(CH₃)Ac; (8) -CH(CH₃)CO₂CH₂Ph; (9) -CH(CH₃)CO₂H; (10) -CH(CH₃)C(O)N(Et)₂; (11) -CH(CH₃)CH₃N(CH₃)₂; (12) -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (13) -CH₂CH₂N(Et)₂; (14) -CH₂CH₂(4-морфолинил); (15) -CH₂CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (16) -CH₂C(O)-PrO-NHCH₂Ph; (17) -CH₂C(CH₃)₂N(CH₃)₂; (18) -CH₂CH₂N(i-Pr)₂; (19) -CH₂CH₂N(n-Bu)₂; (20) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂N (CH₃)₂; (21) -CH₂CH₂(1-пиперазинил); (22) -CH₂CH₂(4-метил-1-пиперазинил); (23) -CH₂CH₂N(Ph)₂; (24) -CH₂CH₂N(CH₂CH= CH₂)₂; (25) -CH₂CH(Ph)N(CH₃)₂ или (26) -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph.

Либо соединения формулы в которой A представляет собой (1) -CH₂CH₂N(CH₃)₂; (2) CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (3) -CH₂CH₂N(Et)₂; (4) -CH₂CH₂-(4-морфолинил); (5) -CH(CH₃)CH₂N(CH₃)₂; (6) CH₂-C(CH₃)₂N(CH₃)₂ или (7) -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph, или соединения второй группы формулы в которой A представляет собой (1) -N(CH₂CH₂OH)₂; (2) 4-метил-1-пиперазинил; (3) 4-морфолинил; (4) -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂; (5) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (6) -NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (7) -NHCH₂CH₂(-4-пиридил); (8) -NHCH₂CO₂H; (9) -NHCH(CH₃)CO₂H; (10) -NHCH₂C(O)N(CH₂CH₂OH)₂; (11) -N(CH₃)CH₂CO₂H; (12) -NHCH(CH₃)C(O)N(CH₂CH₂OH)₂; (13) -N(CH₃)CH₂C(O)N(CH₂CH₂OH)₂; (14) -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-морфолинил); (15) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂; (16) -N(CH₃)CH₂CH₂N(Et)₂; (17) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (18) -NHCH₂CH(CH₃)N(CH₃)₂; (19) -N(CH₃)CH₂CH₂N(i-Pr)₂; (20) -N(n-Pr)₂; (21) -N(Et)₂; (22) 3-хлоранилино-; (23) 3-метоксианилино-; (24) 4-фторанилино-; (25) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂CO₂H; (26) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂C(O)NHSO₂Ph; (27) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (28) -N(CH₃)₂; (29) -N(CH₃)CH₂Ph; (30) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (31) -NH-O-CH₂Ph; (32) -N(CH₃)(4-карбоксифенил) или (33) -N(CH₃)(4-бензолсульфониламинокарбонилфенил).

Либо соединения формулы в которой A представляет собой (1) -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂; (2) -NH-CH₂CO₂H; (3) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (4) -N(Et)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (5) -NHCH₂CH₂N(Et)₂; (6) -NHCH₂CH₂-(4-морфолинил); (7) -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-морфолинил); (8) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂; (9) -N(CH₃)CH₂CH₂N(Et)₂; (10) -N(Ph)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (11) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (12) -NHCH₂CH₂N(i-Pr)₂; (13) -N(CH₃)CH₂CH₂N(iPr)₂; (14) -NHCH₂CH₂-(1-пиперидинил); (15) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1-пиперидинил); (16) -N(CH₃)CH₂CH₂NHCH₃; (17) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)Ac; (18) -NHCH₂CH₂-(1-пирролидинил); (19) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1-пирролидинил); (20) -NHCH₂CH₂-(1H-1,2,4-триазол-4-ил); (21) -NH-CH₂CH₂-(1-имидазолил); (22) -NH-CH₂CH₂-(2H-тетразол-2-ил); (23) -NH-CH₂CH₂-(1H-тетразол-1-ил); (24) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)Ac; (25) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)C(O)NHCH₃; (26) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)SO₂CH₃; (27) -NHCH₂CH₂-(1,1-диоксо-4-тиоморфолинил); (28) -4-диметиламинобензиламино; (29) 3-диметиламиноанилино; (30) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1,1-диоксо-4-тиоморфолинил); (31) 4-диметиламиноанилино; (32) -NHCH₂CH₂-(1-бензил-1H-имидазол-2-ил); (33) -N(CH₃)CH₂CH₂-(2-пиридил); (34) -NHCH₂CH₂-(4-бензилоксикарбонил-1-пиперазинил); (35) -NHCH₂CH₂-(1-гомопиперидинил); (36) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1-гомопиперидинил); (37) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (38) -N(n-Pr)₂; (39) -N(Et)₂; (40) -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-оксо-1-пиперидинил); (41) -N(Et)CH₂CH₂-(1-пиперидинил); (42) -N(CH₂Ph)CH₂CH₂-(1-пиперидинил); (43) 4-фторанилино; (44) 3-хлоранилино; (45) 3-метоксианилино; (46) -N(CH₂Ph)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (47) -N(3-пиколил)-CH₂CH₂-(1-пиперидинил); (48) -NHCH(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(Et)₂; (49) -NHCH₂CH₂-(2-S-гидроксиметил-1-пирролидинил); (50) -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-третбутоксикарбонил-1-пиперазинил); (51) -N[CH₂CH₂N(CH₃)₂] ₂; (52) -N[CH₂CH₂N(Et)₂]₂; (53) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(3-пиколил); (54) -3,5-диметил-1-пиперазин; (55) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(4-пиколил); (56) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(2-пиколил); (57) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1-пиперазинил); (58) 1-гомопиперазинил; (59) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂Ph; (60) -N(CH₃)CH₂-[CH(OH)] ₄CH₂OH; (61) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃CH(CH₃Ph; (62) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₂Ph)₂; (63) 1-этил-3-пиперидиниламино; (64) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂C(O)NHSO₃Ph; (65) -N(CH₃CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH= CH₂; (66) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃) CH₂Ph; (67) -N(CH₃)-CH₂)₆-N(CH₃)CH₂Ph; (68) -N(CH₃)CH₂CH₂OH; (69) -N(CH₃)CH₂CH₂OC(O)N(CH₃)₂; (70) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂ CO₂-t-Bu; (71) -N(CH₃)-(1-этил-3-пиперидинил); (72) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)- (тетрагидр