Производные пептидов, способ их получения, фармкомпозиция и способ ингибирования тромбина у млекопитающего

Производные пептидов, способ их получения, фармкомпозиция и способ ингибирования тромбина у млекопитающего

Реферат

 

Пептидное производное общей формулы I X - Y - NH - (CH₂)_r - G или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват, где значения X, Y, r, G указаны в п.1 формулы изобретения, которое может найти применение при ингибировании тромбина у млекопитающего. Описывается также способ их получения, фармкомпозиция и способ ингибирования тромбина у млекопитающего. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам тромбина, которые используются как антикоагулянты у млекопитающих. В частности, оно относится к пептидным производным, обладающим высокой антитромботической активностью, антикоагулянтной активностью и пероральной биодоступностью.

Процесс коагуляции крови, тромбоз, вызывается комплексным протеолитическим каскадом, приводящим к образованию тромбина. Тромбин протеолитически уничтожает активацию пептидов из A-цепей и B-цепей фибриногена, который растворим в плазме крови, инициируя образование нерастворимого фибриногена.

Антикоагуляции обычно достигают путем введения гепаринов и кумаринов.

Парентеральный фармакологический контроль коагуляции и тромбоза основан на ингибировании тромбина за счет использования гепаринов. Гепарины косвенно воздействуют на тромбин путем ускорения ингибиторных воздействий эндогенного антитромбина-III (главный физиологический ингибитор тромбина). Поскольку уровни антитромбина-III в плазме изменяются и ввиду того, что граничная поверхность тромбина, по-видимому, резистентна по отношению к этому косвенному механизму, гепарины могут быть неэффективными. Так как анализы по коагуляции считаются эффективными и безопасными, уровни гепарина должны контролироваться с помощью анализов по коагуляции (особенно определение активированного парциального тромбопластинового времени /APTT/). Кумарины препятствуют генерации тромбина за счет блокирования посттрансляционного гамма-карбоксилирования в синтезе протромбина и других протеинов этого типа. Вследствие своего механизма, воздействие кумаринов может проявляться только медленно, спустя 6-24 ч после введения. Более того, они являются неселективными антикоагулянтами. Следовательно, кумарины требуют контролирования с помощью анализов по коагуляции (особенно анализ протромбинового времени /PT/).

В настоящее время вырос интерес к небольшим синтетическим пептидам, которые распознаются протеолитическими ферментами таким же образом, что и природные субстраты. Трипептид-альдегиды, такие, как D-Phe-Pro-Arg-H, Boc-D-Phe-Pro-Arg-H, D-MePhe-Pro-Arg-H, Bajuszetal. , J.Med.Chem., 33, 1729-1735 (1990), показывают сильное прямое ингибирование тромбина. Недавние клинические исследования, которые показали, что D-MePhe-Pro-Arg-H сульфат является антикоагулянтом у людей, описаны Simoons и др., Circulation, 90, 1-231, Abstr. 1241 (1994). Многочисленные исследователи синтезировали аналоги в попытке получить фармацевтические агенты, как, например, Shuman и др., J.Med. Chem., 36, 314-319 (1993). В патенте США N 4346078 приводится ряд антикоагулянтных пептидов, содержащих агматиновую (1-амино-4-гуанидинбутановую) группу. Агматиновые производные и родственные соединения описаны как в PCT-заявке с номером международной публикации ВОИС 93/11152, так и в европейской заявке на патент, публикация N 601459 от 15 июня 1994 г. Такие соединения отличаются от предшествующего ряда, в котором агматиновые соединения не содержат карбонильной группы, имеющейся в подобных соединениях с Arg-группой.

Хотя гепарины и кумарины являются эффективными антикоагулянтами, все еще не появилось лекарственное средство на основе известных трипептид-альдегидов, несмотря на сохраняющуюся перспективу для этого класса соединений, поэтому существует необходимость в антикоагулянтах, которые селективно воздействуют на тромбин и, независимо от антитромбина-III, оказывают ингибирующее воздействие вскоре после введения, предпочтительно оральным путем, и не интерферируют с лизисом сгустков крови, необходимого для поддержания гемостаза.

Настоящее изобретение касается обнаружения того, что соединения по настоящему изобретению, такие, как указанные ниже, являются сильными ингибиторами тромбина, могут иметь высокую биодоступность при пероральном введении. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению также могут вызывать ингибирование фактора Xa, который вовлекается в коагулянтный каскад.

Следовательно, первым объектом настоящего изобретения являются новые пептидные производные, которые являются сильными ингибиторами тромбина, пригодными в качестве антикоагулянтов.

Другие объекты, признаки и преимущества будут ясны специалистам из нижеследующих описаний и формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к ингибирующему тромбин соединению, имеющему формулу I, X-Y-NH-(CH₂)_r-G, (I) где X обозначает пролинил; гомопролинил; R^m-(CH₂)_g-NH-CH₂-C(O)-, где R^d - карбокси или метилсульфонил; R^e - NHR^c, NHCOR^c или NHCOOR^c, где R^c - C₁-C₁₀алкил, C₃-C₈циклоалкил или (C₃-C₈)циклоалкил(C₁-C₆)алкил с 4-10 атомами углерода; T - C₃-C₈циклоалкил, C₁-C₈алкил, a = 0, 1 или 2 и Q обозначает -OH, C₁-C₄алкокси или NH-A; A - водород; C₁-C₄алкил, R''SO₂-, R''OC(O)-, R''C(O)-, RⁿC(O)- или -(CH₂)_g-R^m; g = 1, 2 или 3; B - водород или (C₁-C₄)-алкил; R' - водород или (C₁-C₄)-алкил; R'' - C₁-C₄алкил, C₁-C₄перфторалкил, -(CH₂)_d-R^m, или незамещенный или замешенный арил, где арил обозначает фенил, нафтил, 5- или 6-членное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из серы, кислорода и азота, или 9- или 10-членную, незамещенную или замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из серы, кислорода или азота; R^m - -COOR^b, SO₂(C₁-C₄)-алкил, -SO₃H, -P(O)(OR^b)₂ или тетразол-5-ил; Rⁿ - -COOR^b или тетразол-5-ил; каждый R^b независимо друг от друга - водород или C₁-C₄алкил; d = 1, 2 или 3; m = 0, 1 или 2; n = 1 или 2; и Z - водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, гидрокси, галоген или R_aSO₂NH, где R_a - C₁-C₄алкил; Y обозначает: где R^g - C₁-C₆алкил, C₁-C₈циклоалкил или - (CH₂)_p-L-(CH₂)_q-T'; R^p - водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил или -(CH₂)_p-L-(CH₂)_q-T'; где p = 0, 1, 2, 3 или 4; L - связь, -O-, -S- или -NH-; q = 0, 1, 2 или 3; T' - водород, C₁-C₄алкил, C₃-C₈циклоалкил, -COOH, -CONH₂ или Ar, где Ar обозначает незамещенный или замещенный арил, где арилом является фенил, нафтил; 5- или 6-членное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из серы, кислорода и азота; или 9- или 10-членную незамещенную или замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из серы, кислорода и азота; R^Y - -CH₂-, -O-, -S- или -NH-; R^Z - связь или вместе с R^Y и тремя соседними атомами углерода образует насыщенное карбоциклическое кольцо из 5-8 атомов, причем одним атомом может быть -O-, -S- или -NH-; r = 1, 2 или 3 и G - -(CH₂)_s-R, где s = 0-5; -CH=CH-(CH₂)_t-R, где t = 0-3; или G обозначает где D и E каждый независимо друг от друга - N или CH; k = 0 или 1; b = 0 или 1; M обозначает S, кислород или NH; каждый W независимо обозначает N или CH; и R обозначает G обозначает и где от одного до всех незамещенных атомов углерода ароматического или гетероциклического кольца: могут содержать фтор в качестве заместителя; или его фармацевтически приемлемой соли; или к фармацевтически приемлемому сольвату указанного соединения или его соли; при условии, что A не обозначает водород или трет-бутилоксикарбонил, когда G обозначает -(CH₂)_s-NH-C(NH)NH₂, Y обозначает незамещенный пролинил (R^p является водородом) и T обозначает: и при условии еще, что R не является амино или гуанидино, когда r = 1 и s = 0; и при условии, далее, что A не обозначает водород, C₁-C₄алкил, метилсульфонил или -(CH₂)_g-R^m и когда G обозначает (CH₂)_s-R, где R обозначает Y обозначает незамещенный пролинил (R^p = водород) или 4-гидроксипролинил (R^p=OH), R' обозначает водород; T обозначает циклогексил и Q обозначает - NH-A; и при условии еще, что R''SO₂ не обозначает арилсульфонил, когда G обозначает -(CH₂)_s-R, где R обозначает Y обозначает незамещенный пролинил (R^p является водородом) или 4-метилтиопролинил (R^p обозначает - SCH₃) и Q обозначает - NH-A; и при условии еще, что A не обозначает R''SO₂-, когда G обозначает T обозначает (C₁-C₈)-алкил, и Q обозначает - NH-A.

Конкретная группа вышеуказанных соединений формулы I включает такие соединения формулы I, где X обозначает пролинил, гомопролинил; T обозначает C₃-C₈циклоалкил, C₁-C₈алкил, a - 0 или 1; Q - -OH, C₁-C₄алкокси или - NH-A; A - водород, C₁-C₄алкил, R''SO₂-, R''OC(O)-, R''C(O)- или -(CH₂)_g -COOH; g = 1, 2 или 3; B - водород или C₁-C₄алкил; R' - водород или C₁-C₄алкил; R'' - C₁-C₄алкил, C₁-C₄перфторалкил, -(CH₂)_d-COOH или незамещенный или замещенный арил, где арил обозначает фенил, нафтил; 5- или 6-членное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из серы, кислорода и азота; или 9- или 10-членная, незамещенная или замещенная конденсированная бициклическая ароматическая гетероциклическая группа с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и выбираются среди серы, кислорода и азота; d = 1, 2 или 3; m = 0, 1 или 2; n = 0, 1 или 2; и Z - водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, гидрокси, галоген или R_aSO₂NH, где R_a - C₁-C₄алкил; Y обозначает: где R_g - C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил или - (CH₂)_p-L-(CH₂)_q-T'; R^p - водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил или -(CH₂)_p-L-(CH₂)_q-T'; где p = 0, 1, 2, 3 или 4; L - связь, -O-, -S- или -NH-; q = 0, 1, 2 или 3; и T' - водород, C₁-C₄алкил, C₃-C₈циклоалкил, -COOH, -CONH₂ или Ar, где Ar - незамещенный или замещенный арил, где арил обозначает фенил, нафтил; 5- или 6-членное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из серы, кислорода и азота; или 9- или 10-членная незамещенная или замещенная конденсированная бициклическая ароматическая гетероциклическая группа с одним или двумя гетероатомами, которые являются одинаковыми или разными и выбраны из серы, кислорода и азота; R^Y - -CH₂-, -O-, -S- или -NH-; и R^Z - связь или вместе с R^Y и тремя соседними атомами углерода образует насыщенное карбоциклическое кольцо с 5-8 атомами, один атом из которых может представлять собой -O-, -S- или -NH-; r = 1 или 2; и G - -(CH₂)_s-R, где s=0-5; -CH=CH-(CH₂)_t-R, где t = 0 - 3; где D и E каждый независимо - N или CH; k = 0 или 1; b = 0 или 1; M - S, O или NH; каждый W независимо - N или CH; и R обозначает -NH₂ или их фармацевтически приемлемые соли; или фармацевтически приемлемые сольваты вышеуказанных соединений или их соли; при условии, что A не обозначает водород или трет- бутилоксикарбонил, когда G обозначает -(CH₂)_s-NH-C(NH)NH₂, Y - незамещенный пролинил (R^p - водород) и T обозначает и при условии еще, что R не обозначает амино или гуанидино, когда r = 1 и s = 0; и при условии еще, что A не обозначает водород, C₁-C₄-алкил, метилсульфонил или -(CH₂)_g-COOH, когда G обозначает -(CH₂)_s-R, где R обозначает Y обозначает незамещенный пролинил (R^p - водород) или 4-гидроксипролинил (R^p - OH); R' - водород; T - циклогексил и Q - -NH-A; и при условии еще, что R''SO₂ не обозначает арилсульфонил, когда G обозначает -(CH₂)_s-R, где R - Y - незамещенный пролинил (R^p - водород) или 4-метил-тиопролинил (R^p - -SCH₃), и Q = -NH-A; и при условии еще, что A не обозначает R''SO₂-, когда G обозначает T - C₁-C₈алкил, и Q = -NH-A.

В дополнение к соединениям формулы (I), настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования тромбоза у млекопитающих, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, антитромботической дозы соединения формулы I.

Настоящее изобретение, далее, относится к способу ингибирования тромбина, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, ингибирующей тромбин дозы соединения формулы I.

Изобретение относится к новым ингибиторам тромбина, фармацевтическим композициям, содержащим соединения в качестве активных ингредиентов, и к использованию соединений в качестве антикоагулянтов для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний, таких как венозный тромбоз, легочная эмболия, артериальный тромбоз, в особенности, миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда и церебральный тромбоз; состояний общей и локальной гиперкоагуляции, таких, которые наступают вследствие ангиопластики и операций с коронарным шунтированием; и для генерализации тканевого повреждения, так как оно относится к воспалительному процессу.

Термин "алкил" сам по себе или в качестве части другого заместителя обозначает алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий определенное число атомов углерода, такой, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил и втор-бутил. Термин "перфторалкил" сам по себе или в качестве части другого заместителя обозначает алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий определенное число атомов углерода, где каждый атом водорода замещен атомом фтора, такой как трифторметил, перфторэтил, пер-фтор-н-пропил, перфторизопропил, перфтор-н-бутил, перфтор-трет-бутил, перфторизобутил и перфтор-втор-бутил.

Термин "C₃-C₈циклоалкил" относится к насыщенным алициклическим кольцам с 3-8 атомами углерода, таким как циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-метилциклогексил, циклооктил и т.п.

Термин "алкокси" обозначает алкильный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий определенное число атомов углерода, связываемый с другой частью молекулы атомом кислорода. Термин "галоген" обозначает хлор, фтор, бром или иод. Термин "ацетил" обозначает CH₃-C(O). Термин "трет-бутилоксикарбонил" обозначает (CH₃)₃ C-O-C(O)- и обычно сокращается как "Boc". Термин "бензилоксикарбонил" обозначает C₆H₅CH₂-O-C(O)- и в сокращении представляет собой "Cbz".

Термин "5- или 6-членное гетероциклическое кольцо" обозначает любое 5- или 6-членное кольцо, которое имеет стабильную структуру и содержит один или два атома азота; один атом серы; один атом кислорода, один атом азота и один атом серы; или один атом азота и один атом кислорода, 5-членное кольцо содержит одну или две двойные связи, а 6-членное кольцо содержит две или три двойные связи. Такие гетероциклические системы включают фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил и тиазинил.

Термин "9- или 10-членное гетероциклическое кольцо" обозначает любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных 5- или 6-членных колец конденсировано с бензольным кольцом или другим 6-членным гетероциклом, как указано выше, имеющую стабильную структуру. Эти гетероциклические системы включают индолил, бензотиенил, бензофурил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензопиразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил и бензотиазолил.

Следует принять во внимание, что многие из вышеуказанных гетероциклов могут существовать в таутомерной форме. Все такие формы входят в рамки настоящего изобретения.

Все перечисленные для определения Ar или R'' ароматические или гетероциклические группы, независимо, незамещены или замещены одним или двумя заместителями, приводящими к стабильной структуре независимо выбранными из галогена, гидроксила, C₁-C₄алкила, C₁-C₄алкоксила, амино (-NH₂), моно-(C₁-C₄алкил)амино, -(CH₂)_j-COOH, меркапто, -S(O)_h (C₁-C₄-алкила), -NHS(O)_h (C₁-C₄алкила), -NHC(О) (C₁-C₄алкила), -S(O)_hNH₂, -S(O)_hNH(C₁-C₄алкила) или -S(O)_hN(C₁-C₄алкил)₂, где h = 0, 1 или 2 и j = 0, 1, 2, 3 или 4.

Особенно предпочтительным значение для заместителя R''(C)О - является 1-метилиндол-2-оил.

В представленной формуле I карбонильный радикал X связан с амином радикала Y. Карбонильный радикал Y затем присоединен к аминогруппе, показанной в формуле I.

Группа где Z и A оба - водород, относится здесь к фенилглицилу и обозначается Phg. Соединения, где A, например, метил, относятся к N- метилфенилглицильнoй группе и обозначаются MePhg. Замещенные соединения, где Z другой, чем водород, относятся по типу и положению заместителя, к замещенной группе, например, 3'-хлорфенилглицил или Phg (3-Cl).

Группа где Z и A оба - водород, относится к фенилаланилу и обозначается Phe. Соединения, где A, например, метил, относятся к N- метилфенилаланильной группе, обозначаются MePhe. Замещенные соединения, где Z другой, чем водород, относятся по типу и положению заместителя, к замещенной группе, например, 3'-хлорфенилаланил или Phe(3-Cl).

Группы где R' - водород, относится к 1- и 3-тетрагидро-изохинолин-карбонилу, соответственно, которые имеют соответственно аббревиатуры 1-Tiq и 3-Tiq.

Группы где R' - водород, относятся к 1- и 3-пергидроизохинолинкарбонилу, соответственно, и имеют, соответственно, аббревиатуры 1-Piq и 3-Piq. Как указано волнистыми линиями, существуют различные, образующие при конденсации циклов, изомеры этих заместителей; настоящее изобретение включает каждый индивидуальный изомер и их комбинации.

Группы относятся к таким, как пролинил и азетидин-2-карбонил, соответственно, и имеют, соответственно, аббревиатуру Pro и Azt.

Группа обозначает насыщенную бициклическую систему 4,5; 5,5; 6,5; 7,5 или 8,5 - типа. Стереохимия в положении 3a представляет собой цис- по отношению к карбонилу; другая предмостиковая связь может быть любой цис- или транс-связью, за исключением 4,5- и 5,5-систем, где может быть цис-предмостиковой связью. Определения R^Y и R^Z предусматривают, что изменяемое кольцо, которое включает упомянутые три атома углерода, представляет собой насыщенную карбоциклическую систему с 4-8 атомами. Все атомы кольца могут представлять собой углерод, или одним из атомов кольца может быть гетероатом, выбираемый из -O-, -S- и -NH-. Это определение включает предпочтительную составляющую, происходящую от октагидроиндол-2-карбоновой кислоты, в аббревиатуре "Ohi", как представлено формулой Разные цис- и транс-формы этой структурной единицы входят в рамки настоящего изобретения.

Знак в виде звездочки в радикале Y обозначает хиральный центр, который является (L). Звездочка в радикале X обозначает хиральный центр, который представляет собой (D) или (DL); знак # в радикале X обозначает хиральный центр, который представляет собой (L).

Кроме того, в зависимости от разветвления алкильных заместителей могут существовать диастереомеры. Соединения настоящего изобретения включают как смеси двух или более диастереомеров, так и каждый индивидуальный изомер.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения включают такие соединения формулы I, где гомопролинил, 1- или 3-Tig, или 1-, или 3-Pig, и Y - пролинил; и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В особенности, предпочтительны все соединения, где Q - NHA и A - водород или сульфонамид (например, A= R''SO₂-), R' - водород, Z - водород и B - водород. Также предпочтительны те соединения, где R - гуанидиногруппа, особенно амидиногруппа.

Одной особенно предпочтительной комбинацией заместителей является такая, где G - R-замещенный фенил (т.е. D=E=CH, k = 0); в особенности, предпочтительны соединения, где G - 4-амидинофенильная группа.

Предпочтительной группой таких соединений, где от одного до всех по-другому незамещенных атомов углерода ароматического или гетероароматического кольца: содержат в качестве заместителя фтор, является группа, в которой фтор-заместителя нет в - или -положении к D или E, когда D или E - азот.

Другая группа предпочтительных соединений по настоящему изобретению включает такие соединения формулы I, как определено выше, где X обозначает где T - циклогексил, a = 1, R' - водород и Q - -NH-A. Одной особенной подгруппой является такая, в которой A обозначает водород. Второй особенной подгруппой является такая, в которой A - R''SO₂-, в особенности, когда R'' - этил. Третьей особенной подгруппой является такая, в которой A - -(CH₂)_g-COOH; предпочтительно g = 1.

Особыми значениями Y для соединения формулы I, в которой X, r и G имеют вышеуказанные значения, являются (L)-пролинил (Pro), (S)-цис-октагидро-1H-индол-2- карбонил (Ohi) и N-(2-фенилэтил)глицил [NPhCH₂CH₂Gly].

Для соединения формулы I, в которой R обозначает -NH₂, предпочтительно, чтобы значения X и Y выбирались из вышеопределенных и значения r и G выбирались из следующих: а) r = 1 и G - где анилиновое кольцо может содержать один или два атома фтора в качестве заместителей; б) r = 1 и G обозначает в) r = 1 или 2 и G обозначает Одной предпочтительной группой соединений формулы I является такая, в которой Y обозначает (L)-пролинил, r = 1 и G обозначает где каждый из D и E обозначает CH, k = 0 и R - амидино, и которая может быть представлена формулой (Ia): где бензамидиновое кольцо незамещено или может содержать один или два атома фтора в качестве заместителей, предпочтительно, в мета-положении к амидиновому радикалу, и X имеет любое из вышеуказанных значений.

Наиболее предпочтительным значением для соединения формулы Ia является такое, в котором бензамидиновое кольцо незамещено.

Другой особенно предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая, в которой Y - (L)-пролинил, r = 1 и G обозначает где M - сера, каждый W - CH и R - амидино, и которая может быть представлена формулой (Ib) где X имеет любое из вышеуказанных значений.

Дополнительной предпочтительной группой соединений формулы I является такая, в которой Y - (L)-пролинил, r = 1 и G обозначает где D - азот или CH, k = 0 и R - амидино, и которая может быть представлена формулой (Ic) где X имеет любой из вышеуказанных значений и D - азот или CH.

Предпочтительным значением для X в соединении формул Ia, Ib или Ic является где R' - водород, a = 1, T - циклогексил или фенил и Q обозначает -NH-A. Более предпочтительно, A - водород, этилсульфонил или карбоксиметил. Одним особенно предпочтительным значением для X является N-карбоксиметил-D-циклогексилаланил. Другим предпочтительным значением для X является N-карбоксиметил-D-фенилаланил.

Специфические соединения формулы I изобретения описаны в примерах. Предпочтительный тип соединения, который может быть использован в качестве фармацевтически приемлемой соли или сольвата, может быть выбран из соединений, полученных в примерах 15, 18, 23, 44, 45, 46, 48, 49, 51, 52, 56, 65, 66, 68-72, 80, 86, 87, 88 и 92. Более предпочтительные соединения могут быть выбраны среди соединений, описанных в примерах 45, 46, 48, 51, 65, 70-72. Один из наиболее предпочтительных типов, на основании их неожиданно превосходных свойств, представлен в примере 48. Другим очень предпочтительным типом соединений является тип по примеру 65.

Как указано выше, изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений доставленной выше формулы I. Конкретное соединение по настоящему изобретению может содержать одну или более достаточно основных функциональных групп и в соответствии с этим может реагировать с любой из числа неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Обычно используемыми кислотами для получения солей присоединения являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т. п. , и органические кислоты, такие как п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфокислота, карбоновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и т. п. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются такие соли, как сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, метоксибензоат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропионат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, бутин-1,4- диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, фталат, сульфонат, ксилол-сульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гамма-гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислот являются образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота.

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать гидраты и сольваты с соответствующими растворителями. Предпочтительными растворителями для получения сольватных форм являются вода, спирты, тетрагидрофуран, ДМФ и ДМСО. Предпочтительными спиртами являются метанол и этанол. В зависимости от размера молекулы растворителя могут быть выбраны другие соответствующие растворители. Маленькие молекулы растворителя предпочтительны для облегчения соответствующего образования сольвата. Сольват или гидрат обычно образуются в процессе перекристаллизации или в процессе образования соли. Подходящей ссылкой в отношении сольватов является Sykes, Peter, A Guidebook to mechanism in Organic Chemistry, 6-е изд., (1986, John Villey and Sons, Нью-Йорк). В качестве используемого в настоящем изобретении термин "сольват" включает гидратные формы, такие как моногидраты и дигидраты.

Соединения формулы I получают известными методами связывания пептидов. Согласно одному такому методу, кислоту формулы P-X'-COOH, где -X'-C(O)- обозначает -X-, имеющий указанное для формулы I значение, и P обозначает аминозащитную группу, если необходимо, вводят в реакцию присоединения с карбоксилзащищенным Y-соединением с получением дипептида (a). Карбоксизащитную сложноэфирную группу Y-радикала затем удаляют (снятие защиты или деэтерификация) и свободнокислотную форму дипептида (b) связывают с защищающим реагентом (d). Вышеуказанная реакционная последовательность иллюстрируется следующей схемой 1: где G' имеет такое же значение, что и G, за исключением R обозначает -CN, - NHP каждый P представляет аминозащитную группу, если необходимо, P' - H или P; alk - низший алкил или подобная защитная карбоксикислотная группа; и -Y'- имеет такое же значение, что и Y, представленный с амино- и карбоксильной функциональными группами, т. е. -Y- имеет такое же значение, как - N-Y'-C(О)-.

Если она имеется, циано-группу в G' переводят в значение R; и защитную группу в (c) затем удаляют известными специалистам способами, такими как гидрирование в присутствии металлического катализатора с получением соединений формулы I.

Связывание P-X'-COOH производного с HN-Y'-COO-alk проводят, сначала защитив аминогруппу аминокислоты, если она есть. Используют обычные аминозащитные группы, обычно применяемые для временной защиты или блокирования аминогруппы.

Аминозащитная группа относится к заместителям аминогруппы, обычно используемым для блокирования или защиты аминогруппы в процессе взаимодействия других функциональных групп соединения. Примерами таких аминозащитных групп являются формильная группа, тритильная группа, фталимидогруппа, трихлорацетильная группа, хлорацетильная, бромацетильная и иодацетильная группы; блокирующие группы уретанового типа, такие, как бензилоксикарбонил, трет- бутоксикарбонил, 4-фенилбензилоксикарбонил, 2-метилбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-фторбензилоксикарбонил, 4-хлорбензилоксикарбонил, 3-хлорбензилоксикарбонил, 2-хлорбензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 3-бромбензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-цианобензилоксикарбонил, 2-(4-ксенил)изопропоксикарбонил, 1,1-дифенилэт-1-илоксикарбонил, 1,1-дифенилпроп-1-илоксикарбонил, 2-фенилпроп-2- илоксикарбонил, 2-(п-толуил)-проп-2-илоксикарбонил, циклопентанилоксикарбонил, 1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогексанилоксикарбонил, 1-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-(4-толуилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(метилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфино)этоксикарбонил, 9-фтоенилметоксикарбонил ("FMOC"), 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1-(триметилсилилметил)-проп-1-енилоксикарбонил, 5-бензизоксазолилметоксикарбонил, 4-ацетоксибензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-этинил-2-пропоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, 4-(децилокси)бензилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, 1-пиперидилоксикарбонил, и т.п.; бензоилметилсульфонильная группа, 2-(нитро)фенилсульфенильная группа, дифенилфосфиноксидная группа и тому подобные аминозащитные группы. Тип используемой аминозащитной группы не является ограничивающим, только эта замещенная аминогруппа должна быть стабильной в условиях последующего (их) взаимодействия (ий) по другим положениям молекулы и может быть удалена в соответствующий момент без затрагивания остальной части молекулы. Предпочтительными аминозащитными группами являются бензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тритил. Подобные аминозащитные группы, используемые в цефалоспорине, пенициллине и пептидах, следовательно, охватываются вышеуказанными терминами. Дальнейшие примеры групп, относящихся к вышеуказанным терминам, описаны J.W.Barton. "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.WcOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Chapter 2, and T.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, глава 7. Родственный термин "защищенная амино-группа" определяет амино-группу, замещенную защитной для аминной функции группой, обсужден выше.

При осуществлении реакции связывания, для HN-Y'-COOH используют сложноэфирную защитную группу, которая удаляется в условиях, при которых аминозащитная группа остается незатронутой. Аминозащитная группа ацилирующей кислоты P-X'-COOH таким образом сохраняется для защиты амино-группы в течение последующего сочетания с амином (d) при образовании (c).

Карбоксизащитная сложноэфирная группа, как используемая в описании, относится к одному из сложноэфирных производных карбоновой кислоты, обычно используемых для связывания или защиты карбоксильной группы при проведении реакций на других функциональных группах соединения. Примеры таких, защитных для карбоновой кислоты групп включают C₁-C₄алкил, бензил, 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензил, 2,2', 4,4'-тетраметоксибензгидрил, трет-бутил, трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4', 4''-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутил-диметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, - (триметилсилил)этил, - (ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)-проп-1-ен-3-ил, и т.п. группы. Тип используемой для карбоксизамещенной группы не является определяющим, поскольку преобразованная карбоновая кислота стабильна в условиях последовательной (ых) реакции (реакций) по другим положениям молекулы, и защитная группа может быть удалена в соответствующий момент без затрагивания остальной части молекулы. В частности, важно не подвергать молекулу с защищенной карбоксильной группой воздействию сильных нуклеофильных оснований или восстановительных условий с использованием катализаторов на основе высокоактивированного металла, такого, как никель Ренея. (Таких жестких условий для удаления защитной группы следует также избегать при удалении аминозащитных групп, как это обсуждается далее). Кроме того, примеры этих групп имеются y E.Haslam, "Protecrive Groups in Organic Chemistry", J.G.W.McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973. Chapter 5, and T.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 5.

Соединения формулы I также могут быть получены путем синтеза сначала амидного предшественника HN-Y'-CONH(CH₂)_r-G' и затем реакции с защищенной X-группой. Согласно одному такому способу, (d) получают и связывают с PN-Y'-COOH (g), как показано ниже, с получением амида (h) где P обозначает аминозащитную группу, такую, как бензилоксикарбонил (Cbz), трет-бутоксикарбонил (Boc), п-толуолсульфонил и т.п. Предпочтительно, используемая аминозащитная группа удаляется путем гидрирования или обработки слабой кислотой (например, трифторуксусной кислотой) или сильной кислотой (например, HCl). Примеры других подходящих аминозащитных групп приводятся в "Protective Groups in Organic Synthesis", второе издание, T.W.Greene and Peter G.M. Wuts, глава 7, страницы 309-405 (1991), John Wiley and Sons, Inc. Группу Воc или другую подходящую защитную группу удаляют с аминного азота Y-остатка, который затем ацилируют с помощью желаемой аминокислотной ацильной группы с получением дипептида, как показано далее: Циано-группу, если она имеется в G', преобразуют и защитные группы на (c) удаляют так, как описано выше.

Связывание соединения P-X'-COOH осуществляют путем сначала защиты амино-группы аминокислоты, если она есть. Применяют стандартные аминозащитные группы, обычно используемые для временной защиты или блокирования амино-группы. Примеры таких защитных групп описаны выше.

Вышеописанные реакции связывания проводят при охлаждении, предпочтительно при температуре между около -20^oC и около 15^oC. Реакции связывания проводят в инертном органическом растворителе, таком, как диметилформамид, диметилацетамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ и т.п., и как в обычных растворителях, так и в смесях таких растворителей. Обы