Изоксазолины и изоксазолы, способ подавления агрегации тромбоцитов, фармацевтическая композиция, подавляющая агрегацию тромбоцитов

Изоксазолины и изоксазолы, способ подавления агрегации тромбоцитов, фармацевтическая композиция, подавляющая агрегацию тромбоцитов

Реферат

 

Изобретение касается новых изоксазолинов и изоксазолов формулы I, где R¹, R¹⁴, R¹⁵, U, V, W, X, Y, b имеют значения, указанные в формуле изобретения, которые полезны в качестве антагонистов гликопротеинового рецептора фибриногена IIb/IIIa тромбоцитов, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, способа подавления агрегации тромбоцитов на основе этих соединений в качестве тромболитиков. 6 с. и 18 з.п.ф-лы, 16 табл.

Область изобретения Изобретение касается новых изоксазолинов и изоксазолов, которые пригодны в качестве антагонистов гликопротеинового рецепторного комплекса IIb/IIIa фибриногена у тромбоцитов, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, процесса получения таких соединений и методов применения этих соединений, по отдельности или в сочетании с другими лекарственными препаратами, для подавления агрегации тромбоцитов, как тромболитики, и/или для лечения тромбоэмболических осложнений.

Предпосылки изобретения Гемостаз - это нормальный физиологический процесс, при котором происходит остановка кровотечения из поврежденного кровеносного сосуда. Это динамичный и сложный процесс. В течение секунд с момента повреждения сосуда покоящиеся тромбоциты становятся активными и связываются с поверхностью поврежденного сосуда путем феномена, называемого прилипанием (адгезией) тромбоцитов. Активированные тромбоциты также связываются друг с другом в процессе, называемом агрегацией тромбоцитов, с образованием тромбоцитарной пробки. Тромбоцитарная пробка может быстро остановить кровотечение, но она должна быть усилена фибрином для того, чтобы обеспечивать остановку кровотечения до полного заживления сосуда.

Тромбоз может рассматриваться как патологическое состояние, при котором нарушение механизмов гемостаза приводит к образованию тромбов внутри сосуда. Активация тромбоцитов, последующая их агрегация и выделение тромбоцитарных факторов связаны с различными патофизиологическими состояниями, в том числе сердечно-сосудистыми и связанными с сосудами мозга тромбоэмболическими осложнениями, например тромбоэлическим осложнением, связанным с неустойчивой стенокардией, инфарктом миокарда, проходящим сердечным приступом, ударом, атеросклерозом и диабетом. Вклад тромбоцитов в эти патологические процессы проистекает из их способности образовывать агрегаты, или тромбоцитарные тромбы, особенно на стенке артерии в результате повреждения.

Тромбоциты активируются рядом агонистов, вызывающих изменение формы тромбоцита, секреции гранулированного содержимого и агрегации. Агрегация тромбоцитов служит очагом последующего образования сгустка за счет концентрации активированных факторов свертывания крови в месте повреждения. Идентифицированы некоторые эндогенные агонисты, в том числе аденозиндифосфат (АДФ), серотонин, арахидоновая кислота, тромбин и коллаген. Из-за участия нескольких эндогенных агонистов в активации тромбоцитов и их агрегации, ингибитор, который действовал против всех агонистов, представлял бы более эффективный антитромбоцитарный агент, чем имеющиеся в распоряжении в настоящее время лекарства, являющиеся агонист-специфичными.

Современные антитромбоцитарные лекарства эффективны только против одного типа агониста: к ним относятся аспирин, который действует против арахидоновой кислоты, тиклопидин, который действует против АДФ, ингибиторы тромбоксан A₂ синтетазы или антагонисты рецепторы, которые действуют против тромбоксана A₂, и хирудин, который действует против тромбина.

Недавно идентифицирован общий путь всех известных агонистов, а именно тромбоцитарный комплекс гликопротеин IIb/IIIa, являющийся мембранным белком, опосредующим агрегацию тромбоцитов. Последний обзор о ГПIIb/IIIa сделан Phillips et al. , Cell (1991) 65^ 359-362. Обнаружение антагонистов ГПIIb/IIIa представляет собой новый многообещающий подход антитромбоцитарной терапии.

У нестимулированных тромбоцитов ГПIIb/IIIa не связывается с растворимыми белками, но известно, что у активированных тромбоцитов ГПIIb/IIIa связывается с четырьмя растворимыми белками адгезии, а именно фибриногеном, фактором фон Виллебранда, фибронектином и витронектином. Связывание фибриногена и фактора фон Виллебранда с ГПIIb/IIIa вызывает агрегацию тромбоцитов. Связывание фибриногена опосредовано частично последовательностью узнавания Arg-Gly-Asp (РГД), которая является общей для белков адгезии, которые связываются с ГПIIb/IIIa.

Кроме ГПIIb/IIIa идентифицируют все большее количество других рецепторов клеточной поверхности, связывающихся с лигандами внеклеточного матрикса или лигандами адгезии других клеток, опосредуя таким образом процессы адгезии клетка-клетка и клетка-матрикс. Эти рецепторы принадлежат к подсемейству генов, называемых интегринами, и состоят из гетеродимерных трансмембранных гликопротеинов, содержащих альфа- и бета-субъединицы. Подсемейства интегринов содержат общую бета-субъединицу в сочетании с разными альфа-субъединицами, образуя рецепторы адгезии с уникальной специфичностью. К настоящему моменту клонированы гены восьми разных бета-субъединиц и определена их последовательность.

Два члена подсемейства ₁,₄/₁ и ₅/₁ вовлечены в различные воспалительные процессы. Антитела к ₄ предотвращают прилипание лимфоцитов к синовиальным эндотелиальным клеткам in vitro, процесс, который может иметь большое значение при ревматоидных артритах (VanDinther-Janssen et al., J. Immunol., 1991, 147: 4207). Другие исследования с моноклональными антителами к ₄ предоставляют доказательство того, что ₄/₁ могут также играть роль при аллергии, астме и аутоиммунных заболеваниях (Walsh et al., J. Immunol., 1991. 146:3419; Bocher et al., J. Exp. Med., 1991, 173:1553; Yednock et al., Nature 1992, 356: 63). Антитела к ₄ также блокируют миграцию лейкоцитов к месту воспаления (Issedutz et al., J. Immunol., 1991, 147:4178).

Гетеродимер _v/₃, обычно обозначаемый как рецептор витронектина, - еще один член подсемейства ₃ интегринов, охарактеризован у тромбоцитов, эндотелиальных клеток, меланомы, клеток гладких мышц и на поверхности остеобластов (Horton and Davies, J. Bone Min. Res. 1989, 4:803-808; Davies et al., J. Cell. Biol. 1989, 109: 1817-1826: Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71: 741-759). Подобно ГПIIb/IIIa рецептор витронектина связывается с рядом РГД-содержащих белков адгезии, таких как витронектин, фибронектин, ФВФ, фибриноген, остеопонтин, костный сиалобелок II и тромбоспонден, при участии РГД последовательности. Высказано предположение о возможных ролях _v/₃ в ангиогенезе, развитии опухоли и реваскуляризации (Brooks et al., Science, 1994, 264: 569-571). Прилипание остеокластов к матриксу кости является ключевым событием резорбции кости. Исследования с использованием моноклональных антител показали участие в этом процессе _v/₃ рецептора и предположили, что избирательный _v/₃ антагонист был бы полезен для блокирования процесса резорбции кости (Horton et al., J. Bone Miner. Res., 1993, 8:239-247; Helfrich et al., J. Bone Miner. Res., 1992, 7:335-343).

Было сообщение о некоторых РГД-пептидомиметических соединениях, которые блокируют связывание фибриногена и предотвращают образование тромбов.

Европейский Патент N 478363 касается соединений общей формулы Европейский патент N 478328 касается соединений общей формулы Европейский патент N 525626 (соответствует патенту Канады N 2074685) открывает соединения общей формулы PCT патент 9307867 касается соединений общей формулы Европейский патент N 4512831 касается соединений общей формулы Ни одна из вышеуказанных ссылок не дает или не имеет в виду соединения настоящего изобретения, которые подробно описаны ниже.

Краткое описание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения непептидной природы, которые связываются с интегринами, тем самым изменяя процессы адгезии клетка-клетка и клетка-матрикс. Соединения настоящего изобретения пригодны для лечения воспалительных процессов, резорбции костей, опухолей, метастазов, тромбозов, состояний, связанных с агрегацией клеток, у млекопитающих.

Один аспект этого изобретения обеспечивает новые соединения формулы I (описано ниже), которые пригодны в качестве антагонистов рецепторного гликопротеинового комплекса IIb/IIIa тромбоцитов. Соединения настоящего изобретения подавляют связывание фибриногена с тромбоцитарным гликопротеиновым комплексом IIb/IIIa и подавляют агрегацию тромбоцитов. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие такие соединения формулы I, и методы применения таких соединений в качестве тромболитиков для подавления агрегации тромбоцитов и/или для лечения тромбоэмболических осложнений.

Настоящее изобретение также включает методы лечения сердечно-сосудистого заболевания, тромбоза или опасной агрегации тромбоцитов, повторной закупорки после тромбоза, реперфузии повреждения или повторного стеноза введением соединения формулы I в отдельности или в сочетании с одним или более дополнительными лекарственными препаратами, выбранными из: противосвертывающих средств, таких как гепарин и варфарин; противотромбоцитарных средств, таких как аспирин, пироксикамин или тиклопидин; ингибиторов тромбина, таких как производные бороаргинина, хирудин или аргатробан; или тромболитиков, таких как активатор тканевого плазминогена, анистреплаза, урокиназа или стрептокиназа, или их сочетания.

Настоящее изобретение также обеспечивает новые соединения, фармацевтические композиции и методы, которые могут применяться в лечении или предупреждении заболеваний, при которых имеют место процессы адгезии клеток, включающие, но не ограниченные, ревматоидный артрит, астму, аллергии, дыхательную недостаточность взрослых, реакцию "трансплантант против хозяина", трансплантацию органов, септический шок, псориаз, экзему, контактный дерматит, остеопороз, остеоартрит, атеросклероз, метастазы, заживление ран, диабетическую ретинопатию, воспалительное заболевание кишечника и другие аутоиммунные заболевания.

Также включенными в настоящее изобретение являются фармацевтические наборы, состоящие из одного или более упаковок, содержащих фармацевтические единицы, дозы, включающие соединения формулы I, для лечения расстройств, связанных с агрегацией клеток, включая, но не ограничиваясь, тромбоэмболические осложнения.

Подробное описание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения непептидной природы, которые связываются с интегринами, тем самым изменяя процессы адгезии клетка-клетка и клетка-матрикс. Соединения настоящего изобретения пригодны для лечения воспалительных процессов, резорбции костей, опухолей, метастазов, тромбозов, состояний, связанных с агрегацией клеток, у млекопитающих.

Один аспект этого изобретения обеспечивает новые соединения формулы I (описано ниже), которые пригодны в качестве антагонистов рецепторного гликопротеинового комплекса IIb/IIIa тромбоцитов. Соединения настоящего изобретения подавляют связывание фибриногена с тромбоцитарным гликопротеиновым комплексом IIb/IIIa и подавляют агрегацию тромбоцитов. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие такие соединения формулы I, и методы применения таких соединений в качестве тромболитиков для подавления агрегации тромбоцитов и/или - для лечения тромбоэмболических осложнений.

Это изобретение касается новых соединений формулы I или фармацевтически приемлемых солей или пролекарств из них.

[1] Первое воплощение этого изобретения обеспечивает соединения формулы I или фармацевтически приемлемые соли и пролекарства из них, где b - это одинарная или двойная связь; R¹ выбирается из R²(R³)N(CH₂)_qZ-, R²(R³)N(R²N=)CN(R²)(CH₂)_qZ-, пиперазинил-(CH₂)_qZ- или Z выбирается из O, S, S(=O) или S(=O)₂; R² и R³ независимо выбирается из: H, C₁-C₁₀-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₃-C₁₁-циклоалкил, C₄-C₁₁-циклоалкилалкил, C₆-C₁₀-арил, C₇-C₁₁-арилалкил, C₂-C₇-алкилкарбонил, C₆-C₁₀-арилкарбонил, C₂-C₁₀-алкоксикарбонил, C₄-C₁₁-циклоалкоксикарбонил, C₇-C₁₁-бициклоалкоксикарбонил, C₆-C₁₀-арилоксикарбонил, арил(C₁-C₁₀-алкокси)карбонил, C₁-C₆-алкилкарбонилокси(C₁-C₄-алкокси)карбонил, C₆-C₁₀-арилкарбонил(C₁-C₄-алкокси)карбонил, C₄-C₁₁-циклоалкилкарбонилокси(C₁-C₄- алкокси)карбонил; U выбирается из: одинарной связи (т. е. U не присутствует), -(C₁-C₇-алкил)-, -(C₂-C₇-алкенил)-, -(C₂-C₇-алкинил)-, -(арил)-замещенный 0-3 R^6a или -(пиридил)-замещенный 0-3 R^6a; V выбирается из: одинарной связи (т. е. V не присутствует); -(C₁-C₇-алкил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R⁶ или R⁷; -(C₂-C₇-алкенил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R⁶ или R⁷; -(C₂-C₇-алкинил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R⁶ или R⁷; -(арил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R⁶ или R⁷; -(пиридил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R⁶ или R⁷; или -(пиридазинил)-, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R⁶ или R⁷; W выбирается из: одинарной связи (т. е. W не присутствует), -(C₁-C₇-алкил)-, -(C₂-C₇-алкенил)-, -(C₂-C₇-алкинил)-, или -(C(R⁵)₂)_nC(=O)N(R^5a)-; X выбирается из: одинарной связи (т. е. X не присутствует), -(C₁-C₇-алкил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R⁴, R⁸ или R¹⁴; -(C₂-C₇-алкенил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R⁴, R⁸ или R¹⁴; -(C₂-C₇-алкинил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R⁴, R⁸ или R¹⁴; или Y выбирается из гидрокси, C₁-C₁₀-алкокси, C₃-C₁₁-циклоалкокси, C₆-C₁₀-арилокси, C₇-C₁₁-аралкилокси, C₃-C₁₀-алкилкарбонилоксиалкилокси, C₃-C₁₀-алкоксикарбонилоксиалкилокси, C₂-C₁₀-алкоксикарбонилалкилокси, C₅-C₁₀-циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, C₅-C₁₀-циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, C₅-C₁₀-циклоалкоксикарбонилалкилокси, C₇-C₁₁-арилоксикарбонилалкилокси, C₈-C₁₂-арилоксикарбонилоксиалкилокси, C₈-C₁₂-арилкарбонилоксиалкилокси, C₅-C₁₀-алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, C₅-C₁₀(5-алкил-1,3-диокса-циклопентен-2-он-ил)метилокси, C₁₀-C₁₄(5-арил-1,3-диокса-циклопентен-2-он-ил)метилокси; или (R²)(R³)N-(C₁-C₁₀-алкокси)-: R⁴ и R^b независимо выбирается из H, C₁-C₁₀-алкила, гидрокси, C₁-C₁₀-алкокси, нитро, C₁-C₁₀-алкилкарбонила или -N(R¹²)R¹³; R⁵ выбирается из H, C₁-C₈-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₃-C₁₁-циклоалкила, C₄-C₁₁-циклоалкилметила, C₆-C₁₀-арила, C₇-C₁₁-арилалкила или C₁-C₁₀-алкила, замещенного 0-2 R^4b; R^5a выбирается из водорода, гидрокси, C₁-C₈-алкила, C₂ до C₆ алкенила, C₃-C₁₁-циклоалкила, C₄-C₁₁-циклоалкилметила, C₁-C₆-алкокси, бензилокси, от C₆ до C₁₀ арила, гетероарила, гетероарилалкила, от C₇ до C₁₁ арилалкила, адамантилметила или C₁-C₁₀-алкила, замещенный 0-2 R^4b; или же R⁵ и R^5a могут соединяться вместе, являясь 3-азабициклононилом, 1-пиперидинилом, 1-морфолинилом или 1-пиперазинилом, каждый факультативно замещенный C₁-C₆-алкилом, C₆-C₁₀-арилом, гетероарилом, C₇-C₁₁-арилалкилом, C₁-C₆-алкилкарбонилом, C₃-C₇-циклоалкилкарбонилом, C₁-C₆-алкоксикарбонилом, C₇-C₁₁-арилалкоксикарбонилом, C₁-C₆-алкилсульфонилом или C₆-C₁₀-арилсульфонилом; R^5b выбирается из C₁-C₈-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₃-C₁₁-циклоалкила, C₄-C₁₁-циклоалкилметила, C₆-C₁₀-арила, C₇-C₁₁-арилалкила или C₁-C₁₀-алкила, замещенного 0-2 R^4b; R⁶ выбирается из H, C₁-C₁₀-алкила, гидрокси, C₁-C₁₀-алкокси, нитро, C₁-C₁₀-алкилкарбонила, -N(R¹²)R¹³, циано, гало, CF₃, CHO, CO₂R⁵, C(=O)R^5a, CONR⁵R^5a, OC(=O)R^5a, OC(=O)OR^5b, OR^5a, OC(=O)NR⁵R^5a, OCH₂CO₂R⁵, CO₂CH₂CO₂R⁵, NO₂, NR^5aC(=O)R^5a, NR^5aC(=O)OR^5b, NR^5aC(=O)NR⁵R^5a, NR^5aSO₂NR⁵R^5a, NR^5aSO₂R⁵, S(O)_pR^5a, SO₂NR⁵R^5a, от C₂ до C₆ алкенила, от C₃ до C₁₁ циклоалкила, от C₄ до C₁₁ циклоалкилметила; от C₆ до C₁₀ арила, факультативно замещенного 1-3 группами, выбранными из галогена, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкила, CF₃, S(O)_mMe или -NMe₂; от C₇ до C₁₁ арилалкила, вышеуказанный арил факультативно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкила, CF₃, S(O)_mMe или -NMe₂; метилендиокси, когда R⁶ является заместителем на ариле; или 5-10-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома N, O или S, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 R⁷; R^6a выбирается из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гало, CF₃, NO₂ или NR¹²R¹³; R⁷ выбирается из H, C₁-C₁₀-алкила, гидрокси, C₁-C₁₀-алкокси, нитро, C₁-C₁₀-алкилкарбонила, -N(R¹²)R¹³, циано, гало, CF₃, CHO, CO₂R⁵, C(=O)R^5a, CONR⁵R^5a, OC(=O)R^5a, OC(=O)OR^5b, OR^5a, OC(=O)NR⁵R^5a, OCH₂CO₂R⁵, CO₂CH₂CO₂R⁵, NO₂, NR^5aC(=O)R^5a, NR^5aC(=O)OR^5b, NR^5aC(=O)NR⁵R^5a, NR^5aSO₂NR⁵R^5a, NR^5aSO₂R⁵, S(O)_pR^5a, SO₂NR⁵R^5a, от C₂ до C₆ алкенила, от C₃ до C₁₁ циклоалкила, от C₄ до C₁₁ циклоалкилметила, от C₆ до C₁₀ арила или от C₇ до C₁₁ арилалкила; R⁸ выбирается из: H; R⁶; C₁-C₁₀-алкила, замещенного 0-3 R⁶; C₂-C₁₀-алкенила, замещенного 0-3 R⁶; C₂-C₁₀-алкинила, замещенного 0-3 R⁶; C₃-C₈-циклоалкила, замещенного 0-3 R⁶; C₅-C₆-циклоалкенила, замещенного 0-2 R⁶; арила, замещенного 0-2 R⁶; 5-10-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома N, O или S, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 R⁶; R¹² и R¹³ независимо являются H, C₁-C₁₀-алкилом, C₁-C₁₀-алкоксикарбонилом, C₁-C₁₀-алкилкарбонилом, C₁-C₁₀-алкилсульфонилом, арил(C₁-C₁₀-алкил)сульфонилом, арилсульфонилом, арилом, C₂-C₆-алкенилом, C₃-C₁₁-циклоалкилом, C₄-C₁₁-циклоалкилалкилом, C₇-C₁₁-арилалкилом, C₂-C₇-алкилкарбонилом, C₇-C₁₁-арилкарбонилом, C₂-C₁₀-алкоксикарбонилом, C₄-C₁₁-циклоалкоксикарбонилом, C₇-C₁₁-бициклоалкоксикарбонилом, C₇-C₁₁-арилкарбонилом, гетероарилкарбонилом, гетероарилалкилкарбонилом или арил(C₁-C₁₀-алкокси) карбонил; R¹⁴ выбирается из H, C₁-C₁₀-алкила, C₂-C₁₀-алкенила, C₂-C₁₀-алкинила, C₁-C₁₀-алкокси, арила, гетероарила или C₁-C₁₀-алкоксикарбонила, CO₂R⁵ или -C(=O)N(R⁵)R^5a; R¹⁵ выбирается из: H; R⁶; C₁-C₁₀-алкила, замещенного 0-8 R⁶; C₂-C₁₀-алкенила, замещенного 0-6 R⁶; C₁-C₁₀-алкокси, замещенного 0-6 R⁶; арила, замещенного 0-5 R⁶; 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома N, O или S, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-5 R⁶; C₁-C₁₀-алкоксикарбонила, замещенного 0-8 R⁶; CO₂R⁵ или -C(=O)N(R⁵)R^5a; n = 0-4; q = 2-7; r = 0-3; при условии, что, когда b является двойной связью, присутствует только один из R¹⁴ или R¹⁵; при условии, что n, q и r выбираются таким образом, что число атомов в цепи между R¹ и Y находится в интервале 8-18.

[2] Предпочтительными соединениями этого первого воплощения являются те соединения формулы II (где W являются одинарной связью (т.е. отсутствует) и U является одинарной связью (т.е. отсутствует)) где R¹ выбирается из R²HN(CH₂)_qO-, R²HN(R²N=)CNH(CH₂)_qO-, пиперазинил-(CH₂)_qO- или и/или R² выбирается из H, арил(C₁-C₁₀-алкокси)карбонила, C₁-C₁₀-алкоксикарбонила; и/или R⁸ выбирается из H, C₁-C₁₀-алкила, C₂-C₁₀-алкенил, C₅-C₆-циклоалкенила, C₃-C₈-циклоалкила, арила, 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома N, O или S, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным; и/или R⁶ и R⁷ выбираются из H, C₁-C₁₀-алкила, гидрокси, C₁-C₁₀-алкокси, нитро, C₁-C₁₀-алкилкарбонила, -N(R¹²)R¹³, циано или гало.

[3] Более предпочтительными соединениями этого первого воплощения являются те соединения формулы II (где W является связью/отсутствует и U является связью/отсутствует) где X выбирается из: одинарной связи (т.е. X не присутствует); -(C₁-C₇ алкила)-, замещенного 0-2 группами, независимо выбранными из R⁴, R⁸ или R¹⁴; -(C₂-C₇-алкенила)-, замещенного 0-2 группами, независимо выбранными из R⁴, R⁸ или R¹⁴; -(C₂-C₇-алкинила)-, замещенного 0-2 группами, независимо выбранными из R⁴, R⁸ или R¹⁴; и/или R⁸ выбирается из H, C₁-C₆-алкила, C₂-C₆-алкенил, C₃-C₈-циклоалкила, C₃-C₆-циклоалкенила, арила, 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома N, O или S, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным; и/или [4] наиболее предпочтительными соединениями этого первого воплощения являются соединения формулы I, где R¹ является V является фениленом или пиридиленом; n = 1 или 2; X является -C₁-C₂-алкилом-, замещенным 0-2 R⁴; Y выбирается из: гидрокси; от C₁ до C₁₀ алкокси; метилкарбонилоксиметокси-; этилкарбонилоксиметокси-; t-бутилкарбонилоксиметокси-; циклогексилкарбонилоксиметокси-; 1-(метилкарбонилокси)этокси-; 1-(этилкарбонилокси)этокси-; 1-(t-бутилкар6онилокси)этокси-; 1-(циклогексилкарбонилокси)этокси-; i-пропилоксикарбонилоксиметокси-; t-бутилоксикарбонилоксиметокси-; 1-(i-пропилоксикарбонилокси)этокси-; 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этокси-; 1-(t-бутилоксикарбонилокси)этокси-; диметиламиноэтокси-; диэтиламиноэтокси-; (5-метил-1,3-диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (5-(t-бутил)-1,3-диоксациклопентен-2-он-4-ил)метокси-; (1,3-диокса-5-фенил-циклопентен-2-он-4-ил)метокси-; 1-(2-(2-метоксипропил)карбонилокси)этокси-; R⁴ является -NR¹²R¹³; R¹² является H, C₁-C₄-алкоксикарбонилом, C₁-C₄-алкилкарбонилом, C₁-C₄-алкилсульфонилом, арилалкилсульфанилом, арилсульфонилом, бензилом, бензоилом, феноксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, арилалкилсульфанилом, пиридилкарбонилом или пиридилметилкарбонилом; R¹³ является H.

[5] Особенно предпочтительными соединениями этого первого воплощения являются соединения или фармацевтически приемлемая соль или пролекарства из них, выбранные из: 5(R, S)-3-[[4-(2-пиперидин-4-ил)этоксифенил] изоксазолин-5-ил] уксусная кислота; 5(R, S)-N-(бутансульфонил)-L-{ 3-[4-(2-пиперидин-4- ил)этоксифенил]изоксазолин-5-ил}глицин; 5(R, S)-N-(a-толуолсульфонил)-L-{ 3-[4-(2-пиперидин-4- ил)этоксифенил] изоксазолин-5-ил}глицин; 5(R, S)-N-[(бензилокси)карбонил]-L-{3-[4-(2-пиперидин-4- ил)этоксифенил] изоксазолин-5-ил}глицин; 5(R, S)-N-(пентаноил)-L-{ 3-[4-(2-пиперидин-4-ил)этоксифенил] изоксазолин-5-ил}глицин; 5(R,S)-3-[4-(пиперидин-4-ил)метоксифенил]изоксазолин-5-ил}пропановая кислота; 2(R,S)-5(R,S)-N-(бутансульфонил)амино-{3-[4-(пиперидин-4- ил)метоксифенил]изоксазолин-5-ил}пропановая кислота; 2(R,S)-5(R,S)-N-(a-толуолсульфонил)амино-{3-[4-(пиперидин-4- ил)метоксифенил]изоксазолин-5-ил}пропановая кислота; 2(R, S)-5(R, S)-N-[(бензилокси)карбонил] амино-{ 3-[4-(пиперидин-4- ил)метоксифенил]изоксазолин-5-ил}пропановая кислота; 2(R, S)-5(R, S)-N-(пентаноил)амино-{ 3-[4-(пиперидин-4- ил)метоксифенил] изоксазолин-5-ил}пропановая кислота.

[6] Второе воплощение этого изобретения обеспечивает соединения формулы I: или фармацевтически приемлемую соль или пролекарства из него, где b - одинарная или двойная связь; R¹ выбирается из R^2aR³N-, R²(R³)N(R²N=)C-, R^2a(R³)N(CH₂)_qZ-, R²(R³)N(R²N=)C(CH₂)_qZ-, R²(R³)N(R²N=)CN(R²)-, или Z выбирается из связи (т.е. отсутствует), O, S, S(=O) или S(=O)₂; R² и R³ независимо выбирается из: H, C₁-C₁₀-алкил, C₃-C₆-алкенил, C₃-C₁₁-циклоалкил, C₄-C₁₁-циклоалкилалкил, C₆-C₁₀-арил, C₇-C₁₁-арилалкил, C₂-C₇-алкилкарбонил, C₇-C₁₁-арилкарбонил, C₂-C₁₀-алкоксикарбонил, C₄-C₁₁-циклоалкоксикарбонил, C₇-C₁₁-бициклоалкоксикарбонил, C₇-C₁₁-арилоксикарбонил, арил(C₁-C₁₀-алкокси) карбонил, C₁-C₆-арилкарбонилокси (C₁-C₄-алкокси)карбонил, C₄-C₁₁-циклоалкилкарбонилокси (C₁-C₄-алкокси)карбонил; R^2a выбирается из R² или R²(R³)N(R²N)=C-; U выбирается из: одинарной связи (т. е. U не присутствует), -(C₁-C₇-алкил)-, -(C₂-C₇-алкенил)-, -(C₂-C₇-алкинил)-, -(арил)-, замещенный 0-3 R^6a или -(пиридил)-, замещенный 0-3 R^6a; V выбирается из: одинарной связи (т. е. V не присутствует); -(C₁-C₇-алкил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R⁶ или R⁷; -(C₂-C₇-алкенил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R⁶ или R⁷; -(C₂-C₇-алкинил)-, замещенный 0-3 группами, независимо выбранными из R⁶ или R⁷; -(фенил)-Q-, указанный фенил, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R⁶ или R⁷; -(пиридил)-Q-, указанный пиридил, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R⁶ или R⁷: или -(пиридазинил)-Q-, указанный пиридазинил, замещенный 0-2 группами, независимо выбранными из R⁶ или R⁷; Q выбирается из: одинарной связи (т.е. Q не присутствует); -O-, -S(O)_m-, -N(R¹²)-, -(CH₂)_m-, -C(= O), -N(R^5a)C(=O)-, -C(=O)N(R^5a)-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂N(R¹²)-, -N(R¹²)CH₂-, -CH₂C(=O)-, -C(=O)CH₂-, -CH₂S(O)_m- или -S(O)_mCH₂-, при условии, что, когда b является одинарной связью и R¹-U-V- являются заместителем на C5 центрального 5-членного кольца формулы I, Q не является -O-, -S(O)_m-, -N(R¹²)-, -C(=O)N(R^5a)-, -CH₂O-, -CH₂N(R¹²)- или - CH₂S(O)_m-.

W выбирается из: -(C(R⁴)₂)_nC(=O)N(R^5a)- или -C(=O)-N(R^5a)-(C(R⁴)₂)_n-; X выбирается из: одинарной связи (т.е. X не присутствует), -(C(R⁴)₂)_n-C(R⁴)(R⁸)- C(R⁴)(R^4a), при условии, что, когда n равняется 0 или 1, по меньшей мере один из R^4a или R⁸ не является H или метилом; Y выбирается из гидрокси, C₁-C₁₀-алкилокси, C₃-C₁₁-циклоалкилокси, C₆-C₁₀-арилокси, C₇-C₁₁-аралкилокси, C₃-C₁₀-алкилкарбонилоксиалкилокси, C₃-C₁₀-алкоксикарбонилоксиалкилокси, C₂-C₁₀-алкоксикарбонилоксиалкилокси, C₅-C₁₀-циклоалкилкарбонилоксиалкилокси, C₅-C₁₀-циклоалкоксикарбонилоксиалкилокси, C₅-C₁₀-циклоалкоксикарбонилалкилокси, C₇-C₁₁- арилоксикарбонилалкилокси, C₈-C₁₂- арилоксикарбонилоксиалкилокси, C₈-C₁₂- арилкарбонилоксиалкилокси, C₅-C₁₀- алкоксиалкилкарбонилоксиалкилокси, C₅-C₁₀(5-алкил-1,3-диокса-циклопентен-2-он-ил)метилокси, C₁₀-C₁₄(5-арил-1,3-диокса-циклопентен-2-он-ил)метилокси; или (R²)(R³)N-(C₁-C₁₀-алкокси)-; R⁴ выбирается из H, C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₁₀-алкилкарбонил, арил, арилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; или же, две R⁴ группы на соседних атомах углерода могут соединяться с образованием связи (т.е. двойной или тройной связи углерод-углерод); R^4a выбирается из H, гидрокси, нитро, C₁-C₁₀-алкокси, -N(R⁵)R^5a; -N(R¹²)R¹³; -N(R¹⁶)R¹⁷; C₁-C₁₀-алкил, замещенный 0-3 R⁶; арил, замещенный 0-3 R⁶ гетероарил, замещенный 0-3 R⁶ или C₁-C₁₀- алкилкарбонил; R^4b выбирается из H, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₇-циклоалкил, C₇-C₁₄-бициклоалкил, гидрокси, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, нитро, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₆-C₁₀-арил, -N(R¹²)R¹³, гало, CF₃, CN, C₁-C₆-алкоксикарбонил, карбокси, пиперидинил, морфолинил или пиридинил; R⁵ выбирается из H, C₁-C₈-алкил, C₃-C₆-алкенил, C₃-C₁₁-циклоалкил, C₄-C₁₁-циклоалкилметил, C₆-C₁₀-арил, C₇-C₁₁-арилалкил или C₁-C₁₀-алкил, замещенный 0-2 R^4b; R^5a выбирается из водорода, гидрокси, C₁-C₈-алкил, C₃ до C₆ алкенил, C₃-C₁₁-циклоалкила, C₄-C₁₁-циклоалкилметил, C₁-C₆-алкокси, бензилокси, C₆-C₁₀-арила, гетероарила, гетероарилалкила, C₇-C₁₁-арилалкила адамантилметила или C₁-C₁₀-алкила, замещенного 0-2 R^4b; или же R⁵ и R^5a, оба являясь заместителями на одном и том же атоме азота (как в -NR⁵R^5a), могут объединяться с атомом азота, к которому они прикреплены, с образованием 3-азабициклононила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинила, 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинила, 1-пиперидинила, 1-морфолинила, 1-пирролидинила, тиаморфолинила, тиазолидинила или 1-пиперазинил, каждый факультативно замещенный C₁-C₆-алкилом, C₆-C₁₀-арилом, гетероарилом, C₇-C₁₁-арилалкилом, C₁-C₆-алкилкарбонилом, C₃-C₇- циклоалкилкарбонилом, C₁-C₆- алкоксикарбонилом, C₇-C₁₁- арилалкоксикарбонилом, C₁-C₆- алкилсульфонилом или C₆-C₁₀- арилсульфонилом; R^5b выбирается из C₁-C₈-алкила, C₂-C₆-алкенила, C₃-C₁₁-циклоалкила, C₄-C₁₁-циклоалкилметила, C₆-C₁₀-арила, C₇-C₁₁-арилалкила или C₁-C₁₀-алкила, замещенного 0-2 R^4b; R⁶ выбирается из H, C₁-C₁₀-алкила, гидрокси, C₁-C₁₀-алкокси, нитро, C₁-C₁₀-алкилкарбонила, -N(R¹²)R¹³, циано, гало, CF₃, CHO, CO₂R⁵, C(=O)R^5a, CONR⁵R^5a, OC(=O)R^5a, OC(=O)OR^5b, OR^5a, OC(=O)NR⁵R^5a, OCH₂CO₂R⁵, CO₂CH₂CO₂R⁵, NO₂, NR^5aC(=O)R^5a, NR^5aC(=O)OR^5b, NR^5aC(=O)NR⁵R^5a, NR^5aSO₂NR⁵R^5a, NR^5aSO₂R⁵, S(O)_mR^5a, SO₂NR⁵R^5a, от C₂ до C₆ алкенила, от C₃ до C₁₁ циклоалкила, от C₄ до C₁₁ циклоалкилметила; от C₆ до C₁₀ арил факультативно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкила, CF₃, S(O)_mMe или -NMe₂; от C₇ до C₁₁ арилалкил, вышеуказанный арил факультативно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкил, CF₃, S(O)_mMe или -NMe₂; метилендиокси, когда R⁶ является заместителем на ариле; или 5-10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома N, O или S, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 R⁷; R^6a выбирается из C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, гало, CF₃, NO₂ или NR¹²R¹³; R⁷ выбирается из H, C₁-C₁₀-алкил, гидрокси, C₁-C₁₀-алкокси, нитро, C₁-C₁₀-алкилкарбонил, N(R¹²)R¹³, циано, гало, CF₃, CHO, CO₂R⁵, C(=O)R^5a, CONR⁵R^5a, OC(=O)R^5a, OC(=O)OR^5b, OR^5a, OC(=O)NR⁵R^5a, OCH₂CO₂R⁵, CO₂CH₂CO₂R⁵, NO₂, NR^5aC(= O)R^5a, NR^5aC(= O)NR⁵R^5a, NR^5aSO₂NR⁵R^5a, NR^5aSO₂R⁵, S(O)_mR^5a, SO₂NR⁵R^5a, C₂-C₆-алкенил, C₃-C₁₁-циклоалкил, C₄-C₁₁-циклоалкилметил, C₆-C₁₀-арил или C₇-C₁₁-арилалкил; R⁸ выбирается из: R⁶; C₁-C₁₀-алкила, замещенного 0-3 R⁶; C₂-C₁₀-алкенила, замещенного 0-3 R⁶; C₂-C₁₀-алкинила, замещенного 0-3 R⁶; C₃-C₈-циклоалкила, замещенного 0-3 R⁶; C₅-C₆-циклоалкенила, замещенного 0-3 R⁶; арила, замещенного 0-3 R⁶; 5-10-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома N, O или S, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 R⁶; R¹² и R¹³ независимо являются H, C₁-C₁₀-алкилом, C₁-C₁₀- алкоксикарбонилом, C₁-C₁₀- алкилкарбонилом, C₁-C₁₀- алкилсульфонилом, арил(C₁-C₁₀- алкил)сульфонилом, арилсульфонилом, арил(C₂-C₁₀- алкенил)сульфонилом, гетероарилсульфонилом, арилом, C₂-C₆-алкенилом, C₃-C₁₁-циклоалкилом, C₄-C₁₁- циклоалкилалкилом, C₇-C₁₁-арилалкилом, C₇-C₁₁- арилкарбонилом, C₄-C₁₁- циклоалкоксикарбонилом, C₇-C₁₁- бициклоалкоксикарбонилом, C₇-C₁₁- арилоксикарбонилом, гетероарилкарбонилом, гетероарилалкилкарбонилом или арил(C₁-C₁₀- алкокси)карбонил, где указанные арилы выборочно замещены 0-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, гало, CF₃ и NO₂; R¹⁴ выбирается из H, C₁-C₁₀-алкила, C₂-C₁₀-алкенила, C₂-C₁₀-алкинила, C₁-C₁₀-алкокси, арила, гетероарила или C₁-C₁₀- алкоксикарбонила, CO₂R⁵ или -C(=O)N(R⁵)R^5a; R¹⁵ выбирается из: H; R⁶; -CO₂R⁵; -C(=O)N(R⁵)R^5a; C₁-C₁₀- алкоксикарбонила, замещенного 0-2 R⁶; C₁-C₁₀-алкила, замещенного 0-3 R⁶; C₂-C₁₀-алкенила, замещенного 0-3 R⁶; C₁-C₁₀-алкокси, замещенного 0-3 R⁶; арила, замещенного 0-3 R⁶; 5-10-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома N, O или S, где указанное гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или полностью ненасыщенным, указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 R⁶; при условии, если b - двойная связь, присутствует только один из R¹⁴ или R¹⁵; R¹⁶ выбирается из: -C(= O)-O-R^18a; -C(=O)-R^18b; -C(=O)N(R^18b)₂; -C(= O)NHSO₂R^18a; -C(=O)NHC(=O)R