Замещенные 5-членные гетероциклы, способ их получения, фармацевтическая композиция

Замещенные 5-членные гетероциклы, способ их получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые замещенные 5-членные гетероциклы общей формулы I, где значения W, Z, Y, B, D, E, b, c, d, e, f, g, h указаны в п.1 формулы изобретения, проявляющие свойства ингибиторов агрегации тромбоцитов. Описываются также способ получения и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 3 с. и 14 з.п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к замещенным 5-членным гетероциклам, их получению и их применению в качестве лекарственных средств, прежде всего в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов.

В Европейских патентных заявках EP-A 449079, EP-A 530505, EP-A 566919 и в Международной заявке WO-A-93/18057 описываются производные гидантоина, обладающие ингибирующим действием по отношения к агрегации тромбоцитов. В Европейской патентной заявке EP-A 512831 упоминаются производные пирролидона, препятствующие связыванию фибриногена с тромбоцитами и тем самым агрегации тромбоцитов. Проведенные исследования показали, что соединения согласно настоящему изобретению также представляют собой эффективные ингибиторы агрегации тромбоцитов.

Предметом настоящего изобретешь являются 5-членные гетерециклы общей формулы I где Y представляет собой карбонильную группу; Z представляет собой N(R⁰); W представляет собой R¹-A-C(R¹³) или R¹-A- CH=С; причем A представляет собой двухатомный радикал, представленный фениленом, фенилен-(C₁-C₆) алкилом; B представляет собой двухатомный радикал: (C₁-C₆)алкилен; R¹³ представляет собой водород, (C₁-C₆)алкил, (C₆-C₁₄)арил- (C₂-C₈)алкил или (C₃-C₈)циклоалкил; R и R⁰ независимо друг от друга обозначают водород, (C₁-C₈) алкил, в арильном остатке необязательно замещенный (C₆-C₁₄) арил-(C₁-C₈)алкил; R¹ представляет собой X-NH-С(=NH)-(CH₂), где p может обозначать целое число от 0 до 1; X представляет собой водород, (C₁-C₆)алкоксикарбонил или (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₆)алкоксикарбонил; или R¹ представляет собой X¹-NH-(CH₂)_p, где p может означать целое число от 0 до 1; X¹ имеет одно из значений, указаны для X, или представляет собой R'-NH-С(=NH)-, где R' имеет значения, указанные для X; D подставляет собой С(R²) (R³) или NR³; R²представляет собой водород; R³ представляет собой водород, (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)арил, в арильном остатке необязательно замещенный (C₆-C₁₄) арил-(C₁-C₈)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, пиридил; или R³ представляет собой R¹¹NH, где R¹¹ представляет собой водород, (C₁-C₈) алкил-SO₂, R¹²CO, причем R¹² представляет собой (C₁-C₈)алкил, (C₁-C₈)алкокси, (C₆-C₁₄)арил-(C₁-C₈)алкокси; или R³ представляет собой COOR⁴, где R⁴ представляет собой (C₁-C₈) алкил, который необязательно может быть замещен (C₆-C₁₄)арилом; или R³ представляет собой CONHR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой (C₁-C₈), который необязательно может быть одно- либо многократно замещен на идентичные или разные радикалы из группы, включающей гидрокси, гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- либо ди-((C₁-C₁₈)алкил) аминокарбонил, амино-(C₂-C₁₈)алкиламинокарбонил, амино-(C₁-C₃)алкилфенил-(C₁-C₃) алкиламинокарбонил, (C₁-C₁₈) алкилкарбониламино-(C₁-C₃)алкил-фенил-(C₁-C₃) алкиламинокарбонил, (C₁-C₁₈) алкилкарбониламино-(C₂-C₁₈) алкиламинокарбонил, (C₆-C₁₄)арил-(C₁-C₈)алкоксикарбонил, который в арильном остатке также может быть замещен, амино, меркапто, (C₁-C₁₈)алкокси, (C₁-C₁₈)алкоксикарбонил, необязательно замещенный (C₃-C₈)циклоалкил, HOS(O)₂-(C₁-C₃)алкил; R³ представляет собой CONHR¹⁵, где R¹⁵ представляет собой адамантиловый или адамантилметиловый радикал; E представляет собой R¹⁰CO, R⁹NHSO₂, где R¹⁰ представляет собой гидрокси, амино или (C₁-C₈)алкоксигруппу; R⁹ представляет собой необязательно замещенный (C₆-C₁₄) арил-аминокарбонил; b, c, d и f независимо друг от друга могут обозначать 0 или 1, но не все одновременно могут обозначать 0; e, q и h независимо друг от друга могут обозначать целые числа от 0 до 6; причем, однако, если одновременно W представляет собой R¹-A-CH или R¹-A-CH= C, D представляет собой N(R³) и c, d и f обозначают 0, то R³ не может быть COOR^a или CONHR^b, где R^a представляет собой метил, замещенный на 9-флуоренильный радикал, а R^b представляет собой метил, замещенный на фенильный радикал и метоксикарбонильную группу; и причем, если одновременно представляет собой R¹-A-CH или R¹-A-CH=C, D представляет собой C(R²)(R³), R² является водородом и e, f и g обозначают 0, то R³ не может быть водородом, COOR³, CONHR¹⁴, а также их физиологически приемлемые соли.

Циклоалкильными радикалами являются прежде всего циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые, однако, также могут быть замещены, например, (C₁-C₄)алкилом. Примерами замещенных циклоалкильных радикалов служат, в частности, 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил. То же относится к циклоалкиленовым радикалам.

Алкильные радикалы могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к тем случаям, когда они несут заместители либо выступают в роли заместителей других радикалов, например, в алкоксильных, алкоксикарбонильных или аралкильных остатках. То же относится к алкиленовым радикалам. Примерами соответствующих C₁-C₂₈-алкильных радикалов являются: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, децил, ундецил, додецил, тридецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, нонадецил, эйкозил, докозил, трикозил, пентакозил, гексакозил, гептакозил, октакозил, изопропил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, 2,3,5-триметилгексил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил. Предпочтительными алкильными радикалами являются: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Примерами алкиленовых радикалов являются: метилен, этилен, три-, тетра-, пента- и гексаметилен.

Алкенильные и алкениленовые радикалы, равно как и алкинильные радикалы также могут быть линейными или разветвленными. Примерами алкенильных радикалов являются винил, 1-пропенил, аллил, бутенил, 3-метил-2-бутенил; примерами алкениленовых радикалов - винилен или пропенилен; примерами алкинильных радикалов являются этинил, 1-пропинил или пропаргил.

Указанные в расшифровке значений R¹⁶ 6-24-членные бициклические и трициклические радикалы получают формально изъятием одного атома водорода из бициклов, соответственно трициклов. Лежащие в основе бициклы и трициклы могут содержать в качестве звеньев кольца только атомы углерода, таким образом, речь может идти о бициклоалканах и трициклоалканах, однако они могут содержать от одного до четырех идентичных либо различных гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и серу, следовательно, речь может идти об аза-, окса- и тиабицикло- и -трициклоалканах. При наличии гетероатомов число последних предпочтительно составляет один или два, прежде всего это атомы азота или кислорода. Гетероатомы в бициклическом, соответственно трициклическом, скелете могут находиться в любом положении. Они могут располагаться в мостиках или, если речь идет об атомах азота, в местах присоединения мостиков. Как би- и трициклоалканы, так и их гетероаналоги могут быть полностью насыщенными либо могут содержать одну или несколько двойных связей; предпочтительно они содержат одну или две двойных связи или же прежде всего являются полностью насыщенными. Как би- и трициклоалканы, так и их гетероаналоги, и как насыщенные, так и ненасыщенные заместители могут быть незамещенными либо в любых соответствующих положениях могут быть замещены на одну или несколько оксогрупп и/или на одну или несколько идентичных либо разных (C₁-C₄)алкильных групп, например на метиловые или изопропиловые группы, предпочтительно метиловые группы. Свободная связь би- или трициклического радикала может находиться в любом положении молекулы, таким образом, радикал может быть присоединен через узловой атом мостиковой системы или через атом в мостике. Свободная связь может находиться также в любом стереохимическом положении, например в экзо- или эндоположении.

Примерами основных структурных элементов бициклических кольцевых систем, производным которых может быть бициклический радикал, указанный в расшифровке значений R¹⁶, являются норборнан (= бицикло [2.2.1]-гептан), бицикло[2.2.2] октан и бицикло [3.2.1] октан; примерами ненасыщенных или замещенных систем, содержащих гетероатомы, являются 7-азабицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2] окт-5-ен и камфора (= 1,7,7-триметил-2-оксобицикло [2.2.1]гептан).

Примерами систем, производным которых может быть трициклический радикал, указанный в расшифровке значений R¹⁶, являются твистан (= трицикло[4.4.0.0^3,8] декан), адамантан (= трицикло [3.3.1.1^3,7] декан), норадамантан (= трицикло [3.3.1.0^3,7]нонан), трицикло[2.2.1.0^2,6] гептан, трицикло[5.3.2.0^4,9]додекан, трицикло[5.4.0.0^2,9]ундекан или трицикло[5.5.1.0^3,11] тридекан.

Предпочтительно бициклические или трициклические радикалы, указанные в расшифровке значений R¹⁶, производят из соединенных мостиковой связью бициклов, соответственно трициклов, т.е. из систем, в которых кольца имеют два или более общих атомов. Предпочтительными являются далее также бициклические и трициклические радикалы с 6-18 звеньями, особенно предпочтительны те из них, которые имеют 7-12 звеньев.

Конкретно к наиболее предпочтительным би- или трициклическим радикалам относятся 2-норборнил как со свободной связью в экзоположении, так и со свободной связью в эндоположении, 2-бицикло[3.2.1]октил, 1-адамантил, 2-адамантил и 3-норадамантил. Особенно предпочтительны из них 1- и 2-адамантил.

(C₆-C₁₄)арильные группы представляют собой, например, фенил, нафтил, бифенилил или флуоренил, причем 1-нафтил, 2-нафтил и в первую очередь фенил являются предпочтительными. Арильные радикалы, прежде всего фенильные, могут быть одно- либо многократно, предпочтительно одно-, дву- или трехкратно, замещены на идентичные либо разные радикалы из группы, включающей (C₁-C₈)алкил, прежде всего (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₈)алкокси, прежде всего (C₁-C₄)алкокси, галоген, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, метилендиокси, циано, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₄)алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензилокси, (R⁸O)₂P(O), (R⁸O)₂P(O)-O-, тетразолил. Указанное относится также к таким радикалам, как аралкил или арилкарбонил. К аралкильным радикалам относятся в первую очередь бензил, а также 1- и 2-нафтилметил и 9-флуоренилметил, которые также могут быть замещены. Замещенными аралкильными радикалами являются, например, галобензил или (C₁-C₄)алкоксибензил. В качестве примеров пиридила можно привести 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил.

В однозамещенных фенильных радикалах заместитель может находиться в положении 2, 3 или 4, причем положения 3 и 4 предпочтительны. Если фенил замещен дважды, то заместители могут быть расположены в положении 1,2, 1,3 или 1,4 относительно друг друга. В двукратно замещенных фенильных радикалах оба заместителя предпочтительно расположены в положении 3 и 4 по отношению к месту соединения. Сказанное выше относится также к фениленовым радикалам.

Фенилен-(C₁-C₆)алкил представляет собой прежде всего фениленметил и фениленэтил. Фенилен-(C₂-C₆)алкенил представляет собой прежде всего фениленэтенил и фениленпропенил.

Моно- или бициклические 5-12-членные гетероциклические системы представляют собой, например, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил или бензанеллированное циклопента-, циклогекса- либо циклогепта-анеллированное производное этих радикалов.

Эти гетероциклы могут быть замещены по одному атому азота на (C₁-C₇)алкил, например метил либо этил, на фенил или фенил-(C₁-C₄)алкил, например бензил, и/или по одному или нескольким атомам углерода на (C₁-C₄)алкил, галоген, гидрокси, (C₁-C₄)алкокси, например метокси, фенил-(C₁-C₄)алкокси, например бензилокси, или оксо и могут быть ароматическими или частично, либо полностью насыщенными. Азотистые гетероциклы могут быть представлены также в виде N-оксидов.

К радикалам подобного типа относятся, например, 2- или 3-пирролил, фенилпирролил, например 4- или 5-фенил-2-пирролил, 2-фурил, 2-тиенил, 4-имидазолил, метилимидазолил, например 1-метил-2-, 4- или 5-имидазолил, 1,3-тиазол-2-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3- или 4-пиридил-N-оксид, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2-, 3- или 5-индолил, замещенный 2-индолил, например 1-метил-, 5-метил-, 5-метокси, 5-бензилокси, 5-хлор или 4,5-диметил-2-индолил, 1-бензил-2- или -3-индолил, 4,5,6,7- тетрагидро-2-индолил, циклогепта[b] -5-пирролил, 2-, 3- или 4- хинолил, 1-, 3- или 4-изохинолил, 1-оксо-1,2-дигидро-3-изохинолил, 2-хиноксалинил, 2-бензофуранил, 2-бензотиенил, 2-бензоксазолил или бензотиазолил. Частично либо полностью гидрированными гетероциклическими системами являются, например, дигидропиридинил, пирролидинил, например 2-, 3- или 4-(N-метилпирролидинил),пиперазинил,морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидротиенил, бензодиоксоланил.

Под галогеном имеются в виду фтор, хлор, бром или иод, в первую очередь фтор или хлор.

Природные и неприродные аминокислоты в случае их хиральности могут быть представлены в D- либо L-форме. Предпочтение отдают -аминокислотам. В качестве примеров можно назвать следующие (ср. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, том XV/1 и 2, Штутгарт, 1974): Aad, Abu, Abu, ABz, 2ABz, Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, Aib, Ala, Ala, Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hCln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, Lys, Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-дифениламиноуксусная кислота, 2-(пара-толил)-1-фениламиноуксусная кислота, 2-(пара-хлорфенил)аминоуксусная кислота.

Под боковыми цепями аминокислот имеются в виду боковые цепи природных или неприродных кислот. Азааминокислоты представляют собой природные либо неприродные аминокислоты, в которых центральный структурный фрагмент заменен на В качестве остатка иминокислоты могут рассматриваться прежде всего остатки гетероциклов из следующей группы: пирролидин-2-карбоновая кислота; пиперидин-2-карбоновая кислота; тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; декагидроизохинолин-3- карбоновая кислота; октагидроиндол-2-карбоновая кислота; декагидрохинолин-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[b]-пиррол-2-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.1] гептан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[3.1.0] гексан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.4] нонан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.5] декан-3-карбоновая кислота; спиро(бицикло [2.2.1]гептан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; спиро(бицикло [2.2.2] октан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; 2-азатрицикло [4.3.0.1^6,9]декан-3-карбоновая кислота; декагидроциклогепта[b] пиррол-2-карбоновая кислота; декагидроциклоокта[c]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроизоиндол-1-карбоновая кислота; 2,3,3a,4,6a-гексагидроциклопента[b] пиррол-2-карбоновая кислота; 2,3,3a,4,5,7a-гексагидроиндол-2-карбоновая кислота; тетрагидротиазол-4-карбоновая кислота; изоксазолидин-3-карбоновая кислота; пиразолидин-3-карбоновая кислота; гидроксипирролидин-2- карбоновая кислота; которые, все без исключения, необязательно могут быть замещенными (см. следующие формулы): Лежащие в основе вышеназванных остатков гетероциклы известны, например, из следующих публикаций: патенты США US-A 4344949; US-A 4374847; US-A 4350704; европейские патентные заявки EP-A 29488; EP-A 31741; EP-A 46953; EP-A 49605; EP-A 49658; EP-A 50800; EP-A 51020; EP-A 52870; EP-A 79022; EP-A 84164; EP-A 89637; EP-A 90341; EP-A 90362; EP-A 105102; EP-A 109020; EP-A 111873; EP-А 271865 и EP-A 344682.

Дипептиды могут содержать в качестве структурных фрагментов природные и неприродные аминокислоты, иминокислоты, а также азааминокислоты. Далее, природные или неприродные аминокислоты, иминокислоты, азааминокислоты и дипептиды могут быть представлены также в виде сложных эфиров, соответственно амидов, таких, например, как метиловый эфир, этиловый эфир, изопропиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир, этиламид, семикарбазид или (-амино-(C₂-C₈)алкиламид.

Функциональные группы аминокислот, иминокислот и дипептидов могут быть представлены в защищенной форме. Соответствующие защитные группы, как, например, уретановые защитные группы, карбоксильные защитные группы и защитные группы, функцию которых выполняют боковые цепи, описаны у таких авторов, как Hubbich, Kontakte (Merck) 1979, N 3, стр.14-23 и Buellesbach, Kontakte (Merck) 1980, N 1, стр.23-35. В первую очередь следует назвать: Aloс, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Врос, Adoc, Msc, Moc, Z(NO₂), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, трет-бутил, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Piс, Trt.

Физиологически приемлемые соли соединений общей формулы I представляют собой прежде всего фармацевтически применимые или нетоксичные соли. Такие соли образуются, например, взаимодействием соединений общей формулы I, содержащих кислые группы, например карбоксильные группы, с щелочными или щелочноземельными металлами, такими, например, как Na, K, Mg и Ca, а также с физиологически приемлемыми органическими аминами, как, например, триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидроксиэтил)амин.

Соединения общей формулы I, содержащие основные группы, например аминогруппу, амидиновую группу или гуанидиновую группу, образуют с помощью неорганических кислот, таких, например, как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, и с помощью органических карбоновых или сульфоновых кислот, как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или пара-толуолсульфоновая кислота, соли.

Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы I могут содержать оптически активные атомы углерода, которые независимо друг от друга могут иметь R- либо S-конфигурацию, и тем самым эти соединения могут быть представлены в виде чистых энантиомеров или чистых диастереомеров либо в виде смесей энантиомеров, соответственно в виде смесей диастереомеров. Как чистые энантиомеры и смеси энантиомеров, так и диастереомеры и смеси диастереомеров являются предметом настоящего изобретения.

Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы I могут содержать, кроме того, мигрирующие атомы водорода, иными словами они могут быть представлены в различных таутомерных формах. Эти таутомеры также являются предметом настоящего изобретения.

Как уже указывалось выше, во всех предпочтительных вариантах выполнения настоящее изобретение включает, естественно, также физиологически приемлемые соли заявленных соединений.

Соединения формулы I могут быть получены, например, путем фрагментарной конденсации соединения общей формулы II с соединением общей формулы III где W, Y, Z, B, D, E и R, а также b, d, e, f, g и h имеют указанные выше значения, а G представляет собой гидроксикарбонил, (C₁-C₆)алкоксикарбонил, активированные производные карбоновых кислот, такие как хлориды кислот, активные сложные эфиры либо смешанные ангидриды, или изоцианато.

Для осуществления конденсации соединений общей формулы II с соединениями общей формулы III применяют преимущественно известные методы сочетания, используемые в химии пептидов (см. , например, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, тома 15/1 и 15/2, Штутгарт, 1974). Для этого, как правило, необходимо имеющиеся, не реагирующие аминогруппы защищать во время проведения конденсации обратимыми защитными группами. То же относится и к карбоксильным группам соединений формулы III, представленным предпочтительно в виде (C₁-C₆)алкиловых, бензиловых или трет-бутиловых эфиров. Необходимость в защите аминогрупп отпадает, если генерируемые аминогруппы представлены еще в виде нитро- или цианогрупп и образуются лишь после реакции сочетания путем гидрирования. После завершения реакции сочетания имеющиеся защитные группы отщепляют по соответствующей методике. Так, например, NO₂-группы (защита гуанидиновых групп), бензилоксикарбонильные группы и бензиловые эфиры могут быть удалены путем гидрирования. Защитные группы типа трет-бутила отщепляют в кислой среде, тогда как 9-флуоренилметилоксикарбонил удаляют с помощью вторичных аминов.

Соединения общей формулы I, в которых 5-членные гетероциклы представляют собой диоксо- или тиоксооксозамещенное имидазолидиновое кольцо, в котором W представляет собой R¹-A-C(R¹³), могут быть получены следующим путем: Взаимодействием -аминокислот либо N-замещенных - аминокислот или предпочтительно их эфиров, таких как, например, метиловый, этиловый, трет-бутиловый или бензиловый эфир, например, взаимодействием соединения общей формулы IV где R⁰, R¹, R¹³ и A имеют указанные выше значения с изоцианатом либо изотиоцианатом, например, общей формулы V где B, D, E и R, а также b, с, d, e, f, g и h имеют указанные выше значения, a U обозначает изоцианато, изотиоцианато или трихлорметилкарбониламино, получают производные мочевины или тиомочевины, например, общей формулы VI для которой действительны значения в приведенной выше расшифровке и в которой V обозначает кислород или серу, которые нагреванием с кислотой при одновременном омылении эфирных функций циклизуют до соединений общей формулы Ia где V обозначает кислород или серу, W представляет собой R¹-A-C(R¹³), а в остальном действительны значения в приведенной выше расшифровке.

Во время циклизации гуанидиновые группы могут блокироваться защитными группами, такими как NO₂ или Mtr. Точно так же аминогруппы в боковой цепи могут быть представлены в защищенной форме (например, в виде Boc- либо Z-производного) или могут быть представлены еще в виде функциональной NO₂-группы или цианогруппы, которые затем могут быть восстановлены до аминогруппы или при использовании цианогруппы могут быть трансформированы также в амидиновую группу.

Другой метод получения соединений общей формулы Ia, в которой V обозначает кислород или серу, W представляет собой R²-A-C(R¹³), а в остальном действительны значения в приведенной выше расшифровке, состоит в том, что соединения общей формулы VII в которой W представляет собой R¹-A-C(R¹³), а в остальном действительны значения в приведенной выше расшифровке, подвергают взаимодействию с фосгеном, тиофосгеном либо с соответствующими эквивалентами (см. аналогичную методику у авторов S.Goldschmidt и M.Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), стр.217-231, и C.Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), стр.1431-1439).

Для гуанилирования и нитрогуанилирования функциональных аминогрупп могут использоваться следующие реагенты: 1. O-метилизомочевина (S.Weiss и H.Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617-618); 2. S-метилизотиомочевина (R.F.Borne, M.L.Forrester и I.W.Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776); 3. нитро-S-метилизотиомочевина (L.S.Hafner и R.E.Evans, J. Org. Chem. 24 (1959), 1157); 4. формамидинсульфоновая кислота (K.Kim, Y.-T.Lin и H.S.Mosher, Tetrahedron Lett. 29 (1988), 3183- 3186); 5. 3,5-диметил-1-пиразолилформамидинийнитрат (F.L.Scott, D.G.O'Donovan и J.Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053- 4054); 6. N,N'-ди-трет-бутилоксикарбонил-S-метилизотиомочевина (R.J.Bergeron и J.S.McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703); 7. N-алкоксикарбонил-, N, N'-диалкоксикарбонил-, N-алкилкарбонил- и N, N'-диaлкилкapбoнил-S-мeтилизoтиoмoчeвинa (H.Wollweber, H.Koelling, E.Niemers, A.Widding, P.Andrews, H.-P.SchuIz и H.Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542).

Амидины могут быть получены из соответствующих циановых соединений присоединением спиртов (например, метанола или этанола) в кислой безводной среде (например, диоксане, метаноле или этаноле) и последующим аминолизом, например, путем обработки аммиаком в спиртах, как, например, изопропанол, этанол или метанол (см. G.Wagner, P.Richter и Ch.Garbe, Pharmazie 29 (1974), стр. 12-15). Другой метод получения амидинов состоит в присоединении H₂S к цианогруппе с последующим метилированием образовавшегося тиоамида, который затем подвергают взаимодействию с аммиаком (см. патент ГДР N 235866).

Соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли могут назначаться для введения животным, предпочтительно теплокровным, и прежде всего человеку в качестве лекарственных средств как каждое индивидуально, так и в смесях между собой или же в виде фармацевтических композиций, пригодных для энтерального или парентерального введения и содержащих в качестве активного ингредиента действенную дозу по крайней мере одного соединения общей формулы I или его соли наряду с обычными фармацевтически приемлемыми наполнителями и добавками. Композиции содержат обычно примерно от 0,5 до 90 мас.% терапевтически активного соединения.

Лекарственные средства могут вводиться орально, например, в форме пилюль, таблеток, драже, гранулятов, твердожелатиновых и мягкожелатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий или суспензий либо аэрозольных смесей. Введение может проводиться также ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций или растворов для внутривенного введения, микрокапсул или стержней, чрескожно, например, в форме мазей или настоек, или через нос, например, в форме носовых аэрозолей.

Изготовление фармацевтических препаратов осуществляют по известной методике, используя при этом фармацевтически инертные неорганические либо органические эксципиенты. Для изготовления пилюль, таблеток, драже и твердожелатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал либо его производные, тальк, стеариновую кислоту либо ее соли и т.п. В качестве эксципиентов для мягкожелатиновых капсул и суппозиториев могут использоваться, например, жиры, воск, полутвердые и жидкие полиолы, природные или отвержденные масла и т.п. В качестве эксципиентов для приготовления растворов и сиропов пригодны, например, вода, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, полиолы и т.п. Для использования в качестве эксципиентов при приготовлении растворов для инъекций пригодны вода, спирты, глицерин, полиолы, растительные масла и т.п. В качестве эксципиентов для микрокапсул, имплантатов или стержней могут служить сополимеры из гликолевой кислоты и молочной кислоты.

Наряду с действующими веществами и эксципиентами фармацевтические препараты могут содержать также добавки других веществ, как, например, наполнители, сухие разбавители, агенты, вызывающие дезинтеграцию, связующие, мягчители, смачиватели, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, сладкие вещества, красители, вкусовые добавки, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, далее растворители, либо агенты растворения, или средства для достижения продленного действия, а также соли для изменения осмотического давления, вещества для покрытия или антиоксиданты. Они могут иметь в своем составе два или более соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, а также одно либо несколько других терапевтически эффективных веществ.

К таким обладающим терапевтическим действием веществам относятся, например, средства, способствующие кровообращению, такие как, дигидроэргокристин, ницерголин, буфенин, никотиновая кислота и ее эфиры, пиридилкарбинол, бенциклан, циннаризин, нафтидрофурил, раубазин и винкамин; обладающие положительным инотропным действием соединения, такие как дигоксин, ацетилдигоксин, метилдигоксин и ланато-гликозиды; коронародилатирующие средства, такие как карбохромен, дипиридамол, нифедипин и пергексилин; антиангинозные соединения, такие как изосорбиддинитрат, изосорбидмононитрат, глицеролнитрат, молсидомин и верапамил; -блокаторы, такие, как пропанолол, окспренолол, атенолол, метопролол и пенбутолол. Кроме того, можно комбинировать соединения с обладающими, например, также ноотропным действием субстанциями, такими как пирацетам, или с активными по отношению к ЦНС субстанциями, такими как пирлиндол, сульпирид и т.п.

Дозировку можно варьировать в широких пределах, но в каждом отдельном случае необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента. В принципе для достижения положительного эффекта суточная доза при оральном введении составляет от приблизительно 0,1 до 1 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,3 до 0,5 мг/кг; при назначении для внутривенного введения суточная доза составляет, как правило, приблизительно 0,01-0,3 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,05-0,1 мг/кг. Суточную дозу, прежде всего при назначении больших количеств, можно вводить с разбивкой на несколько разовых доз, например на 2, 3 или 4 дозы. В некоторых случаях, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, может оказаться необходимым назначать суточную дозу выше или соответственно ниже указанных пределов. Фармацевтические препараты содержат обычно от 0,2 до 50 мг, предпочтительно от 0,5 до 10 мг действующего вещества общей формулы I или одной из его фармацевтически приемлемых солей на одну дозу.

Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы I обладают способностью ингибировать адгезию клетка-клетка, обусловленную взаимодействием протеинов, содержащих Arg-Gly-Asp, таких как фибронектин, фибриноген, или фактора Виллебранда с так называемыми интегринами. Интегрины представляют собой трансмембранные гликопротеины, рецепторы для содержащих Arg-Gly-Asp протеинов (см. E.Ruoslahti и M.D.Pierschbacher, Science 238 (1987), стр. 491-497; D.R.Phillips, I.F.Charo, L.V.Parise и L.A.Fitzgerald, Blood 71 (1988), стр. 831-843). Кроме того, они ингибируют связывание других адгезивных протеинов, таких как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности клеток различных типов.

Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы I ингибируют агрегацию тромбоцитов, метастазирование раковых клеток, а также связывание остеокластов с поверхностью костей.

Соединения общей формулы I могут применяться для достижения быстрого эффекта при появившейся опасности тромбоза, а также вводиться в течение продолжительного периода времени для предупреждения артериосклероза и тромбоза, например, при терапии и профилактике заболеваний кровеносных сосудов, в частности при остром инфаркте миокарда, при вторичной профилактике инфаркта миокарда, при профилактике реокклюзии после лизиса и дилатации (PTCA), при непостоянной стенокардии, при кратковременных приступах ишемии, при инсульте, при наложении коронарного байпаса, включая профилактику реокклюзии, при эмболии легочной артерии, при закупорке периферийных кровеносных сосудов, при расслаивающей аневризме; при терапии заболеваний венозных и микроциркуляционных сосудов, в частности при глубоком тромбозе вен, при распространенном внутрисосудистом свертывании, при послеоперационных и послеродовых травмах, при хирургическом или инфекционном шоке, при септицимии или заболеваниях со сверхчувствительными тромбоцитами, при тромбоцитарной, сопровождаемой тромбоцитопенией пурпуре, при преэклампсии, при предменструальном синдроме, диализе или экстракорпоральном кровообращении. Спектр применения может быть расширен за счет лечения рака, например, во время раковых операций, а также при профилактике раковых заболеваний. Кроме того, благодаря ингибированию связывания остеокластов с поверхностью костей можно предотвратить остеопороз.

Соединения испытывали в первую очередь на их ингибирующее действие при агрегации тромбоцитов и сцеплении фибриногена с тромбоцитами (в экспериментах использовали гель-фильтрованные тромбоциты донорской крови человека, активированные АДФ или тромбином), а также на их эффективность in vivo для подавления агрегации тромбоцитов и ингибирования тромбоза.

Метод тестирования 1 При тестировании на функциональное действие выявляли эффективность соединений по изобретению при подавлении агрегации гель-фильтрованных тромбоцитов человека, стимулированных АДФ или тромбином. Ниже указано значение ингибирования IC₅₀ [литература: Marguerie, G. A. et al., J. Biol. Chem. 254. 5357-5363 (1979); Marguerie, G. A. et al. , J. Biol. Chem. 255. 154-161 (1980)].

С этой целью тромбоциты человека выделяли из богатой тромбоцитами плазмы (БТП) посредством гель-фильтрации на Sepharose 2B. Полученную суспензию гель-фильтрованных тромбоцитов (ГФТ), содержавшую 310⁸ тромбоцитов/мл, активировали в присутствии 1 мг/мл фибриногена либо 10 мкМ АДФ, либо 0,1 ед. /мл тромбина и затем при температуре 37^oC и скорости 1000 об/мин перемешивали в агрегометре (прибор типа РАР 4, фирма Biodata, Хэтборо, Пенсильвания, США). Величиной измерения агрегации служило максимальное увеличение светопроницаемости. Испытуемые субстанции при температуре 37^oC за 2 мин до начала активирования АДФ или тромбином добавляли к ГТФ. Степень подавления агрегации представлена в виде значения IC₅₀, т.е. в виде средней концентрации испытуемой субстанции, необходимой для 50%-ного ингибирования в ГТФ-пробах, взятых у 2-4 различных доноров (полулогарифмическое отношение доза:действие).

При этом тестировании соединений из приведенных в таблице 1 примеров были получены результаты, представленные в табл. 1.

Метод тестирования 2 Этим методом испытывали ингибирующее действие соединений по изобретению на связывание фибриногена с его рецептором (гликопротеин llb/llla) на интактных, гель-фильтрованных тромбоцитах человека. Ниже указано значение K_i ингибирования связывания ¹²⁵I-фибриногена после стимулирования АДФ (10 мкм) [литература: Bennett, J. S. ; Vilaire, G. J. Clin. Invest. 64, 1393-1401 (1979); Kornecki, E. et al., J. Biol, Chem. 256. 5696-5701 (1981)].

С этой целью тромбоциты человека выделяли из богатой тромбоцитами плазмы (БТП) посредством гель-фильтрации на Sepharose 2B. Затем получали суспензию из гель-фильтрованных тромбицитов (ГФТ), содержавшую 410⁸ тромбицитов/мл. Тромбоциты в присутствии 40 нмолей/л ¹²⁵I-фибриногена, 10 мкМ АДФ и различных концентраций испытуемой субстанции инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли аликвотные части 100 мкл на 20%-ную сукрозу и тромбициты осаждали посредством центрифугирования в течение 2 мин при скорости 12000 об/мин. Остаток тщательно и полностью декантировали и на оставшемся донном осадке проводили измерения с помощью гамма-счетчика. Вычитанием связывания в присутствии избытка (10 мкМ) немеченного фибриногена из общей связанной радиоактивности определяли удельное связывание. Связывание указано в фммолях ¹²⁵I-фибриноген /10⁸ тромбоцитов. Константу диссоциации K_i для испытуемой субстанции определяли на опытах по вытеснению ¹²⁵I-фибриногена по отношению к немеченой испытуемой субстанции с помощью компьютерного анализа соответствующих данных связывания (программное обеспечение Sigma Plot).

При эт