PatentDB.ru — поиск по патентным документам

1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция

Патент 2153494

Авторы

Классы МПК

1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, способу лечения заболеваний с их использованием и фармацевтической композиции на основе этих соединений. 1-N-Алкил-N-арилпиримидинамины соответствуют общей формуле I Значения радикалов указаны в формуле изобретения. Предложенная фармацевтическая композиция, включающая соединения формулы I в эффективном количестве, дополнительно содержит носитель и проявляет активность на CRF-рецепторах. Способ лечения заболеваний, обусловленных активностью CRF-рецепторов при аффективных расстройствах, состояний тревоги и др. заключается во введении активных соединений формулы I млекопитающим в терапевтически эффективном количестве. 5 с. и 5 з.п. ф-лы, 23 табл.

Изобретение относится к новым соединениям, составам и фармацевтическим композициям на их основе, а также методам их использования для лечения психиатрических расстройств и неврологических заболеваний, включающих обширную депрессию, состояние тревоги, посттравматические стрессы, параличи, аномальное повышение аппетита, синдром повышенной раздражительности кишечника, ослабление иммунной системы, болезнь Альцгеймера, желудочно-кишечные расстройства, анорексию, лекарственную и алкогольную абстиненцию, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, воспалительные процессы, проблемы фертильности.

Рилизинг-фактор кортикотропин (обозначен как АКТГ), пептид, состоящий из 41 аминокислоты, является первичным физиологическим регулятором выделения пропиомеланокортина (РОМЕ) передней долей гипофиза (J. River et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80: 4851 (1983); W.Vale et al., Science 213:1394 (1981)). В дополнение к эндокринной функции АКТГ в деятельности гипофиза иммунохимическая локализация АКТГ свидетельствует о том, что этот гормон характеризуется широким распределением в центральной нервной системе вне гипоталамуса и продуцирует множество автономных электрофизических и поведенческих эффектов, связанных с нейротрансмиссионными и нейромодуляторными процессами в мозге (W. Vale et al., Rec.Prog.Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza et al., J. Neurosci. 5: 3189 (1985)). Имеются также данные, свидетельствующие о том, что АКТГ может также играть значительную роль в процессе реагирования иммунной системы на физиологические, психологические и иммунологические стресс-факторы (J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)).

Клинические данные показывают, что АКТГ может иметь отношение к психиатрическим расстройствам и неврологическим заболеваниям, включая депрессию, состояния тревоги, нарушение аппетита.

Предполагают также, что АКТГ играет определенную роль в этиологии и патофизиологии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, прогрессирующего паралича и бокового амиотропического склероза (болезнь Шарко), поскольку они связаны с дисфункцией АКТГ-нейронов в центральной нервной системе, обзор приведен в E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988).

При аффективных расстройствах или депрессивном синдроме концентрация АКТГ в цереброспинальной жидкости (CSF) не принимающих лекарства индивидуумов значительно возрастает (C.B. Nemeroff et al., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France et al., Biol. Psychiatry 28: 86 (1988); M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)). Кроме того, густота АКТГ-рецепторов в передней части коры головного мозга самоубийц значительно снижена, что сочетается с гиперсекрецией АКТГ (C.B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry, 45:577 (1988)). В дополнение к этому сообщают о реакции адренокортикотропина (АСТН) на АКТГ, наблюдающейся у пациентов с депрессией (P. W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold et al. New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)). Предклинические исследования на крысах и нечеловекообразных приматах дополнительно подтверждают гипотезу о том, что гиперсекреция АКТГ может быть связана с симптомами, имеющимися у человека при депрессии (R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)). Имеются предварительные данные о том, что трициклические антидепрессанты могут изменить уровень АКТГ и таким образом модулировать количество АКТГ-рецепторов в мозге (Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)).

Предполагается также, что АКТГ играет определенную роль в этиологии расстройств с состоянием тревоги. Предклинические исследования поведенческих реакций с использованием предполагаемого антагониста АКТГ-рецептора и -спирального овечьего АКТГ (9-41) показывают, что антагонист продуцирует эффекты, подобные вызываемым действием транквилизатора, похожие на действие бензодиазепинов (C. W. Berridge and A.J. Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)).

Нейрохимические и эндокринные исследования, а также улучшение процесса связывания рецепторами свидетельствует о взаимодействии между АКТГ и бензодиазепиновыми транквилизаторами, подтверждая взаимосвязь АКТГ с нейрохимическими и эндокринными расстройствами. Хлордиазэпоксид смягчает "антитранквилизаторное" действие АКТГ при проведении опытов на крысах, как в испытаниях на конфликтность (К.Т. Britton et al., Psychopharmacology 86:170 (1985); К. Т. Britton et al. , Psychopharmacology 94:306 (1988)), так и акустических тестах на испуг (N.R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88: 147 (1986)). Антагонист бензодиазепин-рецепторов (R0 15-1788), который сам по себе не оказывает влияния на поведение крыс в испытаниях на конфликтность, снижает активность АКТГ в зависимости от используемой дозы, в то время как бензодиазепин, обладающий сродством к рецептору (FG7142), усиливает действие АКТГ (К.Т. Brillon et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)).

Механизм действия и участки структуры ответственные за терапевтический эффект, присущий действию обычных транквилизаторов и антидепрессантов, остаются неясными. Однако полагают, что между ними имеется связь при этих заболеваниях. Особый интерес имеют предварительные исследования влияния антагонистов АКТГ рецепторов (-спиральный АКТГ9-41) на поведенческие реакции, свидетельствующие о том, что антогонист АКТГ вызывает эффекты, аналогичные действию транквилизаторов, качественно сходные с действием бензодиазепинов, обзор приведен в G.F. Koob and К.Т. Britton. In: Contricotropin-Releasing Facor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press p. 221 (1990)).

Для изучения этих специфических белков-рецепторов поверхностных клеток должны быть выделены соединения, которые взаимодействуют с АКТГ-рецепторами особым образом, взаимосвязанным с фармакологическими характеристиками данного рецептора. В заключение следует отметить, что имеются данные о том, что соединения-антагонисты АКТГ и композиции настоящего изобретения, которые смягчают физиологические реакции на вызванные стрессами заболевания, будут полезны для лечения депрессивных состояний и заболеваний, связанных с состоянием тревоги.

В патентах США N 4788195 и N 4876252 показан синтез соединений общей структурной формулы (A) Сообщается о возможности применения этих соединений для лечения астмы, аллергических заболеваний, воспалительных процессов и диабета у млекопитающих.

В заявке PCT WO 89/01938 описан синтез и применение соединений формулы (B) Эти соединения могут быть полезны для лечения неврологических заболеваний, давая эффект обновления и восстановления нервных клеток, улучшая и восстанавливая способность к обучению и память.

В патенте США N 4783459 описывается применение и синтез соединений следующей структурной формулы (C) Эти соединения обладают фунгицидной активностью, особенно против грибковых заболеваний растений.

В патенте США N 4992438 описаны применение и синтез соединений следующей структурной формулы: Эти соединения применимы как фунгициды с широким спектром активности против патогенных грибковых заболеваний растений.

В патентной заявке ЕВП 0013143 A2 описаны применение и синтез соединений следующей структурной формулы: Эти соединения являются до- и послевсходовыми гербицидами.

В патенте США N 5063245 заявлен способ продуцирования АКТГ-антагонизма соединениями общей формулы В заявке PCT WO 91/18887 заявлены соединения следующей структурной формулы: где R2 могут представлять собой C1-C4-алкил, и R3 может представлять собою замещенный фенил; указанные соединения полезны для ингибирования секреции кислоты в желудке.

В заявке ЕПВ ЕР 0588762 A1 заявлены соединения общей формулы где R4 может означать C1-C3-алкил, указанные соединения полезны как ингибиторы протеинкиназы C и противоопухолевые агенты. Заявлено также применение этих соединений для лечения СПИДа, атеросклероза, заболеваний сердечно-сосудистой и центральной нервной системы.

В заявке ЕПВ ЕР 336494 A2 заявлены соединения общей формулы где X означает NR4 и R4 может представлять собой замещенный или незамещенный алкил, указанные соединения полезны как гербициды.

В патенте США N 3988338 заявлены соединения общей формулы где R'''' означает фенил, возможно, замещенный, указанные соединения обладают антицитокинетической активностью.

В заявке ЕПВ ЕР 0563001 A1 заявлены соединения общей формулы Указанные соединения заявлены как применимые для лечения психозов, депрессий и судорог.

В заявке ЕПВ ЕР 0155911 A1 заявлены соединения общей формулы где R3 означает замещенный фенил, указанные соединения применимы как гербициды.

В австралийском патенте AU 8425873 заявлены соединения общей формулы где R2 означает замещенную фенильную группу: указанные соединения полезны как противоязвенные агенты.

В работе Eswaran et al., Org. Prep. Proced. Int. 24 (1): 71-3, (1992) описано использование производных 5,7-диазаиндолов как синтетических промежуточных продуктов. В работе El-Bayouki et al., J. Heterocycl. Chem., 22(3): 853-6, 1985 сообщили об использовании производных 5,7-диазаиндолов как синтетических промежуточных продуктов.

Соединения и методы настоящего изобретения дают возможность разработать методологию получения соединений, обладающих специфическим сродством и способных ингибировать действие АКТГ на белки - АКТГ-рецепторы в мозге. Эти соединения могут быть полезны для лечения различных нейродегенеративных, нейропсихиатрических и связанных со стрессами заболеваний, таких как повышенная раздражительность кишечника, ослабление иммунной системы, болезнь Альцгеймера, желудочно-кишечные расстройства, анорексия, лекарственная и алкогольная абстиненция, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, воспалительные процессы, проблемы фертильности. Другие достоинства настоящего изобретения будут ясны специалистам из приведенного ниже описания.

Настоящее изобретение относится к композициям, методам применения и синтезу N-алкил-N-арил-пиримидинаминов и их производных. Эти соединения взаимодействуют и обладают антагонистической активностью в отношении к АКТГ-рецепторам и, таким образом, могут обладать терапевтическим эффектом в отношении психиатрических расстройств и неврологических заболеваний, включая обширную депрессию, состояние тревоги, посттравматические стрессы и нарушение аппетита, параличи, синдром повышенной раздражительности кишечника, ослабление иммунной системы, болезнь Альцгеймера, желудочно-кишечные расстройства, лекарственную и алкогольную абстиненцию, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных препаратов, воспалительные процессы, проблемы фертильности.

Новые соединения настоящего изобретения представляют собою соединения формулы I в которой J представляет собой CX1, где X1 представляет собой H, галоген, C1-C6 алкил, CHO, -ОН или OC1-C4 алкил; К, L являются N или CX1 где X1 представляет собой H, галоген или OC1-C4 алкил; М является CR5, и R5 представляет собой C1-C6 алкил, галоген, -OC1-C4 алкил, необязательно замещенный 1-3 галогенами, CN; C1-C4 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -C(=O)C1-C4 алкил, -CO2C1-C4 алкил, S(O)n (C1-C6 алкил), CN, n = 0-2, -C1-C4-алкил-OR1, где R1 представляет собой H или C1-C4 алкил, NR14R15, где каждый R14, R15 представляют собой H или C1-C4 алкил, или -C(=O)NR14R15, где каждый R14, R15 представляют собой C1-C14 алкил; V является N; Y является N, CH, CCN или CR29, где R29 вместе с R4 образует 5-членное кольцо и является -C(R30)= или -N=, и R30 представляет собой H или CN; Z является N, CH или CCH3; R4 вместе с R29 образует 5-членное кольцо и является -CH= или -N=, или представляет собой группу, выбранную из C1-C4 алкила, OC1-C4-алкила, пропаргила, аллила, -CH2C3-C6 циклоалкила, -(CH2)nN(R1)2, где R1 является C1-C4 алкилом, и n составляет 1-3; X представляет собой галоген, галогенметил, -OC1-C4 алкил, CN или S(O)n C1-C4 алкил, где n составляет 0, 1 или 2; R1 представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4-алкокси, галоген; R3 представляет собой галоген, арил C1-C2 галоалкил, CHO, C1-C4 алкил, необязательно замещенный CN, C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси, OH; или C3-C6 циклоалкил; S(O)nR8, где R8 является C1-C4-алкилом; C1-C4-алкокси, необязательно замещенный C1-C4 алкокси; морфолинил; тиенил; пирролинил; пиколил; имидазолинил; фенил, замещенный C1-C4-алкилом или C1-C4-алкокси; OR8; NR6R7; -C(= O)R9; -C(O)R25; C(OH)R25R25a; - C(=O)NR6R7; (CH2)kOR8; (chr16)R25; (chr16)NR6R7; -CH(CO2R16)2, где R16 является C1-C4 алкилом, или -C(CN)(R25)(R16), где R16 является H; каждый из R6, R7, независимо представляет водород, при этом по крайней мере один из R6 и R7 отличается от H, когда R29 и R4 вместе означают -CH= или -N=, C3-C6 циклоалкил; -(CH2)kR13; -(chr16)pOR8, где R8 представляет H, C1-C4 алкил или (CH2)kR25, где R25 является фенилом, имидазолилом, фурилом; или R6 и R7 вместе означают -(CH2)qA(CH2)r-; R8 представляет собой C1-C6 алкил; пиримидинил; пиридил; фурил; фенил, необязательно замещенный 1-3 CH3 или OCH3; (CH2)t-арил или (CH2)t-гетероарил с арилом или гетероарилом, необязательно замещенным CH3; (CH2)tR22 или (CH2)kR25; R9 представляет собой C1-C4 алкокси; R13 представляет собой CN, C3-C6 циклоалкил или OR19, где R19 является C1-C6 алкилом; R16 представляет собой H или C1-C4 алкил; R22 представляет C(O)R25, SR24, S(O)nR31, NR23R24 или OR24; каждый из R23 и R24 представляет собой H или C1-C4 алкил; R31 представляет собой C1-C4 алкил; R25 представляет собой морфолинил; тетрагидрофурил; тетрагидрохинолинил; фенил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом или алкокси; индолил; пиридил; пиразолил; фурил; пиримидил; пиразинил; пиперидинил; пирролидинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом; или пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом; R25a представляет собой H или R25; A представляет собой O; NC(=O)R17 с R17, являющимся H или C1-C4 алкилом; S(O)n; C(H)(OR20) с R20, являющимся H; CH2 или NR25; k составляет 1-4; t равен 1-3; p и n каждый равен 0-2; q и r каждый является 1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями являются N-алкил-N- арилпиримидинамины общей формулы I где Y означает CH, CCN, или N, a R1, R3, R4, X, Z, V, J, K, L, M имеют значения, указанные в п. 1 формулы, или их фармацевтически приемлемые соли.

В частности к ним относятся соединения, где R3 означает C1-C4-алкил, фенил, галоген, C1-C2-галоалкил, NR6R7, OR8, C(=O)R9, C(O)NR6R7, (CH2)kOR8, NR10CH(R11)CO2R12, -(chr16)pOR8 - C(OH)(R25)(R25a), -C(CN)(R25)(R16), при условии, что если R25 не обозначает NH-содержащее кольцо, -C(= O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10C(=O)CH(R11)NR10R12, C1-C4-алкил, замещенный C1-C4 алкокси, C3-C6-циклоалкил, C1-C4 фенил, замещенный C1-C4-алкокси, фенил замещенный C1-C4-алкилом, имидазолинил, 2-тиенил, 3-тиенил, морфолинил, пирролинил, J, К, L независимо выбирают в каждом случае из CX', М означает CR5, R1, R2 и R30 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород или циано, или R1 означает C1-C4-алкил; X означает галоген, арил, S(O)2 C1-C4 алкил, галогенметил, OC1-C4 алкил, C1-C4-алкил, R4 имеет указанные в п. 2 значения, X1 означает водород, галоген, -OC1-C4 алкил, ОН, C1-C4 алкил, R5 означает гало, -C(=NOR16)-C1-C4-алкил, C1-C4-алкил, C1-C3-галоалкил, C1-C4-алкокси, необязательно замещенный 1-3 галогенами, S(O)nC1-C6 алкил, n = 0-2, C3-C6 циклоалкил, циано, C1-C4 алкил -OR1, где R1 - H или C1-C4-алкил, C(O)C1-C4 алкил, R6 и R7 независимо выбирают в каждом случае из группы, включающей водород, C3-C6-циклоалкил, (chr16)pOR8, или R6, R7 вместе образуют группу -(CH2)q A(CH2)r, R8 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C6-алкил, пиримидинил, пиридил, фурил, (CH2)t R22, фенил, необязательно замещенный 1-3 CH3 или OCH3, -NR16(CH2)nNR6R7, -(CH2)kR25, (CH2)4-гетероарил или (CH2)4-арил, где гетероарил или арил каждый может быть замещен CH3, R13 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего OR19 и C3-C6-циклоалкил, R14 и R15 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C6-алкил, R17 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C4-алкил, R19 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C6-алкил, R22 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего циано, OR24, SR24, NR23R24, -S(O)nR31 и C(=O)R25, R25, который выбирают в каждом случае из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом или алкокси, пиразолил, фурил; пиразинил, морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, пиперидинил, пиридил, пиримидил, пирролидинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, R25a, который независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, пиразолил, фурил, пиразинил, пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразолидинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, независимо выбирают в каждом случае из 1-3.

Особенно соединения где R1 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C2-алкил, C1-C4 алкокси, R3 независимо выбирают в каждом случае из группы, включающей C1-C4-алкил, C1-C2-галоалкил, NR6R7, OR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, (CH2)kOR8, - C(CN)(R25)(R16), при условии, что если R25 не означает NH-содержащее кольцо, C(ОН)(R25)(R25a), -C(= O)R25, CH(CO2R16)2, 2-тиенил, 3-тиенил, имидазолил, морфолинил, пирролинил, R1a, R2 и R3a независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, метил, X обозначает Cl, Br, I, OC1-C6 алкил, X1 обозначает водород, Cl, Br, I, OC1-C6 алкил, R5 обозначает гало, C1-C6-алкил, C1-C3-галоалкил, C1-C6-алкокси, R6 и R7 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C6-алкил, (chr16)pOR8, C1-C6-алкокси, -(CH2)kR13 или R6 и R7, взятые вместе, образуют группу -(CH2)qA(CH2)r, A обозначает О, S(O)n, N(C(=O)R17), C(H)(OR20), NR25, R8 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего -C1-C6-алкил, (CH2)tR22 и (-CH2)kR25, R9 обозначает C1-C4-алкил, R14, R15 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C2-алкил, R16 означает водород; R19 означает C1-C3-алкил, R22 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего OR24, - C(= O)R25, R23, R24 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород и C1-C2-алкил, R25 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом или алкокси, пиразолил, фурил, 4-пиразинил, индолил, морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, пиперидинил, пиридил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, 1-тетрагидрохинолинил, R25a независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, фенил, возможно замещенный C1-C4 алкилом или алкокси, пиразолил, фуранил, 4-пиразинил, индолил, морфолинил, пиперазинил, возможно замещенный C1-C4 алкилом, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, возможно замещенный C1-C4 алкилом, тетрагидрофуранил, 1-тетрагидрохинолинил, и k обозначает 1-3, p означает 0-2, q обозначает 1, 2, r обозначает 1-2.

К другой группе предпочтительных соединений относятся N-алкил-N-арилпиримидинамины общей формулы I'' где Y означает CR29, где R29 вместе с R4 образуют 5-членное кольцо и является -C(R30)= или -N=, a R30 представляет собой водород или CN; R1, R3, Z, V, К, L, М, X имеют значения, указанные в п. 1 формулы, или их фармацевтически приемлемые соли.

В частности соединения, где Z означает CH, R1 означает C1-C2-алкил, R3 представляет собой C1-C4-алкил, фенил, галоген, NR6R7, OR8, C(=O)R9, C(= O) NR6R7, (CH2)kOR8, -C(OH)(R25)(R25a), -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, замещенный C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, фенил-(замещенный C1-C4)-алкил, фенил-(замещенный C1-C4)-алкокси, замещенный C3-C6-циклоалкил, J, К, L независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего CX1, M означает CR5, R4 образует вместе с R29 пятичленный цикл и представляет собой -CH=, X представляет собой Br, I, S(O)nC1-C4-алкил, OC1-C4-алкил, X1 представляет собой водород, Br, I, ОН, R5 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, NR14R15, C3-C6-циклоалкил, C(=O)C1-C4 алкил, C(=O)NR8R15, R6 и R7 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, -(CH2)kR13, -(C1-C4-алкил) фенил, -(C1-C4-алкил)-имидазолил или фурил или R6 и R7 вместе образуют группу -(CH2)q A(CH2)r, A обозначает О, NR25 или S(O)n, R8 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C6-алкил, (CH2)tR22, фенил, необязательно замещенный 1-3 CH3, OCH3, -(CH2)kR25 и (CH2) -гетероарил или (CH2)t-фенил, каждый из которых может быть возможно замещен CH3 группой.

R14 и R15 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C2-алкил, R16 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород и C1-C2-алкил, R17 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C2-алкил, R22 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего OR24, SR24, NR23R24 и -C(=O)R25, R23 и R24 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C2-алкил, R25, который независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный C1-C4-алкил или алкокси, пиразолил, 4-пиразинил, морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразолидинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, R25a независимо выбирают в каждом случае из группы, включающей H и C1-C4-алкил, R29 вместе с R4 образуют 5-членный цикл и означают C(R30)=, R30 означает водород, циано, k означает 1-3, p означает 0-2, q и r означает 2, t выбирают из 1-2.

Особенно среди них следует выделить соединения, где R1 обозначает метил, R3 обозначает C1-C2-алкил, NR6R7, OR8, C1-C2-алкил или фенил, замещенный C1-C4 алкилом, галоген или имидазолинил, X обозначает Br, I, S(О)n C1-C4 алкил, NR14R15, OC1-C4 алкил, X1 представляет собой водород, Br, I, ОН, R5 означает галоген, C1-C2-алкил, C1-C2-алкокси или -NR14R15, R6, R7 независимо выбирают в каждом случае из группы, включающей водород, C1-C2 алкил, R8 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C2-алкил или фенил, возможно замещенный 1-2 группами, выбранными из ряда, включающего CH3, OCH3, R14, R15 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород и C1-C2-алкил; R30 обозначает водород или циано.

Конкретное предпочтительное соединение представляет собой соединение, выбранное из группы: N-(2,4-диметоксифенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин: N-(2-бромофенил)-N-аллил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-метилфенил)-N-метил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин; N-(2,4-диметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2,4-дибромофенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-этилфенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-трет-бутилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиридинамин; N-(2-бромо-4-трет-бутилфенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-трифторметилфенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-трифторметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2,4,6-триметоксифенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2,4,6-триметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил-N-этил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-аллил-4-морфолино-6-метил-2- пиримидинамин; N-(2-бромо-4-н-бутилфенил)-N-аллил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-н-бутилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-н-бутилфенил)-N-пропил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-циклогексилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диэтил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-н-бутилфенил)-N-этил-4,6-диэтил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-(4-формилпиперазино)-6-метил- 2-пиримидинамин, N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-аллил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-трифторметил-2- пиримидинамин; N-(2-бромо-4-метоксиэтил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-(2-тиофено)-2- пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-цианометил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-циклопропилметил-4,6-диметил-2- пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-пропаргил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-тиоморфолино-6-метил-2-пиримидинамин, N-(2-йодо-4-метоксиэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиpимидинaмин; N-(2-йодо-4-метоксиметилфенил)-N-этил- 4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-йодо-4-метоксиэтилфенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин; N-(2-йодо-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-2- пиримидинамин; N-(2-метилтио-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-диметиламино-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-метилтио-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-метилтио-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-диметиламино-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2,4-диметилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-метилтио-4-метилтиометилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2,6-дибромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2,6-дибромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-тиоморфолино-2- пиримидинамин; N-(2,4-дийодофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2,4-дийодофенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-(N-метил-2- гидроксиэтиламино)-2-пиримидинамин; N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; 4,6-диметил-2-(N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этиламино)пиримидин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-2,4-диметокси-6-пиримидинамин; 2,6-диметил-4-(N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)амино)пиридин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(4-морфолинилкарбонил) -2-пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(морфолинилметил)-2- пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(1-пиперидинилкарбонил)- 2-пиримидинамин; Метил-2-((2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)этиламино)-6-метил-4- пиримидинкарбоксилат; 2-((2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)этиламино)-N-циклогексил-6-метил-4- пиримидинкарбоксиамид; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(4-метил-1- пиперазинилкарбонил)-2-пиримидинамин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-диметил-1,3,5-триазин-2-амин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-(4-морфолинил)-1,3,5- триазин-2-амин; N-этил-N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил] -4-метил-6-(4-тиоморсолинил)-1,3,5- триазин-2-амин; N-этил-N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил] -4-метил-6-(4-морфолинил)-1,3,5- триазин-2-амин; N-этил-N-[2-йодo-4-(1-метилэтил)фенил] -4-метил-6-(1-пиперидинил)-1,3,5- триазин-2-амин; 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4,6-диметил-7-азаиндол; 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол; 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-4-фенил-6-метил-7-азаиндол; 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4-фенил-6-метил-7-азаиндол; 1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол; 1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-4,6-диметил-7-азаиндол; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-N,N-диэтиламино-6-метил-1,3,5- триазин-2-амин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-дихлоро-1,3,5-триазин-2-амин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-амин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-имидазолино-6-метил-1,3,5- триазин-2-амин; N-[2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-1,3,5-триазин- 2-амин; N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-N, N-диметиламино-6-метил-1,3,5- триазин-2-амин; N-(2,4,6, -триметоксифенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-1,3,5-триазин- 2-амин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-N, N-диметиламино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-тиазолидино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-бензилокси-6-метил-1,3,5- триазин-2-амин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-фенилокси-6-метил-1,3,5- триазин-2-амин; N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-[4-(этилпиперизиноат)] -6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин; N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-[4-(пиперизиновая кислота)] - 6-метил-1,3,5-триазин-2-амин: N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-[3-(малон-2-ил-диэтиловый эфир)]-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин; N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-(1-циано-1-фенилметил)-6- метил-1,3,5-триазин-2-амин; N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-1-метилэтил-4-морфолино-6-метил-1,3,5- триазин-2-амин; N-(2-йодо-4-диметилгидроксиметилфенил)-N-этил-4,6-дихлоро-1,3,5- триазин-2-амин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-(ткометил)-2- пиримидинамин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-(метилсульфинил) -2-пиримидинамин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-(метилсульфонил)-2- пиримидинамин; N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-бензилокси-1,3,5- триазин-2-амин; N-(2-йодо-4-диметилгидроксиметил)-N-этил-4,6, -дихлоро-1,3,5-триазин- 2-амин; N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-аллил-4-морфолино-6-метил-2- пиримидинамин; N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-хлоро-6-метил-2-пиримидинамин; N-[2-метилтио-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(S)-(N-метил-2'- пирролидинометокси)-6-метил-2-пиримидинамин; N-[2,6-дибромо-4-(1-метилэтил)фенил] -4-тиоморфолино-6-метил-2- пиримидинамин; N-[2-метилтио-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-[2-метилтио-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-[2-метилсульфинил-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин; N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-тиазолидино-6-метил-2-пиримидинамин; N-(2-йодо-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(4,6-диметил-2-пиримидинамино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-метилэтил)- 1,5-бензотиазепин; N-[2-метилсульфонил-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин; N-[2-этилтио-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-этилтио-4-метоксииминоэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин, N-(2-метилтио-4-метоксииминоэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин; N-(2-метилсульфонил-4-метоксииминоэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин; N-(4-бромо-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(4-этил-2-метилтиофенил)-N-(1-метилэтил)-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(4-этил-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-[2-метилтио-4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил] -N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин; N-(4-карбоэтокси-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(4-метокси-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(4-циано-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(4-ацетил-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(4-пропионил-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-[4-(1-метоксиэтил)-2-метилтиофенил] -N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-[4-(N-метиламино)-2-метилтиофенил]-N-зтил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-[4-(N, N-диметиламино)-2-метилтиофенил] -N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-формил-6-мeтил-2-пиpидинaмин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-гидрокси-этоксиметил-6-метил-2- пиримидинамин; N-(2-бромо-6-гидрокси-4-метоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(3-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2,3-дибромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2,6-дибромо-4-(этокси)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол; 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4,6-диметил-7-азаиндол: 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циaнo-6-мeтил-4-фeнил-7-азаиндол; 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-6-метил-4-фенил-7-азаиндол: 1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол; 1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-4,6-диметил-7-азаиндол; 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-6-хлоро-3-циано-4-метил-7-азаиндол; 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-6-хлоро-4-метил-7-азаиндол; 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4-хлоро-3-циано-6-метил-7-азаиндол; 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4-хлоро-6-метил-7-азаиндол; N-(2-бромо-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(3-бромо-5-метилпиридин-2-ил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(6-метоксипиридин-3-ил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин; N-(2-бромо-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этил-4-метил-6-(4-морфолинил)-1,3,5- триазин-2-амин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-[N-(2-фурилметил-N-метиламино] карбонил-6-метилпиримидинамин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-[(4,4-этилендиоксипиперидино) карбонил]-6-метилпиримидинамин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(4-оксопиперидино)карбонил-6- метилпиримидинамин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(4-оксопиперидино)метил-6- метилпиримидинамин гидрохлорид; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(имидазол-1-ил)метил-6- метипиримидинамин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-[3-(метоксифенил)метоксиметил] -6- метилпиримидинамин; N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(2-тиазолил)карбонил-6-