Производные 1,1-бис(гетероазолил)алканов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения с использованием этих соединений

Производные 1,1-бис(гетероазолил)алканов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения с использованием этих соединений

Реферат

 

Описываются новые производные 1,1-бис(гетероазолил) алканов, имеющие общую формулу (I) где X₁ и Х₂ независимо представляют собой O, S, Y₁ и Y₂ независимо представляют собой С или N с условием, что по меньшей мере один из Y₁ и Y₂ является N, Y₃ и Y₄ независимо представляют собой С или N с условием, что по меньшей мере один из Y₃ и Y₄ является N, каждый из R₁ и R₂ представляет собой одну или две группы, независимо выбранных из Н, низшего алкила, низшая алкокси-низшего алкила, А представляет собой где W представляет собой О, NH, R₃ представляет собой Н, алкил или низший ацил, R₄ представляет собой низший алкил, или низший перфторалкил, или их оптические изомеры и рацематы, когда такие изомеры существуют, также его фармацевтически приемлемые соли с кислотами и его сольваты с условием, что исключен 1,1-ди-(2-тиазолил) этанол. Вышеуказанные соединения способны ингибировать замедленное отмирание нейронов в билатеральной окклюзионной модели ишемии на песчанках. Они ценны при лечении острых и хронических нейропсихиатрических нарушений. Описывается также способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения с использованием соединений формулы I. 6 с. и 3 з.п. ф-лы.

Область изобретения Данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, имеющим терапевтическую активность, способам и промежуточным продуктам их получения, фармацевтическим готовым препаративным формам, содержащим эти соединения, и медицинскому применению этих соединений.

Предпосылки к созданию изобретения Существует большая группа острых и хронических нейропсихиатрических нарушений, для которых в настоящее время не существует безопасного и клинически эффективного лечения. Эта разнообразная группа нарушений охватывает широкий спектр первоначальных событий, которые характеризуются инициированием прогрессирующих процессов, которые ранее или позднее приводят к гибели и дисфункции нейронных клеток. Удар, церебральная ишемия, травма или нейродегенеративное заболевание, например болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона, все они являются обычно имеющими место состояниями, которые ассоциируются с нейродегенерацией головного мозга и/или спинного мозга.

Продолжающиеся поиски возможных лечений нейродегенеративных нарушений включали исследование антагонистов возбуждающих аминокислот, ингибиторов перекисного окисления липидов, антагонистов кальциевых каналов, ингибиторов специфических метаболических путей каскада арахидоновой кислоты, агонистов каппа-опиоидов, агонистов аденозина, антагонистов ФАТ (фактора активации тромбоцитов) и разных других средств. В настоящее время не имеется консенсуса по относительной важности роли, играемой соединениями, принадлежащими к любому из этих общих классов.

В статье, относящейся к реакциям 2-галогентиазолов с енолятами кетонов, J. F. Wolfe и соавторы (J. Org. Chem. 1986, 51, 1184-1188) описывают бис-(2-тиазолил)производные следующей формулы: В статье по синтезу 2-ароилоксазолов (Synthesis, 1984, 1048-1050) описывается следующее соединение: Никакая фармакологическая активность не связана с любым из вышеупомянутых соединений. Характер замещения вышеупомянутых соединений помещает их за пределы объема данного изобретения.

В заявке на патент Германии 2801794 (США 4371734) заявлен способ получения тиазолов общей формулы: Конкретным примером таких тиазолов является 4-метил-1- -- (4-фенил-2-тиазолил)-2-тиазолацетонитрил. Такие соединения полезны в качестве промежуточных продуктов при получении некоторых красителей. Никакое фармакологическое действие не связано с этими соединениями. Определение групп R₁ и R₂ помещает эти соединения за пределы объема настоящего изобретения.

В статье по синтезу меченых дейтерием тиазолов Roussel и Metzger (Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 2075-2078) описывают выделение и частичную характеристику 1,1-ди-(2-тиазолил)этанола. Никакая фармакологическая активность не связана с этим соединением. Это соединение выводится из объема настоящего изобретения вкладышем с сообщением об отказе в пункте 1.

Настоящее изобретение Основной целью данного изобретения является создание структурно новых гетероциклических соединений, которые благодаря их фармакологическим свойствам ценны при лечении острых и хронических нейропсихиатрических нарушений, характеризующихся прогрессирующими процессами, которые рано или поздно приводят к гибели и дисфункции нейрональных клеток. Такие нарушения включают удар; церебральную ишемию; дисфункции, являющиеся результатом травмы головного мозга и/или спинного мозга; гипоксию и аноксию, например из-за утопления, включая перинатальное и неонатальное гипоксическое асфиктическое повреждение головного мозга; многоинфарктное слабоумие; СПИД-деменцию; нейродегенеративные заболевания, например болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона (Huntington), эпилепсию, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз; дисфункцию головного мозга в связи с хирургией, включающей искусственное кровообращение, или в связи с хирургией головного мозга, включающей эндартерэктомию сонных артерий; и дисфункцию центральной нервной системы (ЦНС) в результате действия нейротоксинов или радиации. Эта полезность доказывается, например, способностью этих соединений ингибировать замедленное отмирание нейронов в билатеральной окклюзионной модели ишемии на песчанках.

Данное изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу (1) где X₁ и X₂ независимо представляют собой O, S или Se, Y₁ и Y₂ независимо представляют собой C или N при условии, что по меньшей мере один из Y₁ и Y₂ является N, Y₃ и Y₄ независимо представляют собой C или N при условии, что по меньшей мере один из Y₃ и Y₄ является N, каждый из R₁ и R₂ представляет собой одну или несколько групп, независимо выбранных из H, низшего алкила, низшая алкокси-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, низшая ацилокси-низшего алкила или CF₃, и A представляет собой где W представляет собой O, S, NH или N-низший алкил, R₃ представляет собой H, низший алкил или низший ацил или WR₃ является H, R₄ представляет собой низший алкил или низший перфторалкил или R₃ и R₄ вместе образуют кольцо где n является 2, 3 или 4, R₅ и R₆ независимо представляют собой H или низших алкил, геометрические и оптические изомеры и рацематы его, когда такие изомеры существуют, а также его фармацевтически приемлемые соли с кислотами и его сольваты с условием, что исключается 1,1-ди-(2-тиазолил) этанол.

Выражение "фармацевтически приемлемые соли с кислотами" предназначено для включения, но не ограничивается ими, таких солей, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, кислый сульфат, первичный кислый фосфат, этандисульфонат, мезилат, фумарат, малеат и сукцинат.

Предпочтительные примеры воплощения изобретения относятся к соединениям, имеющим общую формулу (2) где: X₁ и X₂ независимо представляют собой O или S, и W, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения.

Более предпочтительные примеры воплощения этого изобретения относятся к соединениям, имеющим общую формулу (3) где X₁ и X₂ независимо представляют собой O или S, W представляет собой O, NH или N-низший алкил, и R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения.

Аналогичные соединения, где X₁ и/или X₂ представляют собой Se, например 1,1-бис-(2-селеназолил)-2,2,2-трифторэтанол и 1,1-бис-(2-селеназолил)этиламин, в частности, включаются в объем данного изобретения.

На всем протяжении описания изобретения и прилагаемой формулы изобретения данная химическая формула или название будет включать все геометрические и оптические изомеры и рацематы его, где такие изомеры существуют, а также его фармацевтически приемлемые соли с кислотами и его сольваты, такие как, например, гидраты.

Следующие определения будут применяться на всем протяжении описания изобретения и прилагаемой формулы изобретения.

Если не оговорено или указано особо, термин "низший алкил" обозначает нормальную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры этого низшего алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, и пентил, и гексил с нормальной или разветвленной цепью.

Если не оговорено или указано особо, термин "низший перфторалкил" обозначает нормальную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, полностью замещенных фтором. Примеры таких низших перфторалкильных групп включают трифторметил, пентафторэтил и гептафторизопропил.

Если не оговорено или указано особо, термин "низший ацил" обозначает нормальную или разветвленную ацильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры такого низшего ацила включают формил, ацетил, пропионил, изобутирил, валерил и пивалоил.

Если не оговорено или указано особо, термин "гидрокси-низший алкил" обозначает низшую алкильную группу, как определено выше, замещенную гидроксигруппой. Примеры этого гидрокси-низшего алкила включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил и 2-гидроксиэтил.

Если не оговорено или указано особо, термин "низшая ацилокси-низший алкил" обозначает низшую алкильную группу, как определено выше, замещенную атомом кислорода, который сам несет низшую ацильную группу, определенную выше. Примеры такого низшая ацилокси-низшего алкила включают ацетоксиметил, пропионилоксиметил, 1-ацетоксиэтил и 2-ацетоксиэтил.

Если не оговорено или указано особо, термин "низшая алкокси" обозначает нормальную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры такой низшей алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, и пентокси, и гексокси с нормальной или разветвленной цепью.

Если не оговорено или указано особо, термин "низшая алкокси-низший алкил" обозначает низшую алкильную группу, как определено выше, замещенную низшей алкоксигруппой, как определено выше. Примеры этого низшая алкокси-низшего алкила включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил и этоксиэтил.

Среди наиболее предпочтительных соединений формулы (1) в соответствии с данным изобретением присутствуют: 1,1-бис-(4,5-диметил-2-тиазолил)этанол, 1,1-ди-(2-тиазолил)-2,2,2-трифторэтанол, и их фармацевтически приемлемые соли с кислотами или сольваты.

Настоящее изобретение относится также к способам получения соединения, имеющего формулу (1). Понятно, что на всем протяжении последующего общего описания таких способов, где уместно, к различным реагентам и промежуточным продуктам будут присоединять подходящие защитные группы и затем удалять их способом, который будет легко понятен специалисту в области органического синтеза. Общепринятые методики применения таких защитных групп описываются, например, в "Protective Groups in Organic Synthesys", T.W. Green. Wiley-interscience. New York, 1981.

Такое соединение, где A представляет собой можно получить (a) реакцией соединения общей формулы (4) с металлорганическим производным общей формулы (5) или (b) реакцией соединения общей формулы (6) с металлорганическим производным общей формулы (7) или (c) реакцией соединения общей формулы (8) с металлорганическим производным общей формулы R₄M и гашением реакционной смеси источником протонов (R₃ является H) или алкилирующим (R₃ является низшим алкилом), или ацилирующим (R₃ является низшим ацилом) реагентом, или (d), в частности, в случаях, где R₄ представляет собой перфторалкил, реакцией соединения общей формулы (8) с силилпроизводным общей формулы R₄SiMe₃.

Альтернативно, соединение формулы (1), где A представляет собой можно сначала получить, как указано выше, и затем превратить в соединение, где R₃ представляет собой низший алкил или низший ацил.

Получение по способам (a), (b) или (c) можно достичь, например, реакцией кетона формулы (4), или (6), или (8) с предварительно образованным металлорганическим производным (5), или (7), или R₄M соответственно в подходящем безводном растворителе, например диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или гексане или их смесях. Такую реакцию следует проводить при подходящей температуре, обычно при температуре между -100^oC и +50^oC и предпочтительно в инертной атмосфере обычно в атмосфере азота или аргона. В конкретном варианте раствор кетона формулы (4), или (6), или (8) в безводном диэтиловом эфире или тетрагидрофуране по каплям добавляют в металлорганическое производное (5) или (7) или R₄M соответственно в безводном диэтиловом эфире, или тетрагидрофуране, или гексане, или их смесях при температуре около от -50^oC до -78^oC и в атмосфере азота. После подходящего периода времени реакционную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры и затем гасят добавлением воды или низшего спирта. Требуемый продукт (1), где A представляет собой можно затем выделить и очистить и характеризовать с использованием стандартных способов.

Получение по способу (d) можно достичь, например, обработкой раствора кетона (8) и силилпроизводного R₄SiMe₃ в подходящем безводном растворителе, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, фторидом тетрабутиламмония. Эту реакцию следует проводить при подходящей температуре, обычно при температуре между -100^oC и +50^oC и предпочтительно в инертной атмосфере, обычно атмосфере азота или аргона. После подходящего периода времени реакционную смесь оставляют до достижения комнатной температуры и затем обрабатывают 6 М соляной кислотой. Требуемый продукт (1), где A представляет собой можно затем выделить и очистить и характеризовать с использованием стандартных способов.

Кетоны общей формулы (4), или (6), или (8) являются соединениями, которые коммерчески доступны или ранее описаны в литературе, или соединениями, которые можно получить прямым применением известных способов.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к некоторым новым промежуточным продуктам общей формулы (9), а именно: где R₁ и R₂ имеют указанные выше значения, R₇ представляет собой перфторалкил или и X₁ и X₂ независимо представляют собой O, S или Se с условием, что исключен ди-(2-тиазолил)кетон.

В металлорганических производных общей формулы (5), или (7), или R₄M M представляет собой металлический остаток, например Li или Mg-галоген. Такие соединения коммерчески доступны, или ранее описаны в литературе, или их можно получить прямым применением известных способов металлорганической химии.

Силилпроизводные формулы R₄SiMe₃ коммерчески доступны, например CF₃SiMe₃, или ранее описаны в литературе, или их можно получить прямым применением известных способов.

Соединения формулы (1), где A представляет собой можно получить (a) отщеплением HWR₃ от соединения формулы (1), где A представляет собой или (b) путем применения соединения общей формулы (8) в качестве субстрата для стандартной реакции образования алкена, например реакции Виттига, реакции Петерсона или реакции Мак-Мурри.

Получение по способу (a) можно достичь, например, обработкой раствора соединения формулы (1), где A представляет собой в подходящем инертном растворителе кислотой, или основанием, или реагентом, например хлористым тионилом или оксихлоридом фосфора. Эту реакцию следует проводить при подходящей температуре, обычно при температуре между -20^oC и температурой дефлегмации растворителя. В предпочтительном варианте раствор соединения формулы (1), где A представляет собой в растворителе, например дихлорметане или хлороформе, при температуре от 0^oC до 10^oC обрабатывают кислотой, например безводным хлористым водородом, или п-толуолсульфокислотой, или хлористым тионилом. Реакцию затем проводят при температуре окружающей среды или более высокой. Требуемый продукт (1), где A представляет собой , можно затем выделить и очистить и характеризовать с использованием стандартных способов.

Соединения формулы (1), где A представляет собой , можно получить (a) применяя соединение общей формулы (1), где A представляет собой или в качестве субстрата для реакции Риттера, или (b) применяя соединение общей формулы (1), где A представляет собой в качестве субстрата для реакции типа Мицунобу, или (c) реакцией соединения общей формулы (1), где A представляет собой с триметилсилилазидом, MeSiN₃, в присутствии кислоты Льюиса, например диэтилэфирата трифторида бора для получения азида формулы (1), где A представляет собой и затем восстановлением этого азида, с использованием, например, водорода в присутствии палладиевого или платинового катализатора.

Некоторые соединения общей формулы (1) содержат асимметричный центр и, таким образом, могут существовать в энантиомерных формах. Эти энантиомеры можно разделить, применяя способы, которые должны быть хорошо известны специалисту данной области. Такие способы включают, например, (i) прямое разделение при помощи хиральной хроматографии, например жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) с использованием хиральной колонки, или (ii) перекристаллизацию диастереомерных солей, образованных реакцией основания (1) с оптически активной кислотой, или (iii) превращение соединения формулы (1) в производное реакцией с оптически активным реагентом, разделение полученных диастереоизомерных производных, например кристаллизацией или хроматографией, и последующее генерирование соединения формулы (1).

Альтернативно соединения формулы (1) можно получить непосредственно в оптически активной форме, применяя способ асимметричного синтеза на химической или ферментативной основе.

Некоторые соединения общей формулы (1), где A представляет собой могут существовать как E и Z (транс и цис) изомеры. Такие изомеры можно разделить с использованием стандартных методик, например кристаллизации или хроматографии, которые должны быть легко очевидны специалисту данной области.

Фармакология Нейрозащитные свойства соединений формулы (1) демонстрируются на примерах их способности ингибировать замедленную гибель нейронов в билатеральной окклюзионной модели ишемии на песчанке.

Применяемые животные были самцами когтистой монгольской песчанки (60-80 г). Лекарственные средства растворяли в изотоническом соляном растворе, содержащем диметилсульфоксид.

Ишемию индуцировали в песчанках окклюзией в течение 5 минут обеих сонных артерий, следуя способу, описанному R.Gill, A.C. Foster и G.N. Woodruff, J. Neuroscience. 1987, 7, 3343-3349. Температуру тела на всем протяжении опытов поддерживали при 37^oC. Восстановление кровотока после окклюзии контролировали визуально и животных оставляли в живых в течение 4 дней. Затем оценивали степень дегенерации нейронов в гиппокампе. Испытываемые соединения вводили (внутрибрюшинно) в виде разовой дозы через 60 минут после окклюзии. Никакое введение не проводили до окклюзии. Эффективность соединений формулы (1) в понижении повреждения нейронов гиппокамла CA1/CA2 у песчанок после ишемического повреждения определенно иллюстрирует полезность этих соединений в предотвращении нейродегенерации. Следовательно, предполагается, что эти соединения ценны при лечении острых и хронических нейропсихиатрических нарушений, характеризующихся прогрессирующими процессами, которые позднее или ранее приводят к гибели и дисфункции нейрональных клеток.

Фармацевтические препараты Введение в новом способе лечения данного изобретения удобно может быть пероральным, ректальным, местным или парентеральным при уровне дозы, например, около от 0,01 до 1000 мг/кг, предпочтительно около от 1,0 до 500 мг/кг и особенно около от 5,0 до 200 мг/кг. Введение можно вводить по схеме 1-4 доз или лечений в сутки. Доза будет зависеть от пути введения, причем предпочтительными путями являются пероральное или внутривенное введение. Следует принимать во внимание, что тяжесть заболевания, возраст пациента и другие факторы, обычно учитываемые штатным врачом больницы, будут влиять на индивидуальную схему приема и дозировку, наиболее подходящие для отдельного пациента.

Фармацевтические готовые лекарственные формы, содержащие соединение данного изобретения, удобно могут быть таблетками, пилюлями, капсулами, сиропами, порошками или гранулами для перорального введения, стерильными парентеральными растворами или суспензиями для парентерального введения, суппозиториями для ректального введения или подходящими местными готовыми препаративными формами. Общепринятые способы выбора и приготовления подходящих фармацевтических готовых препаративных форм описываются, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M.E. Auton, Churchill Livingstone, 1988.

Для производства фармацевтических готовых препаративных форм, содержащих соединение в соответствии с настоящим изобретением, в унифицированной лекарственной форме для перорального применения активное вещество можно смешивать со вспомогательным средством/носителем, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, например картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином, производными целлюлозы, связующим, например желатином или поливинилпирролидоном, и смазывающим веществом, например стеаратом магния, стеаратом кальция, полиэтиленгликолем, восками, парафином и подобными веществами, и затем прессовать в таблетки. Если требуются таблетки с покрытием, сердцевины, полученные, как описано выше, можно покрыть концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и подобные вещества. Альтернативно, таблетку можно покрыть полимером, известным специалисту данной области, растворенным в легко летучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. В эти покрытия для того, чтобы легко различить таблетки, содержащие различные активные вещества или различные количества активных соединений, можно добавлять красители.

Для приготовления мягких желатиновых капсул активное вещество можно смешать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества, использующие любой из указанных выше наполнителей для таблеток, например лактозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы (например картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин), производные целлюлозы или желатин. Твердые желатиновые капсулы могут быть также заполнены жидким или полутвердым лекарственным средством.

Унифицированные дозы для ректального применения могут быть растворами или суспензиями или их можно приготовить в форме суппозиториев, содержащих активное вещество в смеси с нейтральной жирной основой, или желатиновых ректальных капсул, содержащих активное вещество в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом.

Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих от около 0,02% до около 20% по массе активного вещества, описанного здесь, причем оставшаяся часть является сахаром и смесью этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Возможно такие жидкие препараты могут содержать красящие средства, ароматизирующие средства, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загущающего средства или другие наполнители, известные специалисту данной области.

Растворы для парентеральных применений инъекцией можно приготовить в водном растворе растворимой в воде фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно при концентрации от около 0,5% до около 10% по массе. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие средства и/или буферы и могут включать применение поверхностно-активных веществ для улучшения растворимости. Их можно удобно поставлять в ампулах, содержащих разные унифицированные дозы.

За исключением случаев, когда указывается иначе, необходимые исходные материалы для всех получений и примеров были приобретены коммерческим путем.

Получение 1 4-Метил-2-трифторацетилтиазол н-Бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 40,4 мл) добавляли по каплям в перемешиваемый раствор 4-метилтиазола (10 г) в безводном тетрагидрофуране при -70^oC в атмосфере сухого азота. Через 30 минут по каплям добавляли этилтрифторацетат (12 мл). Еще через 2 часа смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и затем перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и органическую фазу отделяли, сушили и выпаривали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией, получая гидрат, соответствующий заглавному соединению, в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 77-81^oC.

¹³C ЯМР-спектр (d₆-DMCO): 16,4, 91,1 (к, J 32 Гц), 116,3, 122,2 (к, J 287 Гц), 152,0 и 166,6 м.д.

Найдено: C 33,8, H 2,7, N 6,6. C₆H₆F₃NO₂S требуется: C 33,8, H 2,8, N 6,6%.

Соединения получений 2 и 3 получали, следуя общему способу получения 1 и используя соответствующий тиазол.

Получение 2 4,5-Диметил-2-трифторацетилтиазол (как соответствующий гидрат) Т.пл. 84-86^oC.

Найдено: C 37,15, H 3,4, N 5,9. C₇H₈F₃NO₂S требуется: C 37,0, H 3,55, N 6,2%.

Получение 3 2-Трифторацетилтиазол (как соответствующий гидрат) Т.пл. 80-82^oC.

¹³C ЯМР-спектр (d₆-DMSO): 91,7 (к, J 32 Гц), 122,4, 122,7 (к, J 287 Гц), 142,9 и 167,9 м.д.

Получение 4 2-Ацетил-5-(2-метоксиэтил)-4-метилтиазол Из 5-(2-метоксиэтил)-4-метилтиазола и этилацетата по способу получения 1.

¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃): 15,1, 25,6, 27,6, 58,7, 71,9, 137,9, 151,6, 163,0 и 191,5 м.д.

Получение 5 5-(2-Метоксиэтил)-4-метил- 2-трифторацетилтиазол Из 5-(2-метоксиэтил)-4-метилтиазола и этилтрифторацетата по способу получения 1.

¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃): 15,2, 27,8, 58,6, 71,3, 116,2 (к, J 288 Гц), 142,2, 154,1, 155,8 и 173,0 (к, J 36 Гц) м.д.

Получение 6 4-Метил-2-трифторацетилоксазол 1-Трифторацетилимидазол (10 г) добавляли в перемешиваемый раствор 4-метил-2-триметилсилилоксазола {J. Chem., Chem. Commun., 1984, 258) (9,95 г) в диэтиловом эфире (100 мл) при 0^oC. Через 20 часов добавляли воду. Органическую фазу отделяли, сушили и выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, получая заглавное соединение в виде соответствующего гидрата.

¹³C ЯМР-спектр (d₆-DMSO): 11,0, 89,5 (к, J 33 Гц), 122,3 (к, J 287 Гц), 136,0, 136,1 и 158,6 м.д.

Получение 7 Бис-(4-метил-5-тиазолил)кетон н-Бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 12,8 мл) добавляли по каплям в перемешиваемый раствор 4-метил-2-триметилсилилтиазола (5 г) в безводной смеси тетрагидрофуран/диэтиловый эфир/пентан (4: 4:1, 75 мл) при -100^oC в атмосфере сухого азота. Через 90 минут добавляли 4-метил-5-тиазолкарбальдегид (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 4934-4943) (4 г). Еще через 3 часа при -100^oC добавляли воду и смесь нагревали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и органическую фазу отделяли, сушили и выпаривали. Остаток кристаллизовали из этилацетата, получая бис-(4-метил-5-тиазолил)-метанол. Этот материал в дихлорметане окисляли при помощи диоксида магния, получая заглавное соединение.

¹H ЯМР-спектр (CDCl₃): 2,73 (6H, с) и 8,85 (2H, с) м.д.

Получение 8 Бис-(4-метил-2-оксазолил) кетон Трифосген (2,9 г) в безводном дихлорметане (25 мл) добавляли по каплям в перемешиваемый раствор 4-метил-2-триметилсилилоксазола (10 г) в дихлорметане (50 мл) при 0^oC. Смесь затем перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органическую фазу отделяли, промывали, сушили и выпаривали. Затем очисткой остатка флэш-хроматографией получали заглавное соединение.

¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃): 11,7, 138,7, 140,2, 155,9 и 164,6 м.д.

Пример 1 1,1-Бис-(4-метил-2-тиазолил)этанол н-Бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 44,4 мл) добавляли по каплям в перемешиваемый раствор 4-метилтиазола в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -70^oC в атмосфере сухого азота. Через 30 минут по каплям добавляли этилацетат (4 г) в тетрагидрофуране (25 мл). Еще через 1 час смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и затем перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органическую фазу отделяли. Дальнейшая обработка обычным образом и кристаллизация из дизтилового эфира давала затем заглавное соединение.

Т.пл. 82-84^oC.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 17,0, 31,2, 76,1, 114,7, 152,2 и 174,4 м.д.

Обработка безводным хлористым водородом в диэтиловом эфире давала соответствующий гидрохлорид.

Т.пл. 135^oC (разл.) ¹³C ЯМР-спектр (d₆-ДМСО) 16,3, 28,9, 75,2, 115,6, 150,8 и 175,5 м.д.

В соответствии с общим способом примера 1 и с использованием соответствующего тиазола с соответствующим сложным эфиром получали соединения примеров 2-5.

Пример 2 1,1-Бис-(4,5-диметил-2-тиазолил)этанол Т.пл. 143-144^oC.

¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃): 11,2, 14,6, 30,8, 75,8, 127,5, 147,3 и 170,3 м. д.

Найдено: C 53,7, H 5,95, N 10,3. C₁₂H₁₆N₂OS₂ требуется: C 53,7, H 6,0, N 10,4%.

Гидрохлорид, т.пл. 146-147^oC.

Найдено: C 47,2, H 5,7, N 9,0. C₁₂H₁₆N₂OS₂HCl требуется: C 47,3, H 5,6, N 9,2%.

Пример 3 1,1-Бис-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,2-диметил-1-пропанол Т.пл. 91-92^oC.

¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃) 11,6, 15,1, 26,0, 40,5, 83,1, 127,7, 146,8 и 168,4 м.д.

Гидрохлорид, т.пл. 160-162^oC.

Найдено: C 51,8, H 6,7, N 7,9. C₁₅H₂₂N₂OS₂HCl требуется: C 52,0, H 6,7, N 8,1%.

Пример 4 1,1-Бис-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2-метил-1-пропанол Т.пл. 106-108^oC.

¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃): 11,2, 14,6, 16,5, 40,0, 81,0, 127,2, 146,8 и 170,1 м.д.

Гидрохлорид, т.пл. 169-171^oC.

Найдено: C 50,5, H 6,4, N 8,4. C₁₄H₂₀N₂OS₂HCl требуется: C 50,5, H 6,4, N 8,4%.

Пример 5 Гидрохлорид 1,1-бис-(4-метил-2-тиазолил)-2,2-диметил-1-пропанола Т.пл. 190-193^oC (разл.).

¹³C ЯМР-спектр (d₆-DMSO) 16,5, 25,4, 40,0, 82,3, 115,6, 150,2 и 172,5 м. д.

Найдено: C 49,0, H 6,1, N 8,65. C₁₃H₁₈N₂OS₂HCl.

требуется: C 49,0, H 6,0, N 8,8%.

Пример 6 1,1-Ди-(2-тиазолил)этанол н-Бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 17,3 мл) добавляли по каплям в перемешиваемый раствор 2-бромтиазола (6,5 г) в безводном диэтиловом эфире (40 мл) при -70^oC в атмосфере сухого азота. Через 30 минут по каплям добавляли 2-ацетилтиазол (5 г) в диэтиловом эфире (10 мл). Через еще 1 час смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. Через 1 час добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и органическую фазу отделяли. Дальнейшая обработка обычным способом давала заглавное соединение.

Т.пл. 146-147^oC.

¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃) 31,4, 76,4, 120,3, 142,0 и 175,2 м.д.

Найдено: C 45,1, H 3,5, N 13,0. C₈H₈N₂OS₂ требуется: C 45,2, H 3,8, N 13,2%.

Гидрохлорид, Т.пл. 137-140^oC (разл.).

¹³C ЯМР-спектр (d₆-DMSO): 28,8, 75,4, 120,6, 142,0 и 176,0 м.д.

По общему способу примера б получали соединения примеров 7 - 13.

Пример 7 1-(4-Метил-2-оксазолил)-1-(2-тиазолил)этанол Из 2-бромтиазола и 2-ацетил-4-метилоксазола (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 258).

¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃): 11,3, 27,9, 73,1, 119,9, 135,4, 136,4, 142,6, 164,6 и 174,1 м.д.

Пример 8 1,1-Ди-(2-тиазолил)-2,2,2-трифторэтанол Из 2-бротиазола и 2-трифторацетилтиазола.

Т.пл. 113-115^oC.

¹³C ЯМР-спектр (d₆-DMSO): 77,3 (к, J 30 Гц), 122,8, 123,0 (к, J 286 Гц), 142,7 и 166,1 м.д.

Найдено: C 36,25, H 1,7, N 10,5. C₈H₅F₃N₂OS₂ требуется: C 36,1, H 1,9, N 10,5%.

Пример 9 1,1-Бис-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,2,2-трифторэтанол Из 4,5-диметилтиазола и 4,5-диметил-2-трифторацетилтиазола.

Т.пл. 122-123,5^oC.

¹³C ЯМР-спектр (d₆-DMSO) 10,5, 14,4, 76,9 (к, J 30 Гц), 123,1 (к, J 286 Гц), 129,0, 147,9 и 161,0 м.д.

Пример 10 1,1-Бис-(4-метил-2-тиазолил)-2,2,2-трифторэтанол Из 4-метилтиазола и 4-метил-2-трифторацетилтиазола с использованием безводного тетрагидрофурана в качестве растворителя.

Т.пл. 140-142,5^oC.

¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃): 17,0 77,5 (к, J 31 Гц), 117,1, 122,6 (к, J 284 Гц), 152,5 и 163,9 м.д.

Пример 11 1,1-Бис-(5-(2-метоксиэтил)-4-метил-2-тиазолил)этанол Из 5-(2-метоксиэтил)-4-метилтиазола и 2-ацетил-5-(2-метоксиэтил)-4-метилтиазола.

Т.пл. 50-51^oC.

¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃): 14,8, 27,0, 30,8, 58,5, 72,4, 75,8, 129,3, 147,6 и 171,3 м.д.

Пример 12 1,1-Бис-(5-(2-метоксиэтил)-4-метил-2-тиазолил)-2,2,2-трифторэтанол Из 5-(2-метоксиэтил)-4-метилтиазола и 5-(2-метоксиэтил)-4-метил-2-трифторацетилтиазола.

Т.пл. 68-69^oC.

¹³C ЯМР-спектр (d₆-DMSO) 14,6, 26,0, 57,7, 71,4, 77,0 (к, J 30 Гц), 123,1 (к, J 286 Гц), 131,4, 148,1 и 162,0 м.д.

Пример 13 1-(2,4-Диметил-5-тиазолил)-1-(2-тиазолил)этанол ¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃): 16,3, 18,7, 31,6, 73,6, 119,9, 136,4, 142,2, 148,3, 162,7 и 176,9 м.д.

Пример 14 1,1-Бис-(4-метил-5-тиазолил)-2,2,2-трифторэтанол (Трифторметил)триметилсилан (494 мкл) добавляли в перемешиваемый раствор бис-(4-метил-5-тиазолил)кетона (500 мг) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре. Через 1 час добавляли фторид тетрабутиламмония (300 мг). Смесь перемешивали в течение 2 часов и затем добавляли 3 М соляную кислоту. Через 10 минут в реакционной смеси устанавливали pH 10 добавлением 5 М едкого кали. Органическую фазу отделяли и затем обрабатывали обычным образом, получая заглавное соединение.

¹³C ЯМР-спектр (d₆-DMSO): 15,9, 73,7 (к, J 31 Гц), 124,9 (к, J 285 Гц), 128,0, 152,1 и 152,8 м.д.

Пример 15 1,1-Бис-(4-метил-2-оксазолил)-2,2,2-трифторэтанол По способу примера 14 и с использованием бис-(4-метил-2-оксазолил)кетона и дихлорметана в качестве растворителя получали заглавное соединение.

¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃): 14,7, 76,8 (к, J 32 Гц), 125,9 (к, J 285 Гц), 140,5, 140,8 и 160,1 м.д.

Пример 16 1-(2,4-Диметил-5-тиазолил)-1-(4-метил-2-тиазолил)этанол н-Бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 5,1 мл) добавляли по каплям в перемешиваемый раствор 4-метил-2-триметилсилилтиазола (из 4-метилтиазола, н-бутиллития и триметилсилилхлорида) (2 г) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при -70^oC в атмосфере сухого азота. Через 30 минут по каплям добавляли 5-ацетил-2,4-диметилтиазол (2 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Через 1 час смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. Еще через 2 часа добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, промывали, сушили и выпаривали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и добавляли фторид тетрабутиламмония (640 мг). Смесь перемешивали в течение ночи и затем обрабатывали обычным образом, получая заглавное соединение.

¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃): 16,4, 17,0, 18,7, 31,5, 73,3, 114,4, 136,3, 148,2, 152,3, 162,6 и 175,7 м.д.

Найдено: C 51,7, H 5,4, N 10,8. C₁₁H₁₄N₂OS₂ требуется: C 51,9, H 5,55, N 11,0%.

Пример 17 1,1-Бис-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,2,2-трифторэтилацетат Ацетилхлорид (0,68 мл) добавляли в раствор 1,1-бис-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,2,2-трифторэтанола (1,54 г) и 4-диметиламинопиридина (2 г) в сухом дихлорметане (70 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, сушили и выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, получая заглавное соединение.

Т.пл. 163-164^oC.

Найдено: C 45,9, H 4,0, N 7,4. C₁₄H₁₅F₃N₂O₂S₂ требуется: C 46,15, H 4,15, N 7,7%.

Пример 18 1,1-Ди-(2-тиазолил)-2,2,2-трифторэтилацетат Из 1,1-ди-(2-тиазолил)-2,2,2-трифторэтанола с использованием способа примера 17.

Т.пл. 82-84^oC.

¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃): 21,2, 81,4 (к, J 31 Гц), 121,4 (к, J 284 Гц), 122,5, 142,2, 161,1 и 167,5 м.д.

Пример 19 1-Азидо-1-(2,4-диметил-5-тиазолил)-1-(2-тиазолил)этан 1-(2,4-Диметил-5-тиазолил)-1-(2-тиазолил)этанол (200 мг) суспендировали в бензоле (2 мл) при комнатной температуре. Добавляли дифенилфосфорилазид (212 мкл) и затем 1,8-диазабицикло-[5,4,0]ундец-7-ен (152 мкл). Смесь перемеш