Способ получения триазолов, конечные и промежуточные продукты способа

Способ получения триазолов, конечные и промежуточные продукты способа

Реферат

 

Описывается способ получения триазолов формулы (I) или его аддитивной соли кислоты или основания, где R - фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена и трифторметила; R¹ - C₁-C₆-алкил и Het является пиримидинилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, галогена, оксо, бензила и бензилокси, включающий реакцию соединения формулы (II), где R определен ранее для соединения формулы (I), с соединением формулы (III), где R¹ и Het определены ранее для соединения формулы (I), Х - хлор, бром или иод, в присутствии цинка, иода и/или кислоты Льюиса и апротонного органического растворителя с последующим необязательным превращением соединения формулы (I) в его аддитивную соль кислоты или основания. Описываются также конечные и промежуточные продукты способа. Технический результат - повышение выхода целевого продукта и стереоселективности. 5 с. и 34 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения спиртов путем присоединения металлоорганических реагентов к кетонам. Более конкретно, данное изобретение относится к реакции производных 1-фенил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона с металлоорганическими соединениями, полученными из альфа-галогеналкилпиримидинов с образованием третичных спиртов.

В области органической химии хорошо известна реакция металлоорганических соединений, производных алкилгалогенидов, с альдегидами и кетонами с образованием вторичных и третичных спиртов, соответственно. Сообщалось о том, что для данного типа реакций пригодны многие различные металлы и производные металлов, включая литий, магний, алюминий, олово и цинк, вместе с их солями. Например, A.R. Gangloff и др., J. Org. Chem., 57, 4797-4799 (1992) описывают, что 2-(бромметил)-4-карбэтокси-1,3-оксазол реагирует с цинковой пылью с образованием цинкорганического производного, которое вступает в нуклеофильное присоединение к альдегидам и кетонам. Кроме того, Chollet и др., Synth. Comm. , 19 (11 и 12), 2167-2173 (1989), сообщают о реакции цинкорганических производных бромированных сложных эфиров с альдегидами и кетонами.

Определенные соединения, полученные по настоящему способу, описаны в публикации Европейской патентной заявки под номерами 0357241 C 07 D 249/08 и 0440372 C 07 D 403/06.

Было неожиданно обнаружено, что некоторые производные 1-фенил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона могут реагировать с металлоорганическими соединениями, полученными из определенных производных альфа-галогеналкилпиримидина, с образованием третичных спиртов с хорошим - превосходным выходом и с высокой стереоселективностью, с использованием условий реакции, которые особенно пригодны для синтеза продукта в массе.

Было обнаружено, что это открытие особенно пригодно для синтеза (2R, 3S/2S, 3R)-3-(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола, главного полупродукта для получения (2R, 3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5- фторпиримидин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола, соединения, обладающего противогрибковой активностью. Синтез обоих этих соединений описан в публикации Европейской патентной заявки номер 0440372. В данной заявке (2R,3S/2S,3R)-3-(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)- 2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол получают путем хроматографического разделения двух пар энантиомеров, полученных в результате присоединения литийорганического производного 4-хлор-6-этил-5-фторпиримидина к 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)этанону при температуре от -70 до -50^oC. Наилучшей стереоселективностью, которая была достигнута в данном присоединении, является мольное отношение 1,1:1 в пользу 2R,3S/2S,3R-энантиомерной пары при суммарном выходе всех выделенных четырех стереоизомеров, составляющем только примерно 50%, причем полагают, что низкий выход обусловлен конкурентной реакцией енолизации. Эти факторы, вместе с необходимостью проводить реакцию присоединения при очень низких температурах и в условиях очень большого разбавления и вместе со сложностью при разделении примерно эквимолярных количеств двух пар энантиомеров в конце реакции, причем 2R, 3R/2S, 3S-энантиомерная пара является нежелательной, означают, что способ крайне непригоден для экономичного получения требуемого 2R,3S/2S,3R-полупродукта в широком масштабе.

Напротив, сейчас было обнаружено, например, что мольное отношение 2R, 3S/2S, 3R-энантиомерной пары к 2R,3R/2S,3S-энантиомерной паре 3-(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ола, равное 9: 1, и общий выход всех выделенных энантиомеров (в виде гидрохлоридных солей), равный 65%, могут быть достигнуты в условиях реакции по настоящему изобретению, которые очень удобны для крупномасштабного синтеза продукта.

Однако, путем варьирования условий реакции в соответствии с настоящим изобретением были достигнуты более высокие выходы выделенного вещества и были установлены более высокие мольные отношения (как для [реакции] in situ, так и в отношении выделенного продукта).

Подобные результаты были достигнуты для ряда альфа-галогеналкилпиримидиновых субстратов.

Достигнутые выходы и стереоспецифичность приводят к значительным экономическим преимуществам.

В настоящем изобретении предлагается способ получения соединения формулы: или его аддитивной кислой или основной соли, где R представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена и трифторметила; R¹ представляет C₁-C₆-алкил; и Het является пиримидинилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, галогена, оксо, бензила и бензилокси, включающий реакцию соединения формулы: где R определен ранее для соединения формулы (I), с соединением формулы: где R¹ и Het определены ранее для соединения формулы (I), и X представляет хлор, бром или иод, в присутствии цинка, иода и/или кислоты Льюиса и апротонного органического растворителя, причем после указанного процесса необязательно следует образование аддитивной кислой или основной соли продукта.

Кроме того, в реакции необязательно может присутствовать свинец либо как металл сам по себе, либо в форме подходящей соли, например, галогенида свинца (II). Его можно добавить отдельно или же он может изначально присутствовать в используемом цинке.

В вышеприведенных определениях алкильные и алкокси-группы, содержащие три или более атомов углерода, могут быть с линейной или разветвленной цепью, и "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод.

Предпочтительно, R представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 галоген-заместителями.

Более предпочтительно, R является фенилом, замещенным 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора и хлора.

Еще более предпочтительно, R представляет фенил, замещенный 1 или 2 фтор-заместителями.

Наиболее предпочтительно, R является 2,4-дифторфенилом.

Предпочтительно, R¹ представляет C₁-C₄-алкил.

Более предпочтительно, R¹ представляет метил или этил.

Наиболее предпочтительно, R¹ представляет метил.

Предпочтительно, Het представляет пиримидинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, оксо и бензила.

Более предпочтительно, Het представляет пиримидинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, оксо и бензила.

Еще более предпочтительно, Het представляет пиримидинил, замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора и хлора.

К предпочтительным примерам Het относятся пиримидин-4-ил, 4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил, 5-фторпиримидин-4-ил, 2-хлор-5-фторпиримидин-6-ил, 2,4-дихлор-5-фторпиримидин-6-ил, 4-хлор-пиримидин-6-ил и 1-бензил-5-фторпиримидин-6-он-4-ил.

Наиболее предпочтительно, Het представляет 4-хлор-5-фтор-пиримидин-6-ил.

Предпочтительно, X представляет бром или иод.

Наиболее предпочтительно, X представляет бром.

Соединение формулы (II) может быть способным к енолизации кетоном. Наиболее предпочтительно, соединение формулы (II) является 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этаноном.

Соединение формулы (III), предпочтительно, выбирают из 6-(1-бромэтил)-2,4-дихлор-5-фторпиримидина, 6-(1-бромэтил)-4-хлор-5-фторпиримидина, 6-(1-бромэтил)-2-хлор-5-фтор-пиримидина, 4-(1-бромэтил)пиримидина, 4-(1-бромэтил)-6-хлорпиримидина, 4-(1-бромэтил)-5-фторпиримидина и 1-бензил-4-(1-бромэтил)-5-фторпиримидин-6-она.

Наиболее предпочтительно, соединение формулы (III) является 6-(1-бромэтил)-4-хлор-5-фторпиримидином.

Реакцию проводят в присутствии подходящего апротонного органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, толуол, 1,2-диметоксиэтан или хлористый метилен, или в смеси двух или более этих растворителей. Очень желательно осушить растворитель перед применением, чтобы удалить по существу все следы воды. Сушка может быть достигнута путем использования таких осушителей, как сульфат магния, сульфат натрия или молекулярные сита, путем перегонки над таким металлом, как литий, натрий или калий, или же путем азеотропной перегонки.

Предпочтительным растворителем для реакции является тетрагидрофуран.

Также предпочтительно проводить реакцию в сухой инертной атмосфере, например, с использованием газообразного сухого азота или аргона.

Используемый в реакции цинк может быть цинковым порошком, полученным из коммерческого продукта, или же может быть свежеприготовленным in situ путем генерирования восстановлением галогенида цинка (например, хлорида цинка) с применением лития, натрия или калия (см., например, R. D. Rieke, Acc. Chem. Res., 10, 301 (1977)). Перед применением цинковый порошок можно активировать путем перемешивания суспензии порошка в течение нескольких часов в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране.

Реакцию можно необязательно проводить при дополнительном присутствии свинца.

Полученный из коммерческого продукта цинковый порошок может содержать малые количества свинца в виде примеси, и содержание свинца может достигать примерно 2000 частей на миллион (0,20 вес.%) в зависимости от источника. Однако, обычно предпочтительно повысить содержание свинца путем его добавления в форме свинцового порошка к реакционной смеси. Свинцовый порошок доступен в продаже.

Предпочтительно, когда используют свинец, его количество, присутствующее в растворе, составляет 2000 или более частей на миллион (0,2 вес.%) по отношению к количеству присутствующего цинка. Более предпочтительно, количество присутствующего свинца составляет от 2000 до 100000 частей на миллион (0,2-10 вес.%). Наиболее предпочтительно, количество присутствующего свинца составляет около 50000 частей на миллион (5 вес.%).

Как правило, иод используют в его доступной в продаже кристаллической форме. Есть предположение, что его роль в реакции заключается в генерировании in situ иодида цинка, возможно вместе с иодидом свинца (II), когда также присутствует свинец, причем оба из них могут действовать как катализаторы.

Когда используют иод, его можно вводить в реакционный сосуд перед тем, как добавляют соединения формул (II) и (III), во время этого или после. В альтернативном случае его можно добавить, по меньшей мере, в две стадии, например, одну часть можно добавить в реакционный сосуд раньше, а вторую часть можно добавить тогда, когда добавляют соединения по формулам (II) и (III).

К кислотам Льюиса, подходящим для применения в реакциях, относятся хлорид цинка, бромид цинка, иодид цинка, изопропоксид титана (IV), триизопропоксихлортитан, тетрахлорид титана, триметилборат, трифторид бора (эфират), хлорид железа (III) и диэтилалюминийхлорид.

Предпочтительными кислотами Льюиса являются бромид цинка, иодид цинка и, в особенности, хлорид цинка.

Предпочтительно использовать иод, а не добавлять отдельно кислоту Льюиса.

В вышеуказанном способе можно необязательно использовать и иод, и кислоту Льюиса.

Реакцию можно проводить от -15^oC до температуры дефлегмации смеси. Предпочтительно, ее проводят от -10^oC до +30^oC и, наиболее предпочтительно, от -10^oC до +15^oC.

Почти с уверенностью можно сказать, что реакция протекает через образование цинкорганических частиц, полученных в реакции in situ между цинком и соединением формулы (III), которое используют как исходный материал.

Реакцию можно провести по следующей общей методике.

Иод и/или подходящую кислоту Льюиса добавляют к перемешиваемой смеси цинка, необязательно, свинца и подходящего апротонного органического растворителя. Смесь охлаждают и добавляют раствор соединения формулы (II), соединения формулы (III) и, необязательно, дополнительно иод в подходящем апротонном органическом растворителе, охлаждая смесь во время прибавления. Смесь перемешивают дополнительно короткое время, а затем нагревают до комнатной температуры. Реакцию гасят добавлением ледяной уксусной кислоты и затем воды, и после этого можно использовать обычные рабочие методики для того, чтобы выделить требуемый продукт.

После этого процесса необязательно следует образование кислой или основной аддитивной соли продукта. Предпочтительно образование кислой аддитивной соли, и к подходящим солям относятся гидрохлоридные, гидробромидные, гидроиодидные, сульфатные, нитратные, метансульфонатные, камфорсульфонатные, R-(-)-10-камфорсульфонатные, (+)-3-бром-10-камфорсульфонатные, (-)-3-бром-8-камфорсульфонатные, фосфатные, пара-толуолсульфонатные и бензолсульфонатные соли. Особенно предпочтительна гидрохлоридная соль.

Соединение формулы (I), полученное с помощью способа по изобретению, содержит два или более асимметричных атомов углерода и поэтому существует в четырех или более стереоизомерных формах.

Как правило, реакция протекает с высокой стереоселективностью в пользу (2R,3S/2S,3R)-энантиомерной пары соединения формулы (I), то есть где звездочки (*) указывают на асимметричные атомы углерода, о которых идет речь.

Разделение диастереоизомеров может быть достигнуто путем обычных методик, например, путем дробной кристаллизации, хроматографии или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его подходящей соли, или производного. Разделение энантиомеров соединения формулы (I) может быть достигнуто путем ВЭЖХ соответствующего рацемата, с использованием подходящего хирального носителя, или же путем дробной кристаллизации диастереоизомерных солей, полученных реакцией соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой, например, с R-(-)-10-камфорсульфоновой кислотой.

Способ, предпочтительно, используют для того, чтобы получить 3-(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол из исходных материалов - 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона и 6-(1-бромэтил)-4-хлор-5-фторпиримидина. Высокая стереоселективность может быть достигнута, например, в реакции с мольным отношением 9: 1 между 2R,3S/2S,3R и 2R,3R/2S,3S-энантиомерными парами, которое получают, если тщательно контролировать условия реакции. Кроме того, достигнут, например, 65% суммарный выход всех выделенных энантиомеров (в виде гидрохлоридных солей).

Продукт реакции, который содержит гораздо более высокую долю гидрохлорида (2R, 3S/2S, 3R)-3-(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4- дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола, можно восстановить, чтобы получить (2R, 3S/2S, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5- фторпиримидин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, который можно разделить и получить (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5- фторпиримидин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, по способу, описанному в публикации Европейской патентной заявки номер 0440372.

По другому аспекту настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы: или его кислой аддитивной соли, где R и R¹ определены ранее для соединения формулы (I), и R² представляет H или фтор; который включает стадии: (a) реакции соединения формулы: где R определен для соединения формулы (IV), с соединением формулы: где X - хлор, бром или иод, R¹ и R² определены ранее для соединения формулы (IV), и либо каждый из R³ и R⁴ независимо выбран из хлора или брома, либо один из R³ и R⁴ является хлором или бромом, а другой является H, в присутствии цинка, иода и/или кислоты Льюиса и апротонного органического растворителя, с получением соединения формулы: где R, R¹, R², R³ и R⁴ определены ранее для данной стадии (a); (b) необязательного превращения соединения формулы (IA) в его кислую аддитивную соль; (c) восстановления соединения формулы (IA) или его кислой аддитивной соли с получением соединения формулы (IV); и (d) необязательного превращения соединения формулы (IV) в его кислую аддитивную соль.

Условия реакции, включая предпочтительные условия, которые используют на стадии (a), такие же, как описанные ранее для получения соединения формулы (I). Опять же, на стадии (a) также может необязательно присутствовать свинец.

Восстановление на стадии (c) можно осуществить при любых условиях, пригодных для вытеснения водородом одной или нескольких групп R³/R⁴, где R³/R⁴ - хлор или бром.

Восстановление можно осуществить при обычных условиях гидрирования, с использованием подходящего катализатора, например, палладия на угле, необязательно в присутствии подходящего основания, например, ацетата натрия, и в подходящем растворителе, например, в этаноле, в атмосфере водорода.

Восстановление, предпочтительно, осуществляют в условиях гидрирования с переносом, с использованием подходящего катализатора, например, палладия или родия, подходящего донора водорода, например, формиата аммония или калия, и в подходящем растворителе, например, в метаноле. Реакцию, предпочтительно, проводят при температуре дефлегмации растворителя и в атмосфере азота.

К примерам кислых аддитивных солей на стадии (b) относятся гидрохлоридные, нитратные, метансульфонатные, п-толуолсульфонатные, камфорсульфонатные, R-(-)-10-камфорсульфонатные, (+)-3-бром-10-камфорсульфонатные и (-)-3-бром-8-камфорсульфонатные соли. Предпочтительными кислыми аддитивными солями на стадии (b) являются гидрохлоридные, метансульфонатные и п-толуолсульфонатные соли.

Предпочтительная кислая аддитивная соль на стадии (d) представляет R-(-)-10-камфорсульфонат, который можно использовать для разделения энантиомеров соединения формулы (IV). Для этой цели также можно генерировать и использовать S-(+)-10-камфорсульфонатную соль.

В данном способе получения соединения формулы (IV): (I) R, предпочтительно, является фенилом, необязательно замещенным 1-3 галоген-заместителями.

Более предпочтительно, R представляет фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора и хлора.

Еще более предпочтительно, R представляет фенил, замещенный 1 или 2 фтор-заместителями.

Наиболее предпочтительно, R представляет 2,4-дифторфенил.

(II) Предпочтительно, R¹ представляет C₁-C₄-алкил.

Более предпочтительно, R¹ представляет метил или этил.

Наиболее предпочтительно, R¹ представляет метил.

(III) Предпочтительно, X представляет бром или иод.

Наиболее предпочтительно X представляет бром.

(IV) Предпочтительно, R² представляет фтор.

(V) Предпочтительно, R³ представляет хлор и R⁴ представляет H, R³ представляет H и R⁴ представляет хлор, или же R³ и R⁴ оба являются хлором.

(VI) К предпочтительным соединениям формулы (IIIA) относятся: 6-(1-бромэтил)-2,4-дихлор-5-фторпиримидин, 6-(1-бромэтил)-4-хлор-5-фторпиримидин, 6-(1-бромэтил)-2-хлор-5-фторпиримидин и 4-(1-бромэтил)-6-хлорпиримидин.

(VII) К предпочтительным соединениям формулы (IA) относятся: 3-(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол, 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол, 3-(2,4-дихлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H- 1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол и 3-(4-хлорпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол, и их кислые аддитивные соли, в частности, гидрохлоридные, метансульфонатные и п-толуолсульфонатные соли.

(VIII) К предпочтительным соединениям формулы (IV) относятся: 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол и 2-(2,4-дифторфенил)-3-(пиримидин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)бутан-2-ол и их кислые аддитивные соли, в частности, S-(+)- или R-(-)-10-камфорсульфонатные соли.

Синтезы исходных материалов, используемых в способе по настоящему изобретению, являются обычными, и надлежащие реагенты и условия реакции для их получения, а также методики выделения требуемых продуктов хорошо известны специалистам со ссылками на литературные источники и примеры синтеза, приведенные в описании.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются следующие новые соединения: (I) (2R, 3S)-3-(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (II) кислая аддитивная соль (2R,3S/2S,3R)- или (2R,3S)-3-(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H- 1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола и, предпочтительно, гидрохлоридная, нитратная, метансульфонатная, п-толуолсульфонатная, камфорсульфонатная, R-(-)-10-камфорсульфонатная, (+)-3-бром-10-камфорсульфонатная или (-)-3-бром-8-камфорсульфонатная соль; (III) 3-(2,4-дихлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол или же его (2R,3S/2S,3R)- или (2R,3S)-форма, или же кислая аддитивная соль любого из них; (IV) 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H- 1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол или же его (2R,3S/2S,3R)- или (2R,3S)-форма, или же кислая аддитивная соль любого из них; (V) 3-(1-бензил-5-фторпиримидин-6-он-4-ил)-2-(2,4-дифторфенил)- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол или же его (2R,3S/2S,3R)- или (2R,3S)-форма, или же кислая аддитивная соль любого из них; (VI) 3-(4-хлорпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол или же его (2R,3S/2S,3R)- или (2R,3S)-форма, или же кислая аддитивная соль любого из них; (VII) 6-(1-бромэтил)-2,4-дихлор-5-фторпиримидин; (VIII) 4-(1-бромэтил)-6-хлорпиримидин; (IX) 6-(1-бромэтил)-4-хлор-5-фторпиримидин; (X) 1-бензил-4-(1-бромэтил)-5-фторпиримидин-6-он; (XI) 6-(1-бромэтил)-2-хлор-5-фторпиримидин; (XII) 4-(1-бромэтил)-5-фторпиримидин; (XIII) 2-хлор-6-этил-5-фтор-4-гидроксипиримидин, аммонийная соль.

Следующие примеры иллюстрируют способ по настоящему изобретению.

Пример 1 9: 1*(2R, 3S/2S, 3R)-:(2R,3R/2S,3S)-3-(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)- 2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол гидрохлорид (* отношение in situ) Перемешиваемую смесь цинкового порошка (Britannia Alloys) (9,35 кг), свинца (меш 325, Aldrich) и тетрагидрофурана (53 л) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. После этого смесь охлаждают до 25^oC и продолжают перемешивание 16 часов. В течение 80 минут добавляют раствор иода (7,24 кг) в тетрагидрофуране (21 л) и допускают подъем температуры реакции во время добавления до 45^oC. Затем смесь охлаждают от 0 до -5^oC. Затем добавляют раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона (6,53 кг) и 6-(1-бромэтил)-4-хлор-5-фторпиримидина (см. синтез 1) (7,01 кг) в тетрагидрофуране (53 л), поддерживая во время добавления температуру реакции ниже +5^oC. Смесь нагревают до 25^oC и добавляют ледяную уксусную кислоту (8,84 кг) и воду (84 л). Твердые металлические остатки отделяют декантацией и 60 литров тетрагидрофурана удаляют перегонкой при пониженном давлении. Добавляют этилацетат (76 кг) и перегонку продолжают до удаления 165 л растворителя. Смесь охлаждают и экстрагируют этилацетатом (2 х 84 л). Объединенные экстракты промывают раствором дигидрата динатрийэтилендиаминтетраацетата (3,22 кг) в воде (161 л), а затем насыщенным соляным раствором (30 л).

Соотношение между энантиомерными парами, содержащимися в органическом слое, определяют путем анализа ВЭЖХ с использованием 25-сантиметровой колонки с обращенными фазами C18 Dynamax 60 ангстрем, причем подвижная фаза состоит из смеси ацетонитрил:вода 65:35 по объему и имеет расход 1 мл/мин. Детектор устанавливают на 254 нм. Данный анализ показывает мольное отношение 9: 1 между 2R, 3S/2S, 3R- (ВУ = 5,53 мин) и 2R,3R/2S,3S- (ВУ = 4,47 мин.) энантиомерной парой свободного основания указанного в заголовке соединения.

Органический слой концентрируют до объема 56 литров и при 25^oC добавляют раствор хлористого водорода (1,2 кг) в изопропаноле (6 л). Указанное в заголовке соединение выпадает в осадок в виде твердого вещества. Его собирают фильтрованием, промывают этилацетатом (5 л) и сушат (7,89 кг, 65%), т. пл. 126-130^oC.

Пример 2 10,3: 1*(2R, 3S/2S,3R)-:(2R,3R/2S,3S)-3-(4-хлор-5-фторпиримидин- 6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (* отношение in situ) К перемешиваемой суспензии цинка (Britannia Alloys) (3,00 г) и свинца (0,15 г) в тетрагидрофуране (19 мл) в атмосфере азота при 25^oC по каплям добавляют раствор иода (2,25 г) в тетрагидрофуране (6 мл). Допускают подъем температуры реакции во время добавления. Затем смесь охлаждают до 2^oC. По каплям в течение 10 минут добавляют раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона (2,00 г), 6-(1-бромэтил)-4-хлор-5-фторпиримидина (см. синтез 1) (2,84 г) и иода (0,02 г) в тетрагидрофуране (16 мл). Во время прибавления температуру реакции ограничивают до максимально 16^oC охлаждением. Затем дополнительно охлаждают для достижения температуры ниже +5^oC. Реакционную смесь перемешивают при температуре ниже +5^oC в течение 30 минут. Отбирают пробу реакционной смеси и подвергают ее анализу BЭЖX в соответствии с условиями, представленными в примере 1. Анализ показывает мольное отношение 10,3:1 между 2R,3S/2S,3R- и 2R,3R/2S,3S-энантиомерной парой указанного в заголовке соединения. Выход 2R,3S/2S,3R-энантиомерной пары рассчитывают как 90% с использованием внутреннего стандарта.

Пример 3 11,2: 1*(2R, 3S/2S,3R)-:(2R,3R/2S,3S)-3-(4-хлор-5-фторпиримидин- 6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол гидрохлорид (* отношение в выделенном продукте [отношение in situ = 6,7:1]) Цинковую пыль (Britannia Alloys) (37,9 г), свинец (1,9 г) и хлорид цинка (16,2 г) перемешивают при 2^oC в атмосфере азота в тетрагидрофуране (320 мл). В течение 5 минут по каплям прибавляют раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона (26,6 г) и 6-(1-бромэтил)-4-хлор-5-фторпиримидина (см. синтез 1) (40 г) в тетрагидрофуране (215 мл). Температуру реакции поддерживают ниже 12^oC, используя охлаждение. Реакционную смесь перемешивают при температуре ниже +10^oC в течение 3 часов и при температуре окружающей среды в течение ночи. Завершение реакции подтверждают ВЭЖХ с использованием условий, представленных в примере 1. Анализ показывает мольное отношение 6,7: 1 между 2R,3S/2S,3R- и 2R,3R/2S,3S-энантиомерной парой свободного основания указанного в заголовке соединения. После этого добавляют ледяную уксусную кислоту (8 г) и воду (400 мл), поддерживая температуру реакции ниже 25^oC, и смесь перемешивают в течение 15 минут. Твердые металлические остатки удаляют декантацией. Смесь подщелачивают до pH 10 насыщенным водным раствором карбоната натрия (600 мл) и доводят назад до pH 8,0 5 М водным раствором соляной кислоты (15 мл). Твердые вещества отфильтровывают и тетрагидрофуран удаляют перегонкой при пониженном давлении. Смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 400 мл). Органические фазы объединяют и промывают водой (400 мл), 2%-ным (вес/объем) раствором динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты в воде (800 мл), а затем водой (400 мл). Этилацетатный слой концентрируют до масла. Масло растворяют в этилацетате (225 мл) и добавляют 5,75 М раствор хлористого водорода в изопропаноле (20 мл). Суспензию гранулируют при 20^oC в течение 1 часа и при 0^oC в течение 1 часа. Неочищенное соединение, указанное в заголовке, выделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении при 50^oC (39,9 г). Анализ ВЭЖХ в соответствии с условиями, представленными в примере 1, показывает, что доля указанного в заголовке соединения в неочищенном продукте составляет 93,9 вес.%.

Пример 4 10,2: 1*(2R, 3S/2S,3R)-:(2R,3R/2S,3S)-3-(4-хлор-5-фторпиримидин- 6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (* отношение in situ) Смесь цинковой пыли (Britannia Alloys) (3,00 г) и теграгидрофурана (20 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем по каплям в течение 3 минут добавляют раствор иода (2,27 г) в тетрагидрофуране (6 мл). Во время добавления температура реакции поднимается до примерно 45^oC, охлаждают до 5-10^oC перед добавлением раствора 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона (2,00 г) и 6-(1-бромэтил)-4-хлор-5-фторпиримидина (см. синтез 1) (2,9 г) в тетрагидрофуране (16 мл) (с использованием той же капельной воронки, которую применяли ранее для добавления иода) в течение 40 минут.

После двух часов перемешивания отбирают пробу реакционной смеси и подвергают ее анализу ВЭЖХ с использованием условий, приведенных в примере 1. Сравнение со стандартами (см. пример 1) показывает, что реакционная смесь содержит мольное отношение 10,2:1 между 2R,3S/2S,3R- и 2R,3R/2S,3S-энантиомерной парой указанного в заголовке соединения. Рассчитанный полный выход составляет примерно 72%.

Дополнительное исследование через один час показывает малое отклонение от вышеуказанной ситуации. В этот момент реакцию прекращают и больше не оценивают.

Пример 5 9,4: 1*(2R,3S/2S,3R)-:(2R,3R/2S,3S)-3-(4-хлор-5-фторпиримидин- 6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (* отношение in situ) Раствор иода (2,04 г) в тетрагидрофуране (6 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии цинка (Britannia Alloys) (3,00 г) в тетрагидрофуране (19 мл) в атмосфере азота при 25^oC. Во время прибавления допускают рост температуры. После этого смесь охлаждают до 2^oC. По каплям в течение 10 минут добавляют раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона (2,00 г), 6-(1-бромэтил)-4-хлор-5-фторпиримидина (см. синтез 1) (3,00 г) и иода (0,23 г) в тетрагидрофуране (16 мл), поддерживая температуру ниже +5^oC с использованием охлаждения. Реакционную смесь перемешивают при температуре ниже +5^oC в течение 30 минут. Отбирают пробу реакционной смеси и подвергают ее анализу ВЭЖХ в соответствии с условиями, представленными в примере 1. Анализ показывает мольное отношение 9,4:1 между 2R,3S/2S,3R- и 2R,3R/2S, 3S-энантиомерной парой указанного в заголовке соединения. Выход 2R,3S/2S, 3R-энантиомерной пары рассчитывают как 77% с использованием внутреннего стандарта.

Пример 6 10,2: 1*(2R, 3S/2S,3R)-:(2R,3R/2S,3S)-3-(4-хлор-5-фторпиримидин- 6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (* отношение in situ) Раствор иода (2,20 г) в тетрагидрофуране (6 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии цинка (Britannia Alloys) (3,00 г) в тетрагидрофуране (19 мл) в атмосфере азота при 25^oC. Во время прибавления допускают рост температуры. После этого смесь охлаждают до 2^oC. По каплям в течение 10 минут добавляют раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона (2,00 г) и 6-(1-бромэтил)-4-хлор-5-фторпиримидина (см. синтез 1) (2,84 г) в тетрагидрофуране (16 мл). В течение первых 2 минут данного прибавления также добавляют раствор иода (0,07 г) в тетрагидрофуране (4 мл). Для поддержания температуры реакции ниже +5^oC используют охлаждение. Реакционную смесь перемешивают при температуре ниже +5^oC в течение 30 минут. Отбирают пробу реакционной смеси и подвергают ее анализу ВЭЖХ в соответствии с условиями, представленными в примере 1. Анализ показывает мольное отношение 10,2:1 между 2R, 3S/2S, 3R- и 2R,3R/2S,3S-энантиомерной парой указанного в заголовке соединения. Выход 2R,3S/2S,3R-энантиомерной пары рассчитывают как 87% с использованием внутреннего стандарта.

Пример 7 64: 1*(2R, 3S/2S,3R)-:(2R,3R/2S,3S)-3-(4-хлор-5-фторпиримидин- 6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол гидрохлорид (* отношение in situ) Раствор иода (20,52 г) в тетрагидрофуране (65 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии цинковой пыли (28,6 г) в тетрагидрофуране (160 мл) в атмосфере азота при 20^oC. Допускают рост температуры реакции до 25^oC. После этого смесь охлаждают до 0-5^oC. По каплям в течение 75 минут добавляют раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона (20,0 г), 6-(1-бромэтил)-4-хлор-5-фторпиримидина (см. синтез 1) (23,6 г) и иода (2,28 г) в тетрагидрофуране (160 мл), поддерживая температуру реакции от 0^oC до +5^oC с использованием охлаждения. Реакционную смесь перемешивают при температуре ниже +5^oC в течение 30 минут. В завершении реакции убеждаются с помощью ВЭЖХ, используя условия, представленные в примере 1. Анализ показывает, что стехиометрический выход 2R,3S/2S,3R-энантиомерной пары составляет 88%. После этого добавляют ледяную уксусную кислоту (5,4 мл) и воду (260 мл), поддерживая температуру ниже 25^oC. Твердые металлические остатки удаляют декантацией. Смесь подщелачивают до pH 10 насыщенным водным раствором карбоната натрия (180 мл) и затем доводят до pH 8,0 5М водным раствором соляной кислоты. Твердые вещества отфильтровывают и тетрагидрофуран удаляют перегонкой при пониженном давлении. Добавляют этилацетат (260 мл) и смесь перемешивают 10 минут. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (86 мл). Органические фазы объединяют и промывают 2%-ным (вес/объем) раствором динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты в воде (286 мл), водой (139 мл) и насыщенным соляным раствором (52 мл). Этилацетатный слой концентрируют до объема 150 мл. Добавляют раствор сульфосалициловой кислоты (1,86 г) в изопропаноле (5 мл) и суспензию гранулируют при 20^oC в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывают и промывают этилацетатом (2 х 3 мл). К фильтрату добавляют 6 М раствор хлористого водорода в изопропаноле (мольное отношение 1,1 для количества продукта и 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона в фильтрате) и суспензию гранулируют при 25^oC в течение 2 часов и еще один час при 0-2^oC. Неочищенное соединение, указанное в заголовке, выделяют фильтрованием, промывают этилацетатом (20 мл) и сушат при пониженном давлении при 50^oC. Выход по массе составляет 30 г. Анализ методом ВЭЖХ в соответствии с условиями, представленными в примере 1, показывает, что продукт содержит 2R,3S/2S,3R-энантиомерную пару указанного в заголовке соединения при стехиометрическом выходе 75,7 вес.%.

Пример 8 5,5: 1*(2R, 3S/2S, 3R)-:(2R,3R/2S,3S)-3-(2,4-дихлор-5-фторпиримидин- 6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (* отношение в выделенном продукте).

Перемешиваемую смесь цинкового порошка (Britannia Alloys) (78,6 г), свинцового порошка (Aldrich) (3,9 г) и тетрагидрофурана (450 мл) выдерживают при 20^oC в течение 17 часов, а затем обрабатывают раствором иода (153 г) в тетрагидрофуране (450 мл), поддерживая температуру ниже 45^oC с использованием охлаждения. Затем смесь охлаждают до 30^oC и добавляют раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона (134,7 г) и 6-(1-бромэтил)-2,4-дихлор-5-фторпиримидина (см. синтез 3) (82,4 г) в тетрагидрофуране (300 мл), поддерживая температуру от -3 до -5^oC. Смесь нагревают до 30^oC и выдерживают при данной температуре в течение 2 часов, а затем гасят ледяной уксусной кислотой (150 мл) и водой (750 мл). Надосадочную жидкость декантируют с металлических остатков и тетрагидрофуран удаляют концентрированием при пониженном давлении. Добавляют этилацетат (2,5 л) и смесь подщелачивают добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия (1,5 л). Смесь гранулируют при 20^oC в течение 30 минут и выпавший в осадок карбонат цинка удаляют фильтрованием. Органический слой в фильтрате отделяют, промывают водой (2 х 2,0 л) и концентрируют при пониженном давлении. Полученный раствор обрабатывают раствором дигидрата 5-сульфосалициловой кислоты (107,5 г) в изопропаноле (215 мл). После грануляции в течение 1 часа при 20^oC выпавший в осадок сульфосалицилат 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают 5% (в/о) водным раствором дигидрата динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (2 х 500 мл), водой (500 мл) и затем концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде сиропа (123,8 г).

Анализ методом ВЭЖХ с использованием условий, представленных в примере 1, показывает, что продукт содержит мольное отношение 5,5:1 между 2R,3S/2S, 3R- (ВУ = 7,1 мин) и 2R,3R/2S,3S- (ВУ = 5,6 мин.) энантиомерной парой указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): = 1,06 (д, 3H), 3,95 (кв, 1H), 4,34 (д, 1H), 4,70 (д, 1H), 5,55 (с шир., 1H), 6,65-6,80 (м, 2H), 7,45-7,56 (м, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,93 (с, 1H) м.д.

Прим