Замещенные бензотиенилпиперазины, способы их получения, фармацевтическая композиция

Замещенные бензотиенилпиперазины, способы их получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к бензотиенилпиперазинам общей формулы I, в которой Х представляет водород или галоген, Y обозначает -СN или -NR¹R², где l обозначает целое число 1 или 2, m обозначает целое число, равное 0, 1 или 2, n обозначает целое число, равное 2, 3 или 4, за исключением случая, когда Y - СN, то n может быть равно также 1, R¹ обозначает водород, (С₁-С₆)алкил или алкоксикарбонил, R² обозначает водород, (С₁-С₁₀)алкилкарбонил, (С₃-С₁₂)циклоалкилкарбонил, гидрокси(С₁-С₆)алкилкарбонил, фенилкарбонил, возможно, замещенный галогеном, трифторметилфенилом, тиенилкарбонил или бензотиенилкарбонил, или R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл формулы II, где А обозначает С=0 или СН₂, В обозначает С= 0, СНОН, СН₂ или СН₂СН₂ и Z обозначает водород, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты при условии, что, когда Х=Н, n не может быть 4 и R¹ и R² не могут быть оба водородом. Предложены также способы получения указанных соединений и фармацевтическая композиция на их основе. Соединения формулы I и композиция на их основе обладают противопсихотической активностью и могут быть использованы для лечения психозов. 4 с. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл.

Данное изобретение относится к бензотиенилпиперазинам. Более конкретно, данное изобретение относится к бензотиенилпиперазинам, имеющим противопсихотическую активность, и к их применению в качестве противопсихотических лекарственных средств.

В соответствующей технике известно терапевтическое лечение больных шизофренией путем введения нейролептических лекарственных препаратов, таких как хлорпромазин, галоперидол, сульпирид и химически близко родственных соединений. Хотя симптомы шизофрении успешно регулируются, обработка такими лекарственными средствами не является способом лечения психотического больного, у которого непременно будет наблюдаться рецидив при отмене лекарственного препарата. Таким образом, продолжает существовать необходимость в развитии техники лекарственных средств для лечения психозов.

Кроме того, некоторые из известных нейролептиков вызывают нежелательные побочные эффекты. Например, побочные эффекты многих противопсихотических лекарственных средств включают так называемые экстрапирамидальные симптомы, такие как ригидность и дрожание, непрерывная возбужденная походка и отдаленная дискинезия, которая вызывает гримасы, непроизвольные движения лица и конечностей. Обычной является также ортостатическая гипотензия. Таким образом, существует также необходимость в разработке противопсихотических лекарственных средств, которые вызывают меньшее количество или менее тяжелое проявление этих обычных побочных воздействий.

Данное изобретение способствует удовлетворению этих потребностей в разработке лекарственных средств, обеспечивая соединения формулы: в которой X представляет водород, галоген, гидрокси, (C₁-C₆)-алкокси, амино или трифторметил, и Y - обозначает -CN или -NR¹R², где l обозначает целое число 1 или 2, m обозначает целое число, равное 0, 1 или 2, n обозначает целое число, равное 2, 3 или 4, за исключением случая, когда Y - CN, то n может быть равно также 1, R¹ обозначает водород, (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)-алкилкарбонил, R² обозначает водород, (C₁-C₁₀)алкилкарбонил, (C₃-C₁₂циклоалкилкарбонил, гидрокси-(C₁-C₆)алкилкарбонил, фенилкарбонил, тиенилкарбонил или бензотиенилкарбонил, или R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл: где A обозначает C=O или CH₂, и B обозначает C=O, CHOH, CH₂ или CH₂CH₂, и Z обозначает водород, гидрокси, (C₁-C₆)-алкокси, амино или трифторо, и их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения, их фармацевтические композиции и их применение для лечения психозов.

Данное изобретение дает фармацевтическую композицию, которая включает соединение изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из воплощений изобретения фармацевтическая композиция представляет антипсихотическую композицию, включающую соединение изобретения в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать противопсихотический эффект.

Кроме того, данное изобретение дает способ лечения психозов, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения изобретения.

Соединения данного изобретения могут содержать множество разнообразных заместителей и химических групп.

Термин "алкил", как он использован здесь, означает линейную или разветвленную углеводородную группу, не содержащую ненасыщенных связей, такую как, например, метил, этил, изопропил, пропил, 2-бутил, т-бутил, неопентил или гексил.

Термин "циклоалкил", как он использован здесь, относится к моноциклическому или бициклическому углеводородному кольцу, такому как, например, циклопропил, циклогексил или адамантил.

Термин "алкокси", как использован здесь, означает моновалентный заместитель, включающий алкил группу, связанную посредством простого эфирного кислорода, имеющий свободную валентную связь на кислороде, такой как, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси или гексилокси.

Термин "алкилкарбонил", как он использован здесь, относится к моновалентному заместителю, включающему алкил группу, связанную через карбонильную группу, имеющему свободную валентную связь на карбонильной группе, такому как, например, ацетил, пропионил или изопропилкарбонил.

Термин "фенил", как он использован здесь, относится к незамещенному фенилу или фенилу, замещенному 1, 2 или 3 заместителями, состоящими из галогена, трифторметила, фенила и (C₁-C₆)алкила, такому как, например, 4-фторфенил или 2-(4-(трифторметил)фенил)-фенил.

Термин "тиенил", как он использован здесь, относится к незамещенному тиофену или тиофену, замещенному 1 или 2 заместителями, выбранными из: галоген, алкокси и (C₁-C₆)алкил.

Термин "бензотиенил", как он использован здесь, относится к незамещенному бензотиофену или бензотиофену, замещенному 1, 2 или 3 заместителями в бензокольце, состоящими из галогена, трифторметила, алкокси и (C₁-C₆)-алкила.

Если не указано особо, термин "галоген", как он использован здесь, означает фтор, хлор, иод и бром.

На протяжении всего описания и в рамках приложенных пунктов данная химическая формула или название включают все геометрические, оптические и стереоизомеры, когда таковые существуют.

Более конкретно, данное изобретение относится к соединению формулы: в которой X обозначает водород или галоген, и Y обозначает -CH или -NR¹R², где m - целое число от 0 до 2, n - целое число, равное 2, 3 или 4, R¹ - водород, (C₁-C₆)алкилкарбонил, R² - водород, (C₁-C₁₀)алкилкарбонил, (C₃-C₁₂)-циклоалкилкарбонил, гидрокси-(C₁-C₆)алкилкарбонил, фенилкарбонил, тиенилкарбонил или бензотиенилкарбонил, или R¹ и R² вместе с азотом, с которым они связаны, образуют цикл: где A обозначает C=O или CH₂, и B обозначает C=O, CHOH, CH₂, CH₂CH₂, и его фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения.

Одним из предпочтительных воплощений изобретения являются соединения формулы: в которой X - водород или галоген, m равно 0 или 2, n равно 2, 3 или 4, R¹ обозначает водород или (C₁-C₆)алкилкарбонил, и R² обозначает водород, (C₁-C₁₀)алкилкарбонил, (C₃-C₁₂)циклоалкилкарбонил, гидрокси(C₁-C₆)-алкилкарбонил, тиенилкарбонил или бензотиенилкарбонил и фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения.

В данном воплощении предпочтительно: X - галоген, m равно 0, и n равно 4.

Наиболее желательно, X равно 6-F, R¹ обозначает водород или ацетил, и R² обозначает водород, изопропилкарбонил, адамантилкарбонил, 4-фторфенилкарбонил, 2-тиенилкарбонил, 2-бензотиенилкарбонил, 2-гидрокси-2-метил-этилкарбонил или 2-/4'-(трифторметил)-1,1'-бифенил/.

Другим предпочтительным воплощением изобретения являются соединения формулы: где X обозначает водород или галоген, m равно 0 или 2, n равно 2, 3 или 4, A обозначает C=O или CH₂, B обозначает C=O, CHOH, CH₂ или CH₂CH₂, и их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения.

В данном воплощении, предпочтительно, X обозначает галоген, m равно 0, и n равно 4.

В данном воплощении наиболее предпочтительно X равно 6-F, m равно 0, n равно 4, A обозначает C=O или CH₂, и B равно C=O, CHOH, CH₂CH₂ или CH₂.

Соединения данного изобретения получают нижеприведенным способом. Если не оговорено особо, заместители R¹, R², A, B, X, Y и Z и целые числа l, m и n являются такими, как определено выше.

Соединения данного изобретения получают первоначальным взаимодействием соответственно замещенного 1-(бензо[b]тиен-3-ил)пиперазина (A) с подходящим галоидалкилфтальимидом (B), что дает соединение формулы II.

Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид (DMF) в присутствии кислотного акцептора, такого как, например, карбамат калия или карбонат натрия, и небольшого количества иодида калия или иодида натрия при температурах приблизительно от 20^oC до 100^oC, предпочтительно примерно от 25^oC до 90^oC, наиболее желательно, приблизительно, от 75 до 85^oC.

Соединение II восстанавливают подходящим восстанавливающим средством, таким как литий алюмогидрид с получением изоиндолов формулы III.

Реакцию обычно проводят в апротонном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF) при температуре приблизительно от 25^oC до 75^oC, предпочтительно, около 50^oC.

Или же иначе, восстановление выполняют боргидридом натрия в протонном растворителе, таком как метанол, или этанол, или смеси алканолов и других органических растворителей, таких как дихлорметан или хлороформ при температуре приблизительно от 0^oC до 80^oC, предпочтительно, около 50^oC, что приводит к гидроксилактаму формулы IV.

Соединение формулы IV затем восстанавливают, используя триалкилсилан, такой как триэтилсилан, и органическую карбоновую кислоту, такую как трифторуксусная кислота, получая лактам формулы V.

Обычно, реакцию проводят в органическом растворителе, таком как дихлорметан, при температуре приблизительно от 0^oC до 25^oC.

Или же иначе, соединение формулы II может быть успешно обработано боргидридом натрия и уксусной кислотой, что дает первичный амин формулы VII.

Реакцию обычно выполняют в спирте и воде, предпочтительно, 6:1 изопропанол/вода, при температуре приблизительно от 20^oC до 80^oC.

Соединение формулы VII взаимодействует с органическим хлорангидридом кислоты, давая соединение формулы VIII в которой R² - как определено выше.

Реакцию обычно выполняют в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии кислотного акцептора, такого как третичный амин, например, триэтиламин, при температуре, приблизительно, от 0^oC до 30^oC, предпочтительно около 20^oC.

Соединение формулы VIII далее ацилируют другим органическим хлорангидридом в описанных выше условиях, получая соединение формулы I, в которой R¹ не является водородом.

Сульфоксиды и сульфонаты изобретения получают из соединений формулы I, в которой m = 0, или посредством известных в технике способов, например, как описано в US-A-5.240.927.

Исходные соединения формулы A известны в технике, например, способы получения и литературные ссылки, включенные в US-A-5.240.927 и приведенные здесь ссылки.

Соединения данного изобретения полезны в лечении психозов благодаря их способности вызывать противопсихотическую реакцию у млекопитающих. Противопсихотическую активность определяют испытанием на возбужденных (лазающих) мышах по методике, аналогичной описанной P.Protais et al., Psychopharmacol., 50:1 (1976) and B.Costall, Eur. Y.Pharmacol., 50:39 (1978).

Используемые для испытаний CK-1 самцы мышей (23-27 г) подвергаются групповой реабилитации в стандартных лабораторных условиях. Мышей отдельно размещают в клетки из металлических прутьев (4" х 10") и дают один час на адаптацию и привыкание к новой обстановке. Затем вводят подкожно апоморфин в количестве 1,5 мг/кг, дозу, вызывающую возбуждение (лазанье) у всех испытуемых мышей через 30 минут. Испытываемые на противопсихотическую активность соединения впрыскивают внутрибрюшинно или дают в виде пероральных дозировок в различные временные интервалы, например 30 минут, 60 минут и т.д. до заражения апоморфином при защитной дозе 10-60 мг/кг.

Для оценки возбуждения берутся 3 показания, полученные на 10, 20 и 30 минутах после введения апоморфина соответственно следующей шкале: Возбужденное поведение мышей (лазанье): (без лазанья) 4 лапами на дне (не возбуждены) - показатель 0 2 лапами на полу (подъем на задние лапы) - показатель 1 4 лапами на стенке (полное лазанье) - показатель 2 Самопроизвольное лазание мышей перед инъекцией апоморфина отбрасывается.

Животные с полностью зависимым от апоморфина лазанием висят на стенках клетки довольно неподвижно в течение длительного периода времени. В противоположность этому, лазанье только под воздействием простой моторной стимуляции обычно продолжается всего несколько секунд.

Показатели лазанья подсчитываются индивидуально (максимальный показатель: 6 на мышь по 3 показаниям) и общий показатель контрольной группы (растворитель внутрибрюшинно-апоморфин подкожно) принимают за 100%. Процентная реакция при дозе 20 мг/кг или ED₅₀ значения с 95% степенью надежности, рассчитанные линейным регрессионным анализом, для некоторых соединений данного изобретения, равно как и для стандартного противопсихотического средства, представлены в таблице 1.

Противопсихотическая реакция достигается, когда соединения данного изобретения вводятся пациенту, нуждающемуся в такой обработке, в виде эффективной пероральной, парентеральной или внутривенозной дозы от 0.01 до 50 мг/кг веса тела в день. Однако, понятно, что для любого конкретного пациента требуются специфические схемы приема лекарственных средств, разработанные в соответствии с индивидуальной потребностью, и профессиональная оценка персонального введения или контролирование введения вышеуказанного соединения. Должно быть также понятно, что приведенные ранее дозы служат только примерами и они не ограничивают в какой-либо степени рамки объема или применения данного изобретения. Эффективные количества соединений данного изобретения могут вводиться пациенту любым из обычных способов, например, перорально, в виде капсул или таблеток, парентерально в форме стерильных растворов или суспензий, и в некоторых случаях внутривенно в форме стерильных растворов.

Соединения данного изобретения, хотя эффективны сами по себе, могут быть составлены и введены в форме их фармацевтически приемлемых солей кислотного присоединения в целях стабильности, удобства кристаллизации, повышенной растворимости и тому подобного. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли присоединения включают соли минеральных кислот, например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, и тому подобных, равно как органических кислот, такие как соли двухосновных карбоновых кислот, например, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, и соли трехосновных карбоновых кислот, таких как карбоксиянтарная кислота, лимонная кислота и тому подобных.

Эффективные количества соединений данного изобретения могут вводиться перорально, например, с инертным растворителем или съедобным носителем. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. В целях перорального терапевтического введения соединения изобретения могут быть объединены с эксципиентом и использоваться в форме таблеток, пастилок, капсул, элексиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок и тому подобного. Эти препараты должны содержать по крайней мере 0.5% активных соединений изобретения.

Таблетки, пилюли, капсулы, облатки и тому подобные могут также содержать следующие ингредиенты: связывающие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, камедиевый трагакант или желатина, эксципиент, такой как крахмал или лактоза, разъединитель, такой как алгиновая кислота. Примогель, кукурузный крахмал и тому подобные: смазывающее вещество, такое как стеарат магния или Sterotes, вещества, обуславливающие скольжение, такие как коллоидная двуокись кремния, и подсластители, такие как сахароза или сахарин, или корригент, такой как перечная мята, метил салицилат или апельсиновый корригент. Когда дозировка составлена в виде капсулы, она может содержать, вдобавок к перечисленным выше типам веществ, жидкий носитель, такой как жирное масло. Другие дозированные единичные формы могут содержать разнообразные вещества, видоизменяющие физическую форму дозированной единицы, например, такие как покрытия. Таким образом, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, желатином или другими веществами, образующими энтеросолюбильные оболочки. Сироп может содержать, в дополнение к активным соединениям, сахарозу в качестве подсластителя и некоторые консерванты, красители и корригенты. Материалы, используемые в получении этих разнообразных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в используемых количествах. В целях парантерального терапевтического введения активные соединения данного изобретения могут быть включены в раствор или суспензию. Эти препараты должны содержать по крайней мере 0,1% активного соединения, но их содержание может изменяться приблизительно от 0,5 до 50% по весу. Количество активных соединений в таких композициях составляет величину, требуемую для получения подходящей дозы. Предпочтительные композиции и препараты согласно данному изобретению готовят таким образом, чтобы стандартная парентеральная доза содержала от 0,5 до 100 мг активного соединения.

Растворы и суспензии могут также включать следующие компоненты: стерильный растворитель, такой как вода для инъекции, раствор соли, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоли или другие синтетические растворители, противобактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метил парабены, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит: комплексоны, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота, буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для восстановления тонуса, такие как хлористый натрий или декстроза. Парентеральный препарат может заключаться в ампулах, одноразовых шприцах или пузырьках, содержащих многократную дозу, из стекла или пластика.

Следующие ниже примеры носят иллюстративный характер и не являются ограничивающими изобретение. Если не оговорено особо, все температуры даны в градусах Цельсия (^oC).

Пример 1 6-Хлор-3-пиперазинилбензо[b]тиофен-1,1-диоксид Смесь 3,6-дихлорбензо[b]тиофен-1,1-диоксида (16,00 г, 0,0681 моль), пиперазина (20,52 г, 0,238 моль) и дихлорметана (300 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Спустя 1 час, ТСХ анализ показывает, что дихлорсульфон израсходован (Rf = 0,47, 30% этилацетат в гексане, силикагель). Мутную смесь промывают 0,25 н. NaOH (400 мл), H₂O (300 мл), раствором соли (250 мл), сушат (Na₂SO₄) и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 50% метанолом в дихлорметане, что дает 12,90 г (66,5%) желтого твердого вещества. 1,6 г образец перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/диэтиловый эфир, получая 0,480 г бледно-желтых кристаллов: Т.пл. 154^oC разл.

Анализ Рассчитано для C₁₂H₁₃ClN₂O₂: 50.61%C 4.60%H 9.84%N Найдено: 50.43%C 4.59%H 9.73%N Пример 2 N-[2-[4-(6-Фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-пиперазинил]этил]фтальимид Смесь N-(2-бромэтил)фтальимида (8,5 г, 33,55 ммоль), (6-фторбензо[b] тиен-3-ил)-1-пиперазина (6,6 г, 27,96 ммоль), K₂CO₃ (7,7 г, 55,8 ммоль) и NaI (10 мг) в 150 мл сухого CH₃CN нагревают при 85^oC при перемешивании в атмосфере N₂. Через 18 часов смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и распределяют между EtOAc/H₂O. Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Оставшийся твердый оранжевый продукт хроматографируют на силикагеле, используя 2:1 гептан: EtOAc элюент, что дает 11,30 г сырого продукта, (25.18 ммоль, 90,07%) гомогенного по ТСХ (двуокись кремния, 1:1 гептан:EtOAc, Rf = 0.20). Этот сырой продукт перекристаллизовывают из смеси гептан: EtOAc, получая первичный продукт 3,92 г (9,58 ммоль, 34,38%) в виде белого твердого вещества, Т.пл. 147-149, гомогенный по ТСХ.

Анализ: Рассчитано для C₂₂H₂₀FN₃O₂S: 64.53%C 4.92%H 10.26%N Найдено: 64.39%C 4.77%H 10.25%N Пример 3 2-[2-[4-(6-Фторбензо[b] тиен-3-ил)-1-пиперазинил] этил] -2,3-дигидро-3-гидрокси-1H-изоиндол-1-он К перемешиваемой суспензии N-[2-[4-(6-фторбензо[b]тиен-3-ил)-1- пиперазинил]этил]фтальимида (2,7 г, 6,6 ммоль) в смеси 200 мл абсолютного EtOH и 50 мл CH₂Cl₂ в атмосфере N₂ добавляют боргидрид натрия (0,56 г, 14,8 ммоль) за одну порцию. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, за это время твердый продукт растворяется. По окончании 15 минут, ТСХ двуокись кремния, 1:1 гептан: EtOAc показывает отсутствие остаточного исходного материала и проявляется основное пятно с более низким Rf.

Раствор концентрируют в вакууме до твердого состояния, и этот продукт фильтруют через слой силикагеля, используя EtOAc элюент. Фильтрат концентрируют до желтоватого твердого продукта. Этот неочищенный продукт растирают с EtOAc, и полученный твердый продукт собирают и сушат в вакууме. Это обеспечивает первичный сбор чистого продукта 1,56 г (3,79 ммоль, 57,50%), Т. пл. 188-190^o.

Анализ: Рассчитано для C₂₂H₂₂FN₃O₂S: 64.21%C 5.39%H 10.21%N Найдено 63.95%C 5.19%H 10.03%N Пример 4 2-[4-[4-(6-Фторбензо[b] тиен-3-ил)-1-пиперазинил] бутил] -1H-изоиндол-1,3(2H)-дион Смесь 1-(6-фторбензо[b] тиен-3-ил)пиперазина (20,0 г, 84,6 ммоль), N-(4-бромбутил)фтальимида (26,3 г, 93,2 ммоль), безводного карбоната калия (17,5 г, 127 ммоль), KI (1,40 г, 8,43 ммоль) и безводного ацетонитрила (500 мл) перемешивают, нагревая при температуре кипения с обратным холодильником в течение 17 часов. Густую суспензию фильтруют, нерастворимый продукт промывают хлороформом (2 х 100 мл), и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе (400 мл), промывают водой (200 мл) и сушат (MgSO₄). Растворитель удаляют в вакууме и продукт хроматографируют на силикагеле с 20% гептан/этилацетат в качестве элюента, получая 25,8 г желтого твердого вещества. Перекристаллизация из диэтилового эфира дает 10,9 г (29%) названного в заглавии соединения в виде желтого порошка: Т.пл. = 94-95^oC.

Анализ: Рассчитано для C₂₄H₂₄FN₃O₂S: 65.88%C 5.53%H 9.60%N Найдено: 65.82%C 5.80%H 9.54%N Пример 5 4-(6-Фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-пиперазинбутанамин (Z)-2-бутендиоат (1:2) К перемешиваемой смеси 2-[4-[4-(6-фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-пиперазинил] бутил] -1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (14.5 г, 33,1 ммоль) и 6:1 изопропанола/воды (170 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют боргидрид натрия (6,28 г, 166 ммоль). Спустя 25 часов осторожно добавляют уксусную кислоту (35,7 г, 594 ммоль). После перемешивания смеси в течение 0,5 часа при комнатной температуре реакционную смесь нагревают при 80^oC 3 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до желтого остатка, который растворяют в воде (300 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (150 мл). Водный слой охлаждают до 0^oC, раствор делают щелочным, добавляя 50% водный NaOH до pH 12, и экстрагируют дихлорметаном (2 х 125 мл). Объединенные экстракты промывают водой (100 мл), сушат (K₂CO₃) и концентрируют в вакууме, получая 9,60 г вязкого твердого продукта. Малеиновую кислоту (7,00 г, 60,3 ммоль) добавляют к раствору неочищенного свободного основания (9,28 г, 30,2 ммоль) в этаноле (300 мл) и смесь нагревают до получения раствора. Растворитель удаляют в вакууме, получая неочищенную соль оранжево-коричневого твердого вещества. После двух перекристаллизаций из этанола 9,82 г (55%) названного в заглавии соединения получают в виде не совсем белого порошка, Т.пл. = 151-153^oC.

Анализ: Рассчитано для C₁₆H₂₂FN₃S C₈H₈O₈: 53.42%C 5.60%H 7.79%N Найдено: 53.72%C 5.82%H 7.74%N Пример 6 N-[4-[4-(6-Фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-пиперазинил]бутил]ацетамид К 0^oC раствору 4-(6-фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-пиперазинбутанамида (3,13 г, 10,2 ммоль), триэтиламина (1,45 г, 14,3 ммоль) и дихлорметана (60 мл) в атмосфере азота добавляют быстро ацетилхлорид (0,883 г, 11,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 2 часов и затем дополнительно при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (140 мл), промывают 5% водным NaOH (100 мл) и сушат (K₂CO₃). Растворитель удаляют в вакууме, получая коричневый твердый продукт. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с 10% метанол/дихлорметан элюентом, получая рыжевато-коричневый твердый продукт. Перекристаллизация из этилацетата дает 1,85 г (52%) названного в заглавии соединения в виде кристаллов бежевого цвета: Т.пл. = 141-142^oC.

Анализ: Рассчитано для C₁₈H₂₄FN₃OS: 61.86%C 6.92%H 12.02%N Найдено: 61.82%C 7.01%H 11.95%N Пример 7 N-Ацетил-N-[4-[4-(6-фторбензо[b] тиен-3-ил)-1-пиперазинил] бутил] -2-метил-пропанамид Раствор изобутирил хлорида (2,34 г, 21,9 ммоль) в сухом дихлорметане (8 мл) добавляют за 2 минуты к раствору N-[4-[4-(6-фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-пиперазинил]бутил]ацетамида (2,51 г, 7,18 ммоль), триэтиламина (2,18 г, 21,5 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,877 г, 7,18 ммоль) и сухого дихлорметана (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 2,5 часа реакционный раствор разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают водой (75 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 5% метанол/дихлорметан в качестве элюента, что дает 2,91 г янтарного твердого продукта.

Перекристаллизация из трет-бутилметилового эфира/гептана дает 1,52 г (50%) названного в заглавии соединения в виде рыжевато-коричневых кристаллов: Т.пл. = 98-99^oC.

Анализ: Рассчитано для C₂₂H₃₀FN₃O₂S: 62.98%C 7.21%H 10.02%N Найдено: 63.20%C 7.47%H 10.05%N Пример 8 N-[4-[4-(6-фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-пиперазинил]бутил]-2- метил-пропанамид К 0^oC раствору 4-(6-фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-пиперазин-бутанамида (4,04 г, 13,1 ммоль), триэтиламина (1,89 г, 18,6 ммоль) и дихлорметана (50 мл) в атмосфере азота добавляют изобутирил хлорид (1,63 г, 15,3 ммоль) за 6 минут. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC 4 часа и затем разбавляют дихлорметаном (140 мл). Смесь последовательно промывают 5% водным NaOH (100 мл) и водой (100 мл), сушат (K₂CO₃) и концентрируют в вакууме, получая не совсем белый твердый продукт. Сырой продукт чистят хроматографически на силикагеле, используя 10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, получая не совсем белый твердый продукт. Перекристаллизация из смеси ацетат/гептан дает 2,17 г (43%) названного в заглавии соединения в виде бежевых игольчатых кристаллов: Т. пл. 130-131^oC. ТСХ (силикагель, 10% метанол/дихлорметан) Rf = 0,37. ИК (CHCl₃), ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц) и МС (M⁺ 377, EI, 70 эВ) подтверждают предполагаемую структуру.

Анализ: Рассчитано для C₂₀H₂₈FN₃OS: 63.63%C 7.48%H 11.13%N Найдено: 63.65%C 7.59%H 11.00%N Пример 9 1-(6-Хлорбензо[b]тиен-3-ил)пиперазин К раствору 6-хлор-3-пиперазинил-бензо[b] тиофен-1,1-диоксана (6,0 г) и тетрагидрофурана (ТГФ) (30 мл) в атмосфере азота добавляют раствор DIBAl-H (диизобутилалюмогидрид) (0,084 моль) в толуоле (84 мл) по каплям при охлаждении ледяной баней. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC 2 часа, затем в течение ночи при комнатной температуре. К желтому раствору добавляют, при энергичном перемешивании, воду (5 мл) с такой скоростью, чтобы контролировать выделение водорода. Затем добавляют при энергичном перемешивании 5 н. NaOH (5 мл). Полученный осадок фильтруют и промывают дихлорметаном и диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (150 мл), промывают водой (75 мл) и раствором соли (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 5,93 г вязкого смолистого вещества, которое растирают с диэтиловым эфиром. Фракцию диэтилового эфира концентрируют в вакууме, получая 2,75 г остатка, который хроматографируют (силикагель, 50% MeOH/CH₂Cl₂), получая 1,53 г продукта в виде прозрачного масла.

Пример 10 N-[4-[4-(6-Фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-пиперазинил]бутил]-4-фторбензамид К 0^o раствору 4-(6-фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-пиперазин-бутанамина (2,45 г, 7,97 миоль), триэтиламин (1,23 г, 12,2 ммоль) и дихлорметана (30 мл) в атмосфере азота добавляют 4-фторбензоил хлорид (1,61 г, 10,2 ммоль) за одну порцию. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 70 минут и затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и смесь промывают последовательно 5% водным NaOH (50 мл) и водой (50 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме до рыжевато-коричневого твердого продукта. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с 10% этанол/дихлорметаном в качестве элюента, что дает 2,22 г не совсем белого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гептан дает 1,60 г (46%) названного в заглавии соединения в виде бежевых игольчатых кристаллов. Т.пл. 161-163^oC.

Анализ: Рассчитано для C₂₃H₂₅F₂N₃OS: 64.32%C 5.87%H 9.78%N Найдено: 64.15%C 5.68%H 9.50%N Пример 11 4-(6-фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-[4-(изоиндол-2-ил)бутил]пиперазин К перемешиваемой суспензии LiAlH₄ (1,50 г, 37,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 2-[4-[4-(6-фторбензо[b]тиен-3- ил)-1-пиперазинил]бутил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (5,95 г, 13,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (125 мл) в течение 20 минут. После добавления реакционную смесь перемешивают при 50^oC 4 часа и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывают последовательно водой (1,5 мл), 15% NaOH (1,5 мл) и водой (4,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре 0,5 часа. Смесь фильтруют, нерастворимые продукты промывают CHCl₃ (2 х 50 мл), и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе (200 мл), промывают водой (100 мл) сушат (K₂CO₃) и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле с 10% метанолом в дихлорметане в качестве элюента, получая 3,5 г рыжевато-коричневого твердого продукта. Твердый продукт перекристаллизовывают дважды из этилацетата, получая 1,48 г (26%) названного в заглавии соединения в виде янтарных кристаллов, Т.пл. 118-120^oC.

Анализ: Рассчитано для C₂₄H₂₈FN₃S: 70.38%C 6.89%H 10.26%N Найдено: 70.52%C 7.04%H 10.18%N Пример 12 N-[4-[4-(6-Фторбензо[b] тиен-3-ил)-1-пиперазинил] бутил] адамантан-1- карбоксамид малеат К 0^oC раствору 4-(6-фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-пиперазин-бутанамина (2,50 г, 8,13 ммоль), триэтиламина (1,23 г, 12,2 ммоль), и дихлорметана (50 мл) в атмосфере азота добавляют раствор 1-адамантанкарбонил хлорида (2,00 г, 10,1 ммоль) в дихлорметане (25 мл) быстро. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 45 минут и затем 18 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном (75 мл) и промывают последовательно 5% водным NaOH (75 мл) и водой (75 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с 2-10% смесью метанол/дихлорметан в качестве элюента, получая 2,86 г не совсем белого твердого продукта. К раствору свободного основания (2,66 г, 5,66 ммоль) в этаноле (60 мл) добавляют малеиновую кислоту (0,690 г, 5,94 ммоль), смесь нагревают до получения раствора и дают соли кристаллизоваться при комнатной температуре. Соль собирают и перекристаллизовывают из смеси метанол/этилацетат, получая 1,93 г (38%) названного в заглавии соединения в виде не совсем белого порошка, Т.пл. 200-201^oC (разл.).

Анализ: Рассчитано для C₂₇H₃₆FN₃OS C₄H₄O₄: 63.57%C 6.88%H 7.17%N Найдено: 63.36%C 7.02%H 7.12%N Пример 13 N-[4-[4-(6-Фторбензо[b] тиен-3-ил)-1-пиперазинил] бутил]-2-тиофенкарбоксамид (Z)-2-бутендиоат (1:1) К 0^oC раствору 4-(6-фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-пиперазин-бутанамина (2,50 г, 8,13 ммоль), триэтиламина (1,23 г, 12,2 ммоль) и дихлорметана (150 мл) в атмосфере азота добавляют 2-тиофенкарбонил хлорид (1,37 г, 9,34 ммоль) за одну порцию. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 10 минут и затем при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь промывают последовательно 5% водным NaOH (75 мл) и водой (75 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, 3-12% этанола в хлороформе в качестве элюента, что дает 2,66 г твердого продукта. К раствору свободного основания (2,50 г, 5,99 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляют малеиновую кислоту (0,730 г, 6,29 ммоль), смесь нагревают до получения раствора и растворитель удаляют в вакууме. Соль перекристаллизовывают из метанол/этилацетат, получая 2,35 г (54%) названного в заглавии соединения в виде не совсем белого порошка. Т.пл. 123-126^oC.

Анализ: Рассчитано для C₂₁H₂₄FN₃OS₂ C₄H₄O₄: 56.27%C 5.29%H 7.87%N Найдено: 56.06%C 5.48%H 7.81%N Пример 14 4-(6-Фторбензо[b] тиен-3-ил)-1-пиперазинбутаннитрил (Z)-2-бутендиоат (1: 1) Смесь 1-(6-фторбензо[b] тиен-3-ил)пиперазина (25,0 г, 0,106 моль), 4-бромбутонитрила (18,8 г, 0,127 ммоль), безводного карбоната калия (21,9 г, 0,158 моль) и безводного ацетонитрила (250 мл), перемешивают при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5,5 часов. Густую суспензию фильтруют, нерастворимые продукты промывают дихлорметаном (2 х 50 мл) и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (300 мл), промывают последовательно 5% водным NaOH (150 мл) и водой (150 мл) и сушат (Na₂SO₄). Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт хроматографируют на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента, получая 24,3 г (75%) желтого твердого вещества.

К раствору свободного основания (2,03 г, 6,69 ммоль) в этаноле добавляют малеиновую кислоту (815 мг, 7.02 ммоль) и полученную смесь нагревают до получения раствора. После удаления растворителя в вакууме полученную соль перекристаллизовывают из этанола, получая 2,30 г названного в заглавии соединения в виде не совсем белых пластинок, Т.пл. 163-165^oC.

Анализ: Рассчитано для C₁₆H₁₈FN₃S C₄H₄O₄: 57.27%C 5.29%H 10.02%N Найдено: 57.27%C 5.19%H 9.98%N Пример 15 4-(6-Фторбензо[b] тиен-3-ил)-1-[4-(изоиндол-2-ил)бутил]пиперазин (Z)-2-бутендиоат (1:2) К 63^oC раствору 4-(6-фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-[4-(изоиндол- 2-ил)бутил] пиперазина (1,09 г, 2,66 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляют малеиновую кислоту (0,633 г, 5,45 ммоль) и полученный раствор концентрируют в вакууме до темной пены. Растирание пены с этанол/этилацетатом дает серый порошок. Соль обрабатывают осветляющим активированным углем и перекристаллизовывают из этанола, получая 1,08 г (63%) названного в заглавии соединения в виде серого порошка. Т.пл. 153-155^oC.

Анализ: Рассчитано для C₂₄H₂₈FN₃S 2C₄H₄O₄: 59.89%C 5.65%H 6.55%N Найдено: 59.80%C 5.74%H 6.53%N Пример 16 N-[4-[4-(6-Фторбензо[b] тиен-3-ил)-1-пиперазинил] бутил] -2-гидрокси-2-метилпропанамид (Z)-2-бутендиоат (1:1) К раствору 2-гидроксиизомасляной кислоты (1,30 г, 12,5 ммоль), пиридина (2,20 мл, 27,2 ммоль), DMAP (190 мг, 1,56 ммоль) и дихлорметана (60 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляют хлортриметилсилан (3,40 мл, 26,8 ммоль), по каплям, за 3 минуты. Через 4 часа реакционную смесь охлаждают до 0^oC и каталитическое количество ДМФ (2 капли из пипетки Пастера) добавляют с последующим добавлением по каплям оксалил хлорида (1,20 мл, 13,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0^oC и затем 1 час при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до 0^oC и добавляют за одну порцию раствор 4-(6-фторбензо[b]тиен-3-ил)-1-пиперазин-бутанамина (3,50 г, 11,4 ммоль), пиридина (3,30 мл, 40,8 ммоль) и дихлорметана (40 мл). Спустя 35 минут при 0^oC, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляют раствор лимонной кислоты (4,60 г, 23,9 ммоль) и метанола (50 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной темпе