3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины в качестве антагонистов тахикинина, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины в качестве антагонистов тахикинина, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Реферат

 

Описываются новые 3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R представляет С₃-С₇ циклоалкил, С₁-C₆ алкил, замещенный С₃-С₇ циклоалкилом, или фенил, возможно замещенный OR⁵, где R⁵ представляет С₁-C₄ алкил; А представляет СО или SO₂; R¹ представляет фенил, замещенный двумя галоидными заместителями; R² представляет группу формулы II, где R⁵, R⁶, R⁷ представляет Н; Х² представляет простую связь; W представляет О, NSO₂NR⁵R⁶ NS0₂ (С₁-С₄)алкил; n равно 1; X¹ представляет простую связь; Х представляет С₁-С₄ алкилен; m равно 0 или 1. Новые соединения являются антагонистами тахикининов. Описываются также способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения. 6 с. и 9 з.п.ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к терапевтическим средствам, конкретно азетидинилалкилпроизводным N-замещенных азотистых гетероциклов и способам получения таких гетероциклов, промежуточным продуктам, используемым в получении, композициям, содержащим такие гетероциклы и использованию таких гетероциклов.

В Международной патентной публикации номер WO 96/05193 описаны различные (азетидин-1-илалкил)лактамы в качестве антагонистов тахикининов.

Настоящие гетероциклы являются антагонистами тахикининов, включая нейрокинин A (NKA), нейрокинин В (NКВ) и вещество P, действующими у рецептора нейрокинина-1 (NK₁), нейрокинина-2 (NK₂), нейрокинина-3 (NK₃) человека или комбинации двух или более их. Гетероциклы, следовательно, полезны для профилактики или лечения воспалительной болезни, такой как артрит, псориаз, астма или воспалительная болезнь кишечника, нарушения центральной нервной системы (ЦHС), такого как тревога, депрессия, деменция или психоз, желудочно-кишечного (ЖК) нарушения, такого как функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастроэзофагенальный рефлекс, недержание кала, колит или болезнь Крона, болезни, вызванной Helicobacter pylori или другими уреаза-положительными грам-отрицательными бактериями, нарушения мочеполового тракта, такого как недержание мочи, гиперрефлексия, импотенция или цистит, легочного нарушения, такого как хроническая закупорка дыхательных путей, аллергии, такой как экзема, контактный дерматит, крапивница, экземовидный дерматит или ринит, повышенной чувствительности, такой как вызванная ядовитым плющом, ангиоспастической болезни, такой как стенокардия или болезнь Reunaud, пролиферативного нарушения, такого как рак или нарушение, включающее пролиферацию фибробластов, фиброзной или коллагеновой болезни, такой как склеродерма или зозинофильный фасциолез, рефлюксной симпатической дистрофии, такой как синдром плеча, нарушения типа аддикции, такого как алкоголизм, связанного со стрессом соматического расстройства, периферической невропатии, такой как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожог, герпетическая невралгия или послегерпетическая невралгия, невропатолагического нарушения, такого как болезнь Альцгеймера или рассеянный склероз, нарушения, связанного с иммунологическим усилением или ослаблением, такого как системная красная волчанка, ревматического "заболевания, такого как фиброзит, рвоты, кашля, острой или хронической болезни, мигрени, офтальматической болезни, такой как пролиферативная ретинопатия, инфлюэнцы или простуды.

Настоящие производные являются особенно сильно действующими и селективными антагонистами тахикининов, включая NKA, NKB и вещество P, действующими у рецепторов NK₁, NK₂ и NK₃ человека, или комбинации двух или более их. Они особенно полезны для лечения или профилактики воспалительной болезни, такой как артрит, псориаз, астма или воспалительная болезнь кишечника, нарушения центральной нервной системы (ЦHС), такого как страх, депрессия, деменция или психоз, желудочно-кишечного (ЖК) нарушения, такого как функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастроэзофагенальный рефлекс, недержание кала, колит или болезнь Крона, нарушения мочеполового тракта, такого как недержание мочи или цистит, легочного нарушения, такого как хроническая закупорка дыхательных путей, аллергии, такой как экзема, контактный дерматит или ринит, повышенной чувствительности, такой как чувствительность к ядовитому плющу, периферической невропатии, такой как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожог, герпетическая невралгия или послегерпетическая невралгия, кашля или острой или хронической боли.

Настоящее изобретение представляет соединение формулы: и их фармацевтически приемлемые соли, где R представляет C₃-C₇ циклоалкил, арил или C₁-C₆ алкил, причем этот C₁-C₆ алкил необязательно замещен фтором, -COOH, COO(C₁-C₄)алкилом, C₃-C₇ циклоалкилом, адамантилом, арилом или het¹, а C₃-C₇ циклоалкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбран из C₁-C₄ алкила, C₃-C₇ циклоалкила, C₁-C₆ алкокси, гидрокси, фтора, фтор (C₁-C₄) алкила и фтор (C₁-C₄) алкокси; A представляет CO или SO₂; R¹ представляет фенил, бензил, нафтил, тиенил, бензотиенил или индолин, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси, галогена и трифторметила; R² представляет -CO₂H, -CONR³R⁴, -CONR⁵ (C₃-C₇циклоакил), -NR⁵ (C₂- C₅алканоил), -NR³R⁴, -NR⁵CONR⁵R⁶, (C₃-C₇ циклоакил-C₁-C₄ алкил) R⁵N-, (C₃-C₇циклоакил-C₁-C₄алкил)₂N-, -NR⁵COCF₃, -NR⁵SO₂CF₃, -NR⁵(SO₂-C₁-C₄алкил), -NR⁵SO₂NR⁵R⁶, -NR⁵(SO₂арил), N (арил) (SO₂C₁-C₄алкил), -OR⁵, -O(C₃-C₇циклоалкил), -SO₂NR⁵R⁶, het³ или группу формулы: или R³ и R⁴ независимо выбирают из H и C₁-C₄ алкила, необязательно замещенного гидроксилом, C₁-C₄ алкокси, S(O)_p(C₁-C₄алкил), амино, -NH(C₁-C₄алкил), -N(C₁-C₄алкил)₂ или het₂; R⁵ и R⁶ независимо выбирают из H, C₁-C₄ алкила и C₃-C₇ циклоалкил- C₁-C₄ алкила, причем этот C₁-C₄ алкил и C₃-C₇ циклоалкил-C₁-C₄ алкил необязательно замещены фтором; R⁷ представляет H, C₁-C₄ алкил, гидрокси, фтор (C₁-C₄ алкил) или фенил, причем этот фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₄ алкила, фтор (C₁-C₄) алкила, галогена, C₁-C₄ алкокси и фтор(C₁-C₄) алкокси; R⁸ представляет H, фтор, гидрокси, C₁-C₄ алкокси, C₂-C₅ алканоил или C₂-C₅ алканоилокси; R⁹ представляет -NR⁵R⁶ -NR⁵COR⁵, -NR⁵SO₂CF₃, -NR⁵(SO₂C₁-C₄ алкил), -NR⁵SO₂NR⁵R⁶, -NR⁵COO (C₁-C₄ алкил), -NR⁵CONR⁵R⁶, - NR⁵(SO₂морфолино), - NR⁵(SO₂apил), -N(apил) (SO₂C₁-C₄ алкил) или группу формулы: X представляет C₁-C₄ алкилен; X¹ представляет прямую связь или C₁-C₆ алкилен; X² представляет прямую связь, CO, SO₂ или NR⁵CO; W представляет метилен, CO, CH(OH), C(OH)₂, CH (C₁- C₄ алкокси), CHCO₂H, CHCO₂ (C₁-C₄ алкил), CHСONR⁵R⁶, CHF, CF₂, CH(азетилин-1-ил), CH(пирролидин-1-ил), CH(пиперидин-1-ил), CH(морфолино), CH(бензоксазол-2-ил), chr⁹, O, S(O)_p, NR⁵, N (C₃-C₇ циклоалкил), NSO₂ (C₁-C₄ алкил), NSO₂NR⁵R⁶, NSO₂CF₃, NSO₂(морфолино), NSO₂ (арил), NCONR⁵R⁶ NCOR⁵, NCO (арил) или NCO₂ (C₁-C₄ алкил); W¹ представляет метилен, CO, CH(OH), C(OH)₂, CH(C₁-C₄ алкокси), CHCO₂H, CHCO₂ (C₁-C₄ алкил), CHCONR⁵R⁶, CHF, CF₂, CH(азетидин-1-ил), CH(пирролидин-1-ил), CH(пиперидин-1-ил), CH(морфолино) или chr⁹; W² представляет W¹, -CH₂W¹-, -CH₂WCH₂- или -CH₂CH₂WCH₂-; m равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2, когда W другой, чем метилен, и равно 0, 1 или 2, когда W представляет метилен; p равно 0, 1 или 2; q равно 1 или 2; r равно 1, 2, 3 или 4; термин "арил", используемый в определении R, R², R⁹ и W, обозначает нафтил или фенил, каждый из которых необязательно замещен C₁-C₄ алкилом, галогеном, -OR⁵, фтор (C₁-C₄) алкилом, C₂-C₅ алканоилом, -CONR⁵R⁶, -SO₂NR⁵R⁶ или фенилом; термин "het¹", используемый в определении R, обозначает тиенил или имеющую 5- или 6-членное кольцо гетероарильную группу, содержащую либо 1, либо 2 гетероатома азота или один гетероатом азота и один гетероатом кислорода или серы, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, галогена, фтор (C₁-C₄ алкила) и фтор (C₁-C₄ алкокси); термин "het²", используемый в определениях R³ и R⁴, обозначает имеющую 4-7-членное кольцо неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и S(O)_p, причем эта группа необязательно C-замещена 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси и фтор (C₁-C₄ алкила), и этот гетероатом азота кольца необязательно имеет в качестве заместителя H, C₁-C₄алкил, C₂-C₅ алканоил, -CONR⁵R⁶ или -SO₂NR⁵R⁶; термин "het³", используемый в определениях R², обозначает необязательно бензоконденсированную, N-связанную, имеющую 5-членное кольцо гетероарильную группу, содержащую от 1 до 4 гетероатома азота, которая необязательно замещена, включая бензоконденсированную часть, 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₄ алкила, фтора и фтор(C₁-C₄) алкила.

В указанных выше определениях термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод и алкильные, алкиленовые и алкоксигруппы, содержащие три или более атомов углерода, или алканоильные группы, содержащие четыре или более атомов углерода, могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь.

Предпочтительно, когда R представляет арил, C₃-C₇ циклоалкил, необязательно замещенный фтором, или C₁-C₆ алкил, замещенный C₃-C₇ циклоалкилом.

Более предпочтительно, когда R представляет фенил, необязательно замещенный C₁-C₄ алкокси, C₃-C₇ циклоалкил, необязательно замещенный фтором, или C₁-C₆ алкил, замещенный C₃-C₇ циклоалкилом.

Очень предпочтительно, когда R представляет фенил, 2-метоксифенил, циклопропил, циклогексил, 4,4-дифторциклогекс-1-ил или циклопропилметил.

Предпочтительно, когда А представляет CO.

Предпочтительно, когда R¹ представляет фенил, необязательно замещенный 1 или 2 галогеновыми заместителями.

Более предпочтительно, когда R¹ представляет фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора и хлора.

Еще более предпочтительно, когда R¹ представляет фенил, 3,4-дифторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил или 3,4-дихлорфенил.

Очень предпочтительно, когда R¹ представляет 3,4-дихлорфенил.

Предпочтительно, когда R² представляет -CONR³R⁴, -CONR⁵-(C₃-C₇ циклоалкил), -NR³R⁴, het³ или группу формулы: или где каждый из R³ и R⁴ независимо выбирают из C₁-C₄ алкила и C₁-C₄ алкила, замещенного гидрокси или C₁-C₄ алкокси, каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбирают из H, C₁-C₄ алкила, необязательно замещенного фтором, и C₃-C₇ циклоалкил-C₁-C₄ алкила, R⁷ представляет H, гидрокси или фенил, R⁸ представляет гидрокси или C₂-C₅ алканоилокси, W представляет метилен, CH(OH), CHF, CO, СH(C₁-C₄ алкокси), CHCO₂H, CHCO₂ (C₁-C₄ алкил), CH(бензоксазол-2-ил), CHNR⁵R⁶, CHNR⁵COR⁶, CHNR⁵(SO₂C₁-C₄ алкил), CHNR⁵COO(C₁-C₄ алкил), O, S(O)_p, NR⁵, NSO₂(C₁-C₄ алкил), NSO₂NR⁵R⁶ NSO₂(морфолино), NCONR⁵R⁶, NCOR⁵, NCO(арил) или NCO₂ (C₁-C₄ алкил), n равно 1 или 2, когда W другой, чем метилен, и равно 0 или 1, когда W представляет метилен, и p равно 0, 1 или 2.

Более предпочтительно, когда R² представляет -CONR³R⁴, - CONR⁵(C₃-C₇ циклоалкил), -NR³R⁴, N-связанную, имеющую 5-членное кольцо гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома азота, или группу формулы: или где каждый из R³ и R⁴ независимо выбирают из метила и C₁-C₄ алкила, замещенного гидрокси или метокси, каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбирают из H, метила, трифторметила и циклопропилметила, R⁷ представляет H, гидрокси или фенил, R⁸ представляет гидрокси или ацетилокси, W представляет метилен, CH(OH), CHOOH₃, CHF, CO, CHOCH₂CH₃, CHO(CH₂)₂CH₃. CHOC(CH₃)₃, CHCO₂H, CHCO₂CH₃, CHCO₂CH₂CH₃, CH(бензоксазол-2-ил), CHNH₂, CHNHCH₂(циклопропил), CHNHCOCH₃, CHNHSO₂CH₃, CHNHCO₂C(CH₃)₃, O, S(O)_p, NH, NCH₃, NCH₂ (циклопропил), NSO₂CH₃, NSO₂NH₂, NSO₂NHCH₃, NSO₂N(CH₃)₂, NSO₂(морфолино), NCONH₂, NCONHCH₃, NCOCH₃, NCOCF₃, NCO (фенил) или NCO₂C(CH₃)₃, n равно 1 или 2, когда W другой, чем метилен, и равно 0 или 1, когда W представляет метилен, и p равно 0, 1 или 2.

Еще более предпочтительно, когда R² представляет N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоил, N-циклогексилкарбамоил, N-(2- гидроксиэтил)-N-метиламино, N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N- метиламино, N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино, имидазол-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2,6-диметилпиперидин-1-ил, 3-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4- метоксипиперидин-1-ил, 4-этоксипиперидин-1-ил, 4-(н- пропокси)пиперидин-1-ил, 4-(трет-бутокси)пиперидин-1-ил, 4- карбоксипиперидин-1-ил, 4-метоксикарбонилпиперидин-1-ил, 4- этоксикарбонилпиперидин-1-ил, 4- (бензоксазол-2-ил) пиперидин-1- ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-циклопропилметил-аминопиперидин- 1-ил, 4-ацетамидопиперидин-1-ил, 4-метансульфонамидопиперидин-1- ил, 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил, морфолино, 2- фенилморфолино, гомоморфолино, тиоморфолино, 1-оксотиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4- циклопропилметилпиперазин-1-ил, 4-метансульфонилпиперазин-1-ил, 4- аминосульфонилпиперазин-1-ил, 4-метиламиносульфонилпиперазин-1 -ил, 4-диметиламиносульфонилпиперазин-1-ил, 4- морфолиносульфонилпиперазин-1-ил, 4-карбамоилпиперазин-1-ил, 4-N- метилкарбамоилпиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, 4- трифторацетилпиперазин-1-ил, 4-бензоилпиперазин-1-ил, 4- (трет- бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, 3-оксо-морфолино, 3-гидрокси-8-азабицикло [3,2,1] окт-8-ил, 3-ацетил-окси-8-азабицикло[3,2,1]-окт-8-ил, 4- фторпиперидин-1-ил или 4-оксопиперилин-1-ил.

Более предпочтительно, когда R² представляет 4-аминопиперидин-1-ил, 4-карбоксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, морфолино, 1- оксотиоморфолино, 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, 4-метансульфонилпиперазин-1-ил, 4-метиламиносульфонилпиперазин-1-ил, 4-морфолиносульфонилпиперазин-1-ил, 4-фторпиперидин-1-ил или 4-оксопиперидин-1-ил.

Предпочтительно, когда X представляет этилен или пропилен.

Предпочтительно, когда X¹ представляет прямую связь.

Предпочтительно, когда X² представляет прямую связь.

Предпочтительно, когда m равно 0 или 1.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их кислотно-аддитивные соли и соли оснований.

Подходящие кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли, и примерами их являются гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, сульфатные, кислые сульфатные, нитратные, фосфатные, вторичные кислые фосфатные, ацетатные, малеатные, фумаратные, лактатные, тартратные, цитратные, глюконатные, сукцинатные, бензоатные, метансульфонатные, бензолсульфонатные и п-толуолсульфонатные соли.

Подходящие соли оснований получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли, и примерами их являются соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина.

Обзор подходящих солей см. Berge et.al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977).

Соединение формулы (I) может содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и поэтому может существовать в виде двух или более стереоизомерных форм. Настоящее изобретение включает индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) и их смеси.

Разделение диастереоизомеров можно достичь обычными методами, например фракционной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖX стереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его подходящей соли или производного. Индивидуальный энантиомер соединения формулы (I) можно получить также из соответствующего оптически чистого промежуточного продукта или расщеплением, например, при помощи ВЭЖХ соответствующего рацемата с использованием подходящего хирального носителя или фракционной кристаллизацией диастереомерных солей, полученных реакцией соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием.

Предпочтительное соединение формулы (I) и его соли имеют стереохимию, показанную ниже в формуле (IA) в положении присоединения групп X и R¹ к N-ацилированному или N-сульфонилированному кольцу: Предпочтительными примерами соединения формулы (I) являются соединения, где: (i) R представляет фенил, A представляет CO, R¹ представляет 3,4-дихлорфенил, R² представляет морфолино, X представляет пропилен, X¹ представляет прямую связь и m равно 1; (ii) R представляет фенил, A представляет CO, R¹ представляет 3,4-дихлорфенил, R² представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, X представляет пропилен, X¹ представляет прямую связь и m равно 1; (iii) R представляет циклогексил, A представляет CO, R¹ представляет 3,4-дихлорфенил, R² представляет морфолино, X представляет пропилен, X¹ представляет прямую связь и m равно 1; (iv) R представляет циклогексил, A представляет CO, R¹ представляет 3,4-дихлорфенил, R² представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, X представляет пропилен, X¹ представляет прямую связь и m равно 1; (v) R представляет циклогексил, A представляет CO, R¹ представляет 3,4-дихлорфенил, R² представляет морфолино, X представляет пропилен, X¹ представляет прямую связь и m равно 1; (vi) R представляет циклогексил, A представляет CO, R¹ представляет 3,4-дихлорфенил, R² представляет 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, X представляет пропилен, X¹ представляет прямую связь и m равно 1; (vii) R представляет фенил, A представляет CO, R¹ представляет 3,4-дихлорфенил, R² представляет морфолино, X представляет этилен, X¹ представляет прямую связь и m равно 0; (viii) R представляет 2-метоксифенил, A представляет CO, R¹ представляет 3,4-дихлорфенил, R² представляет морфолино, X представляет этилен, X¹ представляет прямую связь и m равно 0; (ix) R представляет фенил, A представляет CO, R¹ представляет 3,4-дихлорфенил, R² представляет морфолино, X представляет этилен, X¹ представляет прямую связь и m равно 1; (х) R представляет 2-метоксифенил, A представляет CO, R¹ представляет 3,4-дихлорфенил, R² представляет морфолино, X представляет этилен, X¹ представляет прямую связь и m равно 1; (xi) R представляет фенил, A представляет SO₂, R¹ представляет 3,4-дихлорфенил, R² представляет морфолино, X представляет этилен, X¹ представляет прямую связь и m равно 1; (xii) R представляет циклопропилметил, A представляет CO, R¹ представляет 3,4-дихлорфенил, R² представляет морфолино, X представляет этилен, X¹ представляет прямую связь и m равно 1; (xiii) R представляет циклопропилметил, A представляет CO, R¹ представляет 3,4-дихлорфенил, R² представляет 4-метансульфонилпиперазин-1-ил, X представляет этилен, X¹ представляет прямую связь и m равно 1; или любое такое соединение со стереохимией, показаны выше в формуле (IA) в положении при соединения групп X и R¹ к N-ацилированному или N-сульфонилированному кольцу, или фармацевтически приемлемая соль любого из них.

Соединения формулы (I), представленные изобретением, можно получить следующими способами: 1) Соединения формулы (I), где X представляет группу (C₀-C₃алкилен)CH₂-, метиленовая группа, к которой присоединена к атому азота азетидина, и R, R¹, A, R², X¹ и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить восстановительным аминированием с использованием в качестве исходных материалов соединений формулы: где R, A, R¹ и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), и соединения формулы: или его кислотно-аддитивной соли, где R² и X¹ такие, как ранее определено для соединения формулы (I). Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящей кислоты, например уксусной кислоты.

Реакция протекает через первоначальное образование промежуточной соли иминия формулы: которая может быть стабильной и выделяемой. Реакцию предпочтительно проводят без выделения промежуточного продукта формулы (IIIA), в этом случае его восстанавливают in situ для получения соединения формулы (I).

В типичной методике альдегид формулы (II) сначала подвергают реакции с азетидином формулы (III) в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, и смесь затем обрабатывают подходящим восстановителем, например триацетоксиборогидридом натрия или цианоборогидридом натрия, в присутствии подходящей кислоты, например уксусной кислоты, для получения целевого продукта. Если в качестве исходного материала используют кислотно-аддитивную соль азетидина формулы (III), то до добавления восстановителя можно добавить подходящий акцептор кислоты, например триэтиламин.

Реакцию обычно проводят при комнатной температуре.

Исходные альдегиды формулы (II) можно получить способом, показанным на схеме 1 (см. в конце описания), где R, A, R¹ и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), и каждый из Z и Z¹ представляет подходящую уходящую группу, например хлор, бром, йод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси, и R-A-Z² представляет кислоту RCO₂H или ее производные, подходящие для ацилирования аминов, или соединение RSO₂Z², подходящее для сульфонилирования аминов.

Примеры Z² включают хлор, бром и йод.

В типичной методике производное ацетонитрила формулы (IV) сначала депротонируют с использованием подходящего основания, например гидрида натрия, и затем алкилируют in situ алкилирующим агентом формулы (V), где Z предпочтительно представляет бром. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, приблизительно при 0^oC для депротонирования и приблизительно при комнатной температуре для алкилирования. Реакцию можно проводить также в условиях переноса фаз с использованием подходящего основания, например гидроксида натрия, подходящего катализатора переноса фаз, например хлорида тетра-н-бутиламмония, и подходящего растворителя, например циклогексана, н-пентана или толуола.

Получаемое производное ацетонитрила формулы (VI) затем сначала депротонируют с использованием подходящего основания, например диизопропиламида лития, и затем алкилируют in situ соединением формулы (VII), где Z¹ предпочтительно представляет бром. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, приблизительно при -70^oC, нагревая смесь приблизительно до комнатной температуры для завершения реакции. Для повышения скорости реакции после добавления соединения формулы (VII) можно необязательно добавить иодид тетра-н-бутиламмония.

Полученное соединение формулы (VIII) затем восстанавливают и циклизуют в лактам формулы (IX) в подходящих условиях, например, используя никель Ренея в атмосфере водорода при атмосферном давлении и комнатной температуре с использованием аммиачного раствора этанола в качестве растворителя.

Лактам формулы (IX) затем восстанавливают с использованием подходящего восстановителя, например гидрида металла, такого как литийалюминийгидрид, в подходящих условиях, таких как атмосфера азота, и в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Полученный таким образом циклический амин (X) затем подвергают реакции с RSO₂Z² или кислотой или производным кислоты RCOZ². В типичной методике для A = CO к смеси подходящего основания, такого как триэтиламин, амина (X) и подходящего растворителя, такого как дихлорметан, добавляют хлорангидрид RCOCl. В типичной методике для A = SO₂ к смеси подходящего основания, такого как триэтиламин, амина (X) и подходящего растворителя, такого как дихлорметан, добавляют сульфонилхлорид RSO₂Cl.

Полученный (сульфон)амид формулы (XI) затем обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в подходящем C₁-C₄ спирте, например метаноле, приблизительно при комнатной температуре для удаления тетрагидропирановой защитной группы. Удаление защитной группы можно проводить также с использованием подходящей ионообменной смолы, например амберлист 15 (товарный знак), в подходящем растворителе, например метаноле.

Полученный спирт формулы (XII) окисляют в альдегид формулы (II) в подходящих условиях, например в условиях окисления Свема (оксалилхлорид, диметилсульфоксид, триэтиламин и использование дихлорметана в качестве растворителя).

Альтернативный способ получения альдегида формулы (II) иллюстрируется на схеме 2 (см. в конце описания), где R, A, R¹ и m такие, как ранее определены для соединения формулы (I), и R-A-Z² такой, как определен для приведенной выше Схемы 1.

Исходные цианокислотные формулы (XIII) можно получить общепринятыми способами.

В типичной методике нитрильную группу цианокислоты формулы (XIII) восстанавливают и циклизуют с использованием подходящей системы, например, каталитическим гидрированием. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например ледяной уксусной кислоте, при комнатной температуре и при повышенном давлении и над подходящим катализатором, таким как оксид платины.

Полученный таким образом лактам (XIV) затем восстанавливают в циклический амин (XV). В обычной методике раствор лактама (XIV) добавляют к подходящей восстанавливающей системе, такой как литийалюминийгидрид в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Полученный таким образом циклический амин (XV) затем подвергают реакции с R-A-Z², где R-A-Z² такой, как определен выше для Схемы 1. В типичной методике для A = CO амин (XV) и кислоту RCO₂H конденсируют для образования амида (XVI; A = CO), используя связывающую систему, такую как N-метилморфолин/гидрат 1-гидроксибензотриазола/гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимида в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.

Полученный таким образом (сульфон)амид (XVI) затем обрабатывают подходящей кислотой, такой как соляная кислота в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, приблизительно при комнатной температуре для удаления ацетальной защитной группы. Удаление защитной группы можно также проводить с использованием амберлиста 15 (ТМ) в подходящем растворителе, таком как смесь ацетон/вода. Другие подходящие средства для удаления защитных групп для ацеталей можно найти в "Protective Groups in Organic Synthesis" by TW: Greene and PGM WUTS (2nd end., Wiley Jnterscience).

Еще один альтернативный способ получения альдегидов формулы (II), где m = 1, иллюстрируется в Схеме 3 (см. в конце описания), где R¹, R³, Z, R, A и Z² такие, как определено выше.

В типичной методике нитрил формулы (IV) обрабатывают подходящим основанием, таким как гидрид натрия, затем алкилируют in situ соединением формулы (XVII), где Z такой, как определено раньше. Соединения формулы (XVII) можно получить общепринятыми способами. Z предпочтительно представляет хлор, бром, йод или метансульфонилокси. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид.

Полученный таким образом нитрил (XVIII) можно затем депротонировать подходящим основанием, таким как трет-бутоксид калия, затем подвергнуть реакции с подходящим акрилатным эфиром, таким как этилакрилат. Образованный таким образом эфирный промежуточный продукт можно затем гидролизовать в цианокислоту (XIX) с использованием подходящих гидролизующих систем, таких как 2 н. водный раствор гидроксида натрия, в подходящих условиях, таких как перемешивание при комнатной температуре.

Образованный таким образом нитрил (XIX) можно затем превратить восстановлением с использованием подходящего восстановителя, такого как литийалюминийгидрид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, или гидрированием с последующим восстановлением образованного таким образом амида бораном.

Образованное таким образом пиперидин (XX) затем подвергают реакции способом, сходным со способом, описанным для приведенных выше превращений (X) ---> (XI) (Схема 1) и (XV) ---> (XVI) (Схема 2).

Полученное таким образом производное амина (XXI) затем окисляют, например, озонолизом, в подходящем растворителе таком как метанол, с последующей обработкой подходящим восстановителем, таким как диметилсульфид, для получения альдегидов формулы (II), где m = 1.

Исходные азетидины формулы (III) можно получить общепринятыми способами.

2) Все соединения формулы (I), где X, A, X¹, R¹, R² и m такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить реакцией соединения формулы (XXII): с соединением формулы: R-A-Z², где R, A и Z² такие, как определено выше, и реакции проводят способом, сходным со способами, описанными ранее для превращения (X) ---> (XI) или, где A представляет CO, для превращения (XV) ---> (XVI).

Исходные материалы формулы (XXII) и R-A-Z² можно получить общепринятыми способами, например путем адаптации получений, описанных в публикации "Advanced Organic Chemistry " by J. March (3rd edn., Wiley interscience) и ее ссылках.

3) Все соединения формулы (I), где X, X¹, R, A, R¹, R² и m такие, как определено ранее для соединения формулы (I), можно получить реакцией соединения формулы: где X, R, A, R¹ и m такие, как определено ранее для соединения формулы (I), и Z³ представляет подходящую уходящую группу, например хлор, бром, йод, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, с соединением формулы: где R² и X¹ такие, как определено ранее для соединения формулы (I).

В типичной методике соединение формулы (XXIII), где Z³ предпочтительно представляет метансульфонилокси, подвергают реакции с соединением формулы (III) в присутствии подходящего акцептора кислоты, например триэтиламина или карбоната калия или их комбинации, в подходящем растворителе, например ацетонитриле, и приблизительно при температуре его флегмы.

Соединение формулы (III) можно получить in situ из кислотно-аддитивной соли его путем применения молярного избытка акцептора кислоты.

Исходные материалы формулы (XXIII) можно получить общепринятыми способами, такими как превращение гидроксифункциональной группы спиртов формулы (XII), например, где Z³ представляет метансульфонилокси, реакцией спирта формулы (XII) с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего рецептора кислоты, такого как триэтиламин.

4) Соединения формулы (I), где R¹ представляет фенил и X, X¹, R, A, R² и m такие, как определено ранее для соединения формулы (I), можно получить гидрогенолизом соединения формулы (I), где R¹ представляет фенил, замещенный хлором, бромом или йодом, X, X¹, R, R² и m такие, как определено ранее для соединения формулы (I).

В типичной методике гидрогенолиз проводят в аммиачном этаноле с использованием подходящего катализатора, например никеля Ренея или предпочтительно палладия на угле, при температуре около 50^oC и в атмосфере водорода при давлении около 345 кПа (50 psi).

5) Соединения формулы (I), где R² представляет группы формулы: -NHR⁴, (C₃-C₇циклоалкил-C₁-C₄алкил)HN-, или R⁹ представляет -NHR⁵, W представляет NH или CHNHR⁵, W¹ представляет CHNHR⁵, W² представляет W¹ -CH₂ W¹- CH₂WCH₂- или -CH₂CH₂WCH₂- и X, X¹, X², R, R¹, R⁵, R⁶, R⁷, m и n такие, как определено ранее для соединения формулы (I), можно получить удалением защитной группы соединения формулы: где R¹⁰ представляет группу формулы -NZ⁴R⁴ (C₃-C₇циклоалкил-C₁-C₄алкил) Z⁴N-, или соответственно, R^9A представляет -NZ⁴R⁵, W^A представляет NZ⁴ или CHNZ⁴R⁵, W^1A представляет CHNZ⁴R⁵, W^2A представляет W^1A -CH₂W^1A-, -CH₂W^ACH₂- или -CH₂CH₂W^ACH₂-, и X, X¹, X², R, A, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, m и n такие, как определено ранее для соединения формулы (I), и Z⁴ представляет подходящую защитную группу, например трет-бутоксикарбонил (например, соединение формулы (I), где W представляет NCO₂C(CH₃)₃ или R⁹ представляет NR⁵CO₂C(CH₃)₃ или бензилоксикарбонил).

Подходящие защитные группы, которые можно использовать в этом способе, вместе со способами удаления защитных групп, хорошо известны специалисту данной области, см., например, Greene et.al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, 1991, Wiley-Interscience.

В типичной методике, где Z⁴ представляет трет-бутоксикарбонил, удаление защитной группы можно проводить с использованием трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе, например дихлорметане, при комнатной температуре.

Исходные материалы формулы (XXIV) можно получить общепринятыми способами, такими как подходящая адаптация способов, описанных здесь для получения соединений формулы (I).

6) Соединения формулы (I), где R² представляет группу формулы: или где p равно 1 или 2, W² представляет -CH₂S(O)_pCH₂- или -CH₂CH₂S(O)_pCH₂-, и X, X¹ X², R, A, R¹, R⁵, R⁶, R⁷, m и n такие, как ранее определено для соединения формулы (I), можно получить окислением соединения формулы (I), где R представляет группу формулы: или что подходит, W² представляет -CH₂(S или SO)CH₂- или CH₂CH₂(S или SO)CH₂- и X, X¹, X², R, A, R¹ R⁵, R⁶, R⁷, m и n такие, как ранее определено для соединения фор