Арилалкилпиридазиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция

Арилалкилпиридазиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к арилалкилпиридазинонам формулы I, где R¹ и R² каждый, независимо друг от друга, обозначают Н или А; R³ и R⁴ каждый, независимо друг от друга, обозначают OR¹⁰ R⁵ - фенильный остаток, замещенный R⁶ ; Q - алкилен с 1-6 С-атомами, R⁶ обозначает - NH₂, -NR⁸R⁹, -NO₂; R⁸ - водород, R⁹ - алканоил с 2-8 С-атомами, который может быть замещен 1 - 5 атомами фтора, -СООА или -SO₂А; А - алкил с 1-6 С-атомами, R¹⁰ - А или циклоалкил с 3-7 С-атомами, а также их физиологически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции на их основе. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и композиция на основе этих соединений обладают подавляющим фосфодиэстеразу - IV действием и могут применяться для лечения воспалительных процессов, а также аллергии, астмы и аутоиммунных заболеваний. 3 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где R¹ и R² каждый, независимо друг от друга, обозначают H или A; R³ и R⁴, каждый, независимо друг от друга, обозначают -OH, -OR¹⁰, -S-R¹⁰, -S-R¹⁰, -SAO₂-R¹⁰, Гал, метилендиокси-группу, -NO₂, -NH₂, -NHR¹⁰ или -NR¹⁰R¹¹; R⁵ обозначает незамещенный или одно- или двукратно замещенный с помощью R⁶ и/или R⁷ фенильный остаток; Q - отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 C-атомами; R⁶ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, обозначают -NH₂, -NR⁸R⁹, -NHR¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -NO₂, Гал, -CN, -OA, -COOH или COOA; R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, обозначают H; ацил с 1-8 C-атомами, который может быть замещен 1-5 атомами фтора и/или хлора; COOA, -SO-A, -SO₂A, -CONH₂, -CONHA, -CONA₂, -CO-COOH, -CO-COOA, -CO-CONH₂, -CO-CONHA или -CO-CONA₂; A обозначает алкил с 1-6 C-атомами, который может быть замещен 1-5 атомами фтора и/или хлора; R¹⁰ и R¹¹, смотря по обстоятельствам, независимо друг от друга, обозначают A, циклоалкил с 3-7 C-атомами, метиленциклоалкил с 4-8 C-атомами или алкенил с 2-8 C-атомами; и Гал обозначает F, Cl, Br или I, а также их физиологически приемлемым солям.

Подобные соединения известны из патента ФРГ 19502699.3.

В основу изобретения положена задача нахождения новых соединений с ценными свойствами, в особенности таких, которые можно применять для получения лекарственных средств.

Найдено, что соединения формулы (I) и их соли при хорошей переносимости обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они обладают подавляющим фосфодиэстеразу-IV действием и могут использоваться для лечения астматических заболеваний. Антиастматическое действие можно определять, например, по методу T.Olsson, Acta allergologica, 26, 438-447 (1971).

Кроме того, соединения оказывают подавляющее воздействие на образование TNF (опухолевый некрозный фактор) и поэтому пригодны для лечения аллергических и воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и реакций отторжения трансплантатов. Их можно использовать для лечения расстройств памяти.

Соединения формулы (I) поэтому можно применять в качестве биологически активных веществ лекарственных средств в медицине и ветеринарии. Далее, их можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения биологически активных веществ лекарственных средств.

Соответственно этому предметом изобретения являются соединения формулы (I) и их соли, а также способ получения этих соединений, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) где R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы (III): R⁵-Q-X, (III) где R⁵ и Q имеют указанные значения, а X обозначает Cl, Br, OH или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной, OH-группу или соединение формулы (IV) где R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные значения, а E обозначает H или алкил с 1-4 C-атомами, вводят во взаимодействие с соединением формулы (V): H₂N-NH-Q-R⁵, (V) где Q и R имеют указанные значения; или в соединении формулы (I) один остаток R⁵ превращают в другой остаток R⁵ тем, что восстанавливают нитрогруппу, алкилируют или ацилируют первичную или вторичную аминогруппу или гидролизуют цианогруппу; и/или в случае необходимости соединение, которое соответствует формуле (I), однако вместо R³ и/или R⁴ содержит две свободные OH-группы, вводят во взаимодействие с соединением формулы R³ - X, соответственно R⁴ - X, где R³, R⁴ и X имеют указанные значения; и/или основание формулы (I) путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.

Выше- и нижеуказанные остатки R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Q и X имеют указанные в формулах (I), (II) и (III) значения, если не указано ничего другого.

A обозначает алкил.

В вышеприведенных формулах алкил предпочтительно неразветвлен и содержит 1-6 C-атомов, предпочтительно 1,2,3 или 4 C-атома и предпочтительно обозначает метил, далее предпочтительно этил или пропил, далее предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, втор.бутил или трет.бутил, однако также н-пентил или изопентил.

Циклоалкил предпочтительно содержит 3-7 C-атомов и предпочтительно обозначает циклопропил или циклобутил, далее, предпочтительно циклопентил или циклогексил, далее, также циклогептил.

Метиленциклоалкил предпочтительно содержит 4-8 C-атомов и предпочтительно обозначает метиленциклопропил и метиленциклобутил, далее, предпочтительно метиленциклопентил и метиленциклогексил, далее, также метиленциклогептил.

Алкенил предпочтительно обозначает винил, 1- или 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил, втор.-бутенил, далее, предпочтительно обозначает 1- 1-пентенил, изопентенил или 1-гексенил.

Алкилен предпочтительно неразветвлен и обозначает предпочтительно метилен или этилен, далее предпочтительно пропилен или бутилен.

Из остатков R¹ и R² один предпочтительно обозначает H, в то время как другой предпочтительно обозначает пропил или бутил, особенно предпочтительно, однако, этил или метил, Далее, R¹ и R² также оба обозначают предпочтительно водород.

Гал обозначает предпочтительно F, Cl или Br, однако также I.

Остатки R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно находятся в положении 3 или 4 фенильного кольца. Они обозначают, например, независимо друг от друга гидроксил, -S-CH₃, -SO-CH₃, -SO₂CH₃, F, Cl, Br, или вместе обозначают метилендиокси-группу.

Особенно предпочтительно, однако, они обозначают метокси-, этокси-, пропокси-, циклопентокси-группу или, однако, фтор-, дифтор-, трифторметокси-группу, 1-фтор, 2- фтор, 1,2-дифтор- 2,2-дифтор-, 1,2,2-трифтор- или 2,2,2- трифторэтокси-группу.

Остаток R⁵ предпочтительно обозначает фенил, Фенильный остаток предпочтительно одно- или двукратно замещен. Предпочтительными заместителями являются циано-, нитро-, амино-, ацетамидо-, метокси-группа и/или хлор, далее предпочтительно метилсульфонамидо-; пропиониламино-, 2-метилпропиониламино-, изобутириламино- и/или пивалиламино-группа; далее предпочтительно метоксикарбониламино-, метоксалил-амино-, уреидо- и/или карбоксильная группа.

Q-R⁵ обозначает предпочтительно бензил; 2-, 3- или 4-нитро-бензил; 2-,3- или 4-цианбензил; 2-, 3- или 4-амино-бензил; 2-, 3- или 4-ацетамидобензил; 2-, 3- или 4- трифтор-ацетамидобензил; 2-, 3- или 4-метоксибензил; 2-, 3- или 4- хлорбензил; далее обозначает предпочтительно 2-, 3-или 4- метилсульфонамидобензил; 2-, 3- или 4-пропиониламино-бензил; 2-, 3- или 4-(2-метилпропиониламино) бензил; 2-, 3- или 4- изобутириламинобензил; 2-, 3- или 4-пивалиламино-бензил; 2-, 3- или 4-метоксикарбониламинобензил; 2-, 3-или 4-уреидобензил; 2-, 3- или 4-карбоксибензил; 2-, 3-или 4-метоксалиламинобензил; далее обозначают предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5- динитробензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5- диаминобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5- диацетамидобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-бис- (трифторацетамидо)бензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5- диметоксибензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5- дихлорбензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5- диметилсульфонамидобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5- дипропиониламинобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-бис-(2-метилпропиониламино)бензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диизо- бутириламинобензил; 2,3-, 2,4, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксикарбониламинобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксиалиламинобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диуреидобензил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5- дикарбоксибензил.

Соответственно этому предметом изобретения в особенности являются те соединения формулы (I), в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены следующими частичными формулами (Ia) - (Ie), которые соответствуют формуле (I) и где подробнее не указанные остатки имеют указанное в случае формулы (I) значение, где, однако, в Ia: R¹ обозначает H; R² обозначает H или A; R³ обозначает OA; в Ib: R¹ обозначает H, R² обозначает метил или этил; R³ и R⁴, смотря по обстоятельствам, независимо друг от друга, обозначают OA; в Ic: R¹ обозначает H, R² обозначает метил или этил; R³ обозначает OA; R⁴ обозначает моно-, ди- или трифторзамещенный алкил с 1-6 C-атомами; в Id: R¹ обозначает H; R² обозначает метил или этил; R³ и R⁴, смотря по обстоятельствам, независимо друг от друга, обозначают OR¹⁰; R⁵ обозначает одно- или двукратно замещенный фенильный остаток; в Ie: R¹ и R² обозначают H, R³ и R⁴, смотря по обстоятельствам, независимо друг от друга, обозначают OA; и R⁵ обозначает одно- или двукратно замещенный фенильный остаток.

Соединения формулы (I) и также исходные вещества для их получения, впрочем, получают само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Georg-Thieme, Штутгарт; в особенности, однако, в патенте ФРГ 195502699.3), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом можно использовать также само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.

В соединениях формул (II) и (IV) R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные значения, в особенности указанные предпочтительные значения.

В соединениях формул (III) и (V) Q предпочтительно обозначает метилен или этилен, далее предпочтительно пропилен или бутилен.

В соединениях формулы (IV) E предпочтительно обозначает H, метил или этил, далее также пропил или бутил.

R⁵ в соединениях формул (III) и (V) имеет указанные предпочтительные значения: в то время как X обозначает Cl, Br, OH или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной, OH-группу.

В случае если X обозначает реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной, OH-группу, то она представляет собой предпочтительно алкилсульфонилокси-группу с 1-6 C-атомами (предпочтительно метилсульфонилокси-группу) или арилсульфонилокси-группу с 6-10 C-атомами (предпочтительно фенил- или п-толил-сульфонилокси-группу, далее также 2- нафталинсульфонилокси-группу).

Исходные вещества, если желательно, также можно получить in situ, так что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее до получения соединений формулы (I).

С другой стороны, реакцию можно осуществлять ступенчато.

Соединения формулы (I) предпочтительно можно получать тем, что соединения формулы (II) вводят во взаимодействие с соединениями формулы (III).

Исходные вещества формул (II) и (III) отчасти известны. Если они неизвестны, то их можно получать само по себе известными способами.

Пиридазиноны формулы (II) описываются, например, в Eur.J. Med. Chem.-Chim. Therapeut., 9, 644-650 (1977).

Соединения формулы (III), впрочем, получают само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Georg-Thieme, Штутгарт), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом можно использовать также само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.

В частности, взаимодействие 2,3,4,5-тетрагидропиридазинонов с соединениями формулы (III) осуществляют в присутствии или в отсутствии инертного растворителя при температурах примерно от -20^oC до примерно 150^oC, предпочтительно при 20-100^oC.

В качестве инертных растворителей пригодны, например, углеводороды, как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет.-бутанол; простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, как этиленгликоль-монометиловый или -моноэтиловый простой эфир (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметиловый простой эфир (диглим); кетоны, как ацетон или бутанон; амиды, как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, как ацетонитрил; сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, как этилацетат; или смеси указанных растворителей.

Соединения формулы (I) далее можно получить тем, что соединения формулы (IV) вводят во взаимодействие с соединениями формулы (V).

В частности, взаимодействие соединений формулы (IV) с таковыми формулы (V) осуществляют в присутствии инертного растворителя и при температурах, как описанные выше.

Исходные вещества формул (IV) и (V) отчасти известны. Если они неизвестны, то их можно получать по само по себе известным способам.

Соединения формул (IV) и (V), впрочем, получают само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Georg-Thieme, Штутгарт), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом также можно использовать само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.

Далее в соединении формулы (I) один остаток R⁵ можно превращать в другой остаток R⁵, например, тем, что нитро-группы (например, путем гидрирования в присутствии никеля Ренея или палладия на угле в инертном растворителе, как метанол или этанол) восстанавливают до амино-групп или циано-группы гидролизуют до COOH-групп. Далее свободные амино-группы обычным образом можно ацилировать с помощью хлорангидрида или ангидрида кислоты или алкилировать с помощью незамещенного или замещенного алкилгалогенида, целесообразно в инертном растворителе, как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, как триэтиламин или пиридин, при температурах от -60^oC до +30^oC.

Точно так же, соединение, которое соответствует формуле (I), однако, вместо R³ и/или R⁴ содержит одну или две OH-группы, можно вводить во взаимодействие с соединением формулы R³-X соответственно, R⁴-X, где R³, R⁴, а также X имеют указанные значения. Этерификация до простых эфиров OH-групп осуществляется само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Georg-Thieme, Штутгарт), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом можно использовать также само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.

Основание формулы (I) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты, например, путем взаимодействия эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, как этанол, и последующего выпаривания. Для этого взаимодействия принимают во внимание в особенности кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, серную кислоту, азотную кислоту, галоген-водородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту; далее органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например: как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2- гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например, пикраты, можно применять для выделения и/или очистки соединений формулы (I).

С другой стороны, если желательно, свободное основание формулы (I) можно высвобождать из их солей с помощью оснований (например, как гидроксид или карбонат натрия или калия).

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько центров асимметрии. В этом случае они обычно находятся в рацемической форме. Полученные рацематы можно разделять на их энантиомеры механически или химически согласно само по себе известным способам. Предпочтительно из рацемической смеси путем введения во взаимодействие с оптически активным разделительным агентом образуются диастереомеры.

Естественно, также оптически активные соединения формулы (I) можно получать вышеописанными способами, тем, что применяют исходные вещества, которые уже оптически активны.

Формула (I) охватывает все стереоизомеры и их смеси, например рацематы.

Предметом изобретения далее является применение соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем. При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости с одним или несколькими другими биологически активными веществами можно доводить до пригодной дозировочной формы.

Предметом изобретения являются также лекарственные средства формулы (I) и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-IV.

Предметом изобретения, далее, являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

Эти композиции можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии. В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального или топического применения и не реагируют с новыми соединениями, например, как вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтилен-гликоли, глицеринтриацетат, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для орального применения служат, в частности, таблетки, пилюли, драже, капсулы с лекарством, порошки, грануляты, сиропы, соки или капли; для ректального применения служат свечи; для парентерального применения служат растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты; для топического применения служат мази, кремы или пудры. Новые соединения можно также лиофилизировать и применять полученные лиофилизаты, например, для приготовления препаратов для инъекции. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как придающие скользькость (таблеткам) агенты, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или одно или несколько других биологически активных веществ, например, один или несколько витаминов.

Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно использовать при борьбе с заболеваниями, в случае которых повышение уровня cAMP (цикло-аденозин-монофосфата) приводит к подавлению или предотвращению воспаления и расслаблению мышц. Предлагаемые согласно изобретению соединения могут найти особое применение при лечении аллергий, астмы, хронического бронхита, атопического дерматита, псориаза и других заболеваний кожи и аутоиммунных заболеваний.

Выше- и нижеуказанные, все температуры даны в ^oC. В нижеследующих примерах выражение "обычная обработка" обозначает: добавляют, если необходимо, воду; устанавливают, если необходимо, в зависимости от строения целевого продукта значения pH в пределах 2-10; экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном; разделяют фазы; органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.

Пример 1 Суспензию 4,70 г 6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- З-она ("A") в 150 мл ТГФ смешивают с 2,24 г трет. бутилата калия и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 4,32 г 4-нитробензилхлорида к полученной смеси и дополнительно перемешивают в течение 10 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют и обрабатывают как обычно.

Получают 2-(4-нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2, 3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; т.пл. 126^oC.

Аналогичным образом, путем взаимодействия "A" с 3-нитробензилхлоридом получают 2-(3-нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидрапиридазин-3-он, т.пл. 122^oC; с 2-нитробензилхлоридом получают 2-(2-нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он; с 2,3-динитробензилхлоридом получают 2-(2,3-динитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он; с 2,4-динитробензилхлоридом получают 2- (2,4-динитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он; с 2-метоксибензилхлоридом получают 2-(2-метоксибензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 4-метоксибензилхлоридом получают 2-(4- метоксибензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он; с 2-хлорбензилхлоридом получают 2-(2- хлорбензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он; с 2,6-дихлорбензилхлоридом получают 2-(2,6-дихлорбензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 4-цианбензилхлоридом получают 2-(4-цианбензил)- 6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 4-карбоксибензилхлоридом получают 2-(4-карбоксибензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он.

Пример 2 Аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-(3,4-ди- метокси-фенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она ("Б") с 4-нитробензилхлоридом получают 2-(4-нитробензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия "Б" с 3-нитробензилхлоридом получают 2-(3-нитробензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 2-нитробензилхлоридом получают 2-(2-нитробензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 2,3-динитробензилхлоридом получают 2-(2,3-динитробензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 2,4-динитробензилхлоридом получают 2-(2,4-динитробензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 2-метоксибензилхлоридом получают 2-(2-метоксибензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 4-метоксибензилхлоридом получают 2-(4-метоксибензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 2-хлорбензилхлоридом получают 2-(2-хлорбензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 2,6-дихлорбензилхлоридом получают 2-(2,6-дихлорбензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 4-цианбензилхлоридом получают 2-(4-цианбензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 4-карбоксибензилхлоридом получают 2-(4-карбоксибензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он.

Пример 3 Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 6-(3-метокси-4- трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она ("Б") с 4-нитробензилхлоридом ("В") получают 2-(4-нитробензил)-6- (3-метокси-4-трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- 3-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия "В" с 6-(3-метокси-4-дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-оном получают 2-(4-нитробензил)-6-(3- метокси-4-дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 6-(3-метокси-4-фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- 3-оном получают 2-(4-нитробензил)-6-(3-метокси-4- фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 6-(3-дифторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- 3-оном получают 2-(4-нитробензил)-6-(3-ди-фторметокси- 4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 6-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-оном получают 2-(4-нитробензил)-6-(3- трифторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 6-(3-фторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-оном получают 2-(4-нитробензил)-6-(3-фторметокси- 4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 6-(3-метокси-4-этоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- 3-оном получают 2-(4-нитробензил)-6-(3-метокси-4-этоксифенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 6-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- 3-оном получают 2-(4-нитробензил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 6-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- 3-оном получают 2-(4-нитробензил)-6-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-5- этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 6-(4-метилсульфонилфенил)-5-этил-2, 3,4,5-тетрагидропиридазин-3- оном получают 2-(4-нитробензил)-6-(4-метилсульфонилфенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с 6-(4-метиленоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3- оном получают 2-(4-нитробензил)-6-(4-метиленоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он; с 6-(3-циклопентилокси-4-метокси)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-оном получают 2-(4-нитробензил)-6-(3- циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- 3-он.

Пример 4 Раствор 4,6 г 2-(4-нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она в 60 мл метанола гидрируют в присутствии никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают, и раствор концентрируют. После перекристаллизации получают 2-(4-аминобензил) -6-(3,4-диметокси-фенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; т.пл. 184^oC.

Аналогичным образом, путем гидрирования 2-(3-нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- 3-она получают 2-(3-аминобензил)-6-(3,4-диметоксифенил) -2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; т.пл. 140^oC; 2-(2-нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- 3-она получают 2-(2-аминобензил)-6-(3,4-диметоксифенил) -2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(2,3-динитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(2,3-диаминобензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(2,4-динитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(2,4-диаминобензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(4-нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(4-аминобензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(3-нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4, 5-тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(3-аминобензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; т.пл. 49^oC; 2-(2-нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2, 3,4,5-тетрагидропиридаэин-3-она получают 2-(2-аминобензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(2,3-динитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(2,3-диаминобензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(2,4-динитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(2,4-диаминобензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(4-нитробензил)-6-(3-метокси-4-трифторметоксифенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(4-аминобензил)- 6-(3-метокси-4-трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- 3-он; 2-(4-нитробензил)-6-(3-метокси-4-дифторметоксифенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(4-аминобензил)-6-(3- метокси-4-дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(4-нитробензил)-6-(3-метокси-4-фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(4-аминобензил)-6-(3- метокси-4-фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- 3-он; 2-(4-нитробензил)-6-(3-дифторметокси-4-метоксифенил)-5- этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(4-аминобензил)- 6-(3-дифторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он; 2-(4-нитробензил)-6-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(4-аминобензил)-6-(3- трифторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он; 2-(4-нитробензил)-6-(3-фторметокси-4-метоксифенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(4-амино-бензил)-6-(3- фторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(4-нитробензил)-6-(3-метокси-4-этоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(4-аминобензил)-6-(3-метокси- 4-этоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(4-нитробензил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(4-аминобензил)-6-(3-этокси-4- метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(4-нитробензил)-6-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(4-аминобензил)-6-(3-гидрокси-4- метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(4-нитробензил)-6-(4-метилсульфонилфенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(4-аминобензил)-6-(4- метилсульфонилфенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(4-нитробензил)-6-(4-метиленоксифенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридаэин-3-она получают 2-(4-аминобензил)-6- (4-метиленоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(4-нитробензил)-6-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(4-аминобензил)- 6-(3-циклрпентилокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он; 2-(3-нитробензил)-6-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(3-аминобензил)-6-(3- циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т. пл. 109^oC; 2-(4-нитрофенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- 3-она получают 2-(4-аминофенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он; 2-(4-нитрофенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(4-аминофенетил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; 2-(3-нитробензил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-она получают 2-(3-аминобензил)-6- 3-этокси-4-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т.пл. 112^oC.

Пример 5 К охлажденному раствору 1,2 г NaOH в 100 мл воды при перемешивании добавляют 10 г 2-(4-цианбензил)-6-(3,4-дигидроксифенил)- 5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она и дополнительно перемешивают в течение 10 ч. Осторожно нагревают и через раствор пропускают ток воздуха. Затем добавляют охлажденную серную кислоту и воду. Обрабатывают как обычно и получают 2-(4-карбоксибензил)-6-(3,4-дигидроксифенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он.

Пример 6 Раствор 3,0 г 2-(4-аминобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она ("Г") и 0,75 мл пиридина в 80 мл дихлорметана смешивают с 1,0 г хлорангидрида масляной кислоты и дополнительно перемешивают в течение 1 ч. Растворитель удаляют и обрабатывают как обычно. После перекристаллизации получают 2-(4- бутириламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин- 3-он, т.пл. 148^oC.

Аналогичным образом путем взаимодействия "Г" с ацетилхлоридом получают 2-(4-ацетамидобензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т.пл. 183^oC; с трифторацетилхлоридом получают 2-(4-трифторацетамидобензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т.пл. 210^oC; с метилсульфонилхлоридом получают 2-(4-метилсульфонамидобензил)- 6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т.пл. 138^oC; с пропионилхлоридом получают 2-(4-пропиониламинобензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т.пл. 176^oC; с 2,2-диметилпропионилхлоридом получают 2-(4-трет.- бутилкарбониламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он, т. пл. 155^oC; с изобутирилхлоридом получают 2-(4-изобутириламинобензил)- 6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-метоксикарбониламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он; с пивалилхлоридом получают 2-(4-пивалиламинобензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 2-(4- циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он; с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4- этоксикарбониламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он, т.пл. 147^oC; с метоксалилхлоридом получают 2-(4-метоксилиламинобензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с хлорформамидом получают 2-(4-уреидобензил)-6-(3,4-диметоксифенил) -2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с пентаноилхлоридом получают 2-(4-пентаноиламинобензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с гексаноилхлоридом получают 2-(4-гексаноиламинобензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с пентафторпропионилхлоридом получают 2-(4-пентафторпропиониламино- бензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он.

Аналогичным образом путем взаимодействия 2-(4-аминобензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она с ацетилхлоридом получают 2-(4-ацетамидобензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с трифторацетилхлоридом получают 2-(4-трифторацетамидобензил)- 6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т.пл. 133^oC; с метилсульфонилхлоридом получают 2-(4-метилсульфонамидобензил)- 6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с пропионилхлоридом получают 2-(4-пропиониламинобензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т.пл. 81^oC; с 2,2-диметилпропионилхлоридом получают 2-(4-трет. бутилкарбониламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он; с бутирилхлоридом получают 2-(4-бутириламинобензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т.пл. 117^oC; с изобутирилхлоридом получают 2-(4-изобутириламинобензил)-6- (3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-метоксикарбониламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т.пл. 144^oC; с пивалилхлоридом получают 2-(4-пивалиламинобензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 2-(4- циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4- этоксикарбониламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5- тетрагидропиридазин-3-он, т.пл. 154^oC; с метоксалилхлоридом получают 2-(4-метоксалиламинобензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с хлорформамидом получают 2-(4-уреидобензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с пентаноилхлоридом получают 2-(4-пентаноиламинобензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с гексаноилхлоридом получают 2-(4-гексаноиламинобензил)-6-(3,4- диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с пентафторпропионилхлоридом получают 2- (4-пентафторпропиониламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5- этил-2,3,4,5-тетрагидропиридаэин-3-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 2-(4-аминобензил)-6- (3-этокси-4-метокси-фенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она; с ацетилхлоридом получают 2-(4-ацетамидобензил)-6-(3-этокси-4- метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с трифторацетилхлоридом получают 2-(4-трифторацетамидобензил)- 6-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с метилсульфонилхлоридом получают 2-(4-метилсульфонамидобензил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-этил- 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с пропионилхлоридом получают 2-(4-пропиониламинобензил)-6- (3-этокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он; с бутирилхлоридом получают 2-(4-бутириламинобензил)-6-(3-этокси- 4-ме