Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6- диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1- инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением

Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6- диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1- инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением

Реферат

 

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R¹-R²O(C=O)- или R³=(C=O)-, R²-(C₁ - C₄) алкил, которые могут найти применение для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина как промежуточные продукты. Описывается способ их получения и новый способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидина, который обладает сильным и очень селективным антихолинэстеразным действием. 6 с. и 10 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новому способу получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидина (Е2020), соединения формулы VII, и к новым промежуточным продуктам, используемым в указанном способе.

Патент США 4895841 от 23 января 1990 года относится к 1-бензил-4-((5,6- диметокси-1-индан)-2-ил)метилпиперидину, способам его получения, полезным промежуточным продуктам и к способам и фармацевтическим композициям для лечения заболеваний, вызванных активностью ацетилхолинэстеразы, таких как старческое слабоумие. Патент США 4895841 от 23.01.90 используют в качестве ссылки в полном объеме.

Краткое описание изобретения Данное изобретение относится к соединению формулы где R¹ - R²O(C=O)- или R³(C=O)-, R²-(C₁-C₄) алкил, и R³-(C₁-C₄)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₆) алкоксигруппу, галоген или трифторметил.

Данное изобретение относится также к соединению формулы: где R¹ - R²O(C=O)- или R³(C=O)-, R²-(C₁-C₄)алкил, и R³-(C₁-C₄)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкоксигруппу, галоген или трифторметил.

Данное изобретение относится также к соединению формулы: где R¹ - R²O(C=O)- или R³(C=O)-, R²- (C₁-C₄)алкил, и R³-(C₁-C₄)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкоксигруппу, галоген или трифторметил.

Данное изобретение относится также к способу получения соединения формулы: где R¹ - R²O(C=O)- или R³(C=O)-, R²-(C₁-C₄)алкил, и R³-(C₁-C₄)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C₁-C₄) алкил, (C₁-C₄) алкоксигруппу, галоген или трифторметил, включающему следующие стадии: а) взаимодействие соединения формулы где R¹ - R²O(C=O)- или R³(C=O)-, R²-(C₁-C₄)алкил, и R³-(C₁-C₄)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C₁-C₄) алкил, (C₁-C₄)алкоксигруппу, галоген или трифторметил, с реагентом метенилирования для получения соединения формулы где R¹ - R²O(C=O)- или R³(C=O)-, R²-(C₁-C₄) алкил, и R³-(C₁-C₄) алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C₁-C₄) алкил, (C₁-C₄) алкоксигруппу, галоген или трифторметил; и b) взаимодействие указанного соединения формулы II, полученного таким образом, с сильной кислотой.

Предпочтительно, указанный агент метенилирования представляет собой тетраметилдиаминометан в уксусном ангидриде. Более предпочтительно, указанный тетраметилдиаминометан и уксусный ангидрид добавляют с избытком. Наиболее предпочтительно, указанный тетраметилдиаминометан включает 2 молярных эквивалента (относительно количества соединения формулы III) и указанный уксусный ангидрид включает 4 молярных эквивалента (относительно количества соединения формулы III).

Предпочтительно указанная сильная кислота является серной кислотой. Более предпочтительно, указанная серная кислота представляет собой концентрированную серную кислоту. Наиболее предпочтительно, указанная концентрированная серная кислота включает 9 молярных эквивалентов (относительно количества указанного соединения формулы II).

Предпочтительное воплощение данного изобретения относится к любому из указанных выше способов, включающих также дополнительную стадию взаимодействия соединения формулы I, где R¹ - R²O(C= O)- или R³(C=O)-, R²- (C₁-C₄)алкил, и R³-(C₁-C₄)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкоксигруппу, галоген или трифторметил, с гидроксидом (предпочтительно гидроксидом калия) для получения соединения формулы и взаимодействие указанного соединения формулы VI, полученного таким образом, с бензилгалогенидом и основанием для получения соединения формулы Предпочтительно, указанный бензигалогенид представляет собой бензилбромид. Предпочтительно указанное основание представляет собой триэтаноламин.

Наиболее предпочтительное воплощение данного изобретения относится к способу, в котором указанное соединение формулы I выделяется перед его превращением в соединение формулы VI. Соединение формулы I может быть выделено добавлением сильно кислого раствора, содержащего соединение формулы I, в смесь лед/вода с последующей экстракцией органическим растворителем и отгонкой органического растворителя.

Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы включающему взаимодействие соединения формулы с соединением формулы в присутствии кислоты Льюиса, такой как трихлорид алюминия, в инертном реакционном растворителе, таком как метиленхлорид.

Подробное описание изобретения Соединения формулы I и E2020 могут быть получены как описывается в приведенной далее схеме реакций и обсуждении. Если не указано других значений, соединения формул I, II и III, VI и VII и группы R¹, R² и R³ в схемах реакций и обсуждении, которые следуют далее, принимают значения, определенные выше.

Схема 1 относится к способу получения соединения формулы I, которое может быть превращено в соединение формулы VII, E2020, с помощью способов, приведенных на Схеме 2.

Обратимся к Схеме 1. Соединение формулы IV выпускается промышленностью и имеется в продаже. Соединения формулы V также имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалисту. Заявка на патент США 08/329352, поданная 26 октября 1994 года, также относится к получению соединений формулы V.

Соединение формулы III может быть получено из соединения формулы IV взаимодействием указанного соединения формулы IV с соединением формулы V, где R¹ - R²O(C=O)- или R³(C=O)-, R²-(C₁-C₄)алкил, и R³-(C₁-C₄)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкоксигруппу, галоген или трифторметил, в присутствии кислоты Льюиса в инертном реакционном растворителе. Предпочтительно, R¹-R²(O)(C= O)- и R² - метил. Подходящими кислотами Льюиса являются трихлорид алюминия, тетрахлорид титана или трихлорид бора, предпочтительно трихлорид алюминия. Подходящими инертными реакционными растворителями являются метиленхлорид или дихлорэтан, предпочтительно метиленхлорид. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 0^oC до приблизительно 85^oC, предпочтительно при приблизительно 30^oC.

Соединение формулы II может быть получено из соединения формулы III взаимодействием указанного соединения формулы III с реагентом метенилирования. Предпочтительно, R¹ - R²O(C=O)- и R² - метил. Подходящими реагентами метенилирования являются тетраметилдиаминометан в уксусном ангидриде, формальдегид (приблизительно 37 мас. % в воде) в диэтиламине, формальдегид (приблизительно 37 мас.% в воде) в пиперидине или N-метилтиометилпиперидин. Предпочтительно реагентом метенилирования является тетраметилдиаминометан в уксусном ангидриде. Когда тетраметилдиаминометан в уксусном ангидриде является реагентом метенилирования, предпочтительно выполнять реакцию с избытком тетраметилдиаминометана и уксусного ангидрида. Наиболее предпочтительно, реакцию выполняют с 4 эквивалентами уксусного ангидрида (относительно количества соединения формулы III) и 2 эквивалентами тетраметилдиаминометана (относительно количества соединения формулы III). Когда метенилирующий реагент отличен от тетраметилдиаминометана в уксусном ангидриде, для способствования реакции может использоваться растворитель. Подходящими растворителями являются уксусный ангидрид, простые эфиры (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран), метанол, уксусная кислота или диоксан, предпочтительно уксусный ангидрид. Реакцию проводят при температуре от приблизительно 0^oC до приблизительно 90^oC, предпочтительно при температуре приблизительно 90^oC. Время реакции может изменяться от приблизительно 6 часов до приблизительно 30 часов. Предпочтительно время реакции составляет приблизительно 12 часов.

Соединение формулы I может быть получено из соединения формулы II взаимодействием указанного соединения формулы II с сильной кислотой в реакционном инертном растворителе. Подходящие сильные кислоты включают концентрированную серную кислоту, трихлорид алюминия или концентрированную соляную кислоту, предпочтительна концентрированная серная кислота. Когда кислотой является трихлорид алюминия, необходимо использовать растворитель. Подходящие растворители включают дисульфид углерода, метиленхлорид или дихлорэтан, предпочтительно дисульфид углерода. Реакцию выполняют при температуре от приблизительно 0^oC до приблизительно 100^oC, предпочтительно при приблизительно 25^oC.

Схема 2 относится к превращению соединений формулы I в E2020, соединение формулы VII.

Рассмотрим Схему 2. Соединение формулы I может быть превращено в соединение формулы VI взаимодействием с сильным основанием в присутствии растворителя. Предпочтительно реагентом является соединение формулы I, где R¹ - R²O(C= O)- и R² - метил. Подходящими основаниями являются гидроксид калия и гидроксид натрия, предпочтительно гидроксид калия. Подходящими растворителями являются низшие спирты, вода или их смеси, предпочтительно смесь вода/метанол в соотношении 2:1. Реакцию проводят при температуре от приблизительно 25^oC до приблизительно 100^oC, предпочтительно при приблизительно 100^oC. Время реакции может изменяться от приблизительно 6 до приблизительно 24 часов, предпочтительно приблизительно 18 часов.

Соединение формулы I наиболее предпочтительно превращают в соединение формулы VI выделением соединения формулы I перед превращением его в соединение формулы VI. Соединение формулы I выделяют посредством добавления кислотного раствора, содержащего соединение формулы I, к смеси лед/вода и экстрагируя водный раствор органическим растворителем. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, этилацетат или дихлорэтан, предпочтительно метиленхлорид. Органический слой может быть упарен и после этого он является подходящим для обработки сильным основанием.

Соединение формулы VII может быть получено из соединения формулы VI взаимодействием указанного соединения формулы VI с бензилгалогенидом в реакционном инертном растворителе. Подходящими галогенидами являются хлорид, бромид и йодид, предпочтительно - бромид. Подходящими реакционными инертными растворителями являются диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, предпочтительно изопропиловый эфир. Реакцию проводят при температуре от приблизительно 0^oC до приблизительно 70^oC, предпочтительно при приблизительно 70^oC.

Соединение формулы VII может быть превращено в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения формулы VII. Кислотами, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединения формулы VII, являются кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, например, соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие соли как гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, нитраты, сульфаты или бисульфаты, фосфаты или кислые фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты или кислые цитраты, тартраты или битартраты, сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты, сахараты, бензоаты, метансульфонаты или памоаты [например, 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)].

Соединения формулы VII по своей природе являются основными и, следовательно, способны к образованию широкого разнообразия различных солей с различными неорганическими или органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике зачастую необходимо сначала выделить соединение формулы VII из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнюю снова в свободное основание обработкой щелочным реагентом и затем превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений данного изобретения легко получают обработкой основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного упаривания растворителя получают нужную твердую соль.

Соединения формулы VII, E2020, и его фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для лечения заболевания, вызванного активностью ацетилхолинэстеразы, такого как болезнь Альцгеймера, в соответствии со способами, описанными в Патенте США 4895841 от 23 января 1990 года.

В патенте США 4895841 конкретно заявляется, что в опыте in vitro ацетилхолинэстеразная активность 1-бензил-4-((5,6-диэтокси-1- инданон)-2-ил)метилпиперидина, E2020, или его фармацевтически приемлемой соли может быть определена в соответствии со способом, описанным в публикации Ellman et al., Biochem. Pharmacol., 7, 88-95 (1961).

Ингибиторная активность 1-бензил-4-((5,6-диэтокси-1- инданон)-2-ил)метилпиперидина в отношении ацетилхолинэстеразы, определенная в соответствии с методом Ellman et al., выраженная через концентрацию, вызывающую 50%-ное ингибирование (IC₅₀), составляет 0,0053 мкМ.

Другие способы определения активности 1-бензил-4-((5,6-диэтокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидина описываются в Патенте США 4895841, заявленном 23 января 1990 года.

1-Бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидин эффективен в лечении, профилактике, ремиссии, улучшении и т.д. различных видов старческого слабоумия, особенно старческого слабоумия Альцгеймерова типа, сердечно-сосудистого заболевания, сопровождающегося церебральной апоплексией, например, церебрального кровоизлияния или церебральных инфарктов, церебрального артериосклероза, ушиба головы и т.д.; и апрозексии, расстройства речи, гипобулии, эмоциональных изменений, раннего расстройства памяти, галлюцинаторнопараноидального синдрома, поведенческих изменений и т.д., сопровождающих энцефалит, корковый паралич и т.д.

Кроме того, 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидин обладает сильным и очень селективным антихолинэстеразным действием, которое также делает соединение полезным в качестве фармацевтического средства на основе действия этого вида.

В частности, 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2- ил)метилпиперидин эффективен, например, для хореи Хунтингтона (Huntington's chorea), болезни Пика (Pick's desease), поздней атаксии или поздней дискинезии, отличной от старческого слабоумия Альцгеймерова типа.

Когда 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидин используется в качестве фармацевтического средства для этих заболеваний, он может вводиться перорально или парентерально. Обычно он вводится парентерально в форме растворов для инъекций, таких как внутривенные, подкожные и внутримышечные инъекции, в виде суппозиториев или таблеток под язык. Доза будет зависеть от симптома, возраста, пола, массы и восприимчивости пациентов; способа введения; времени и интервалов введения и свойств, отпуска и вида фармацевтических препаратов, так что особые ограничения относительно дозы отсутствуют. Обычно соединение может быть введено в дозе от приблизительно 0,1 до 300 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг в день для взрослого, обычно за один-четыре приема.

Фармацевтические композиции в дозированной форме, например, растворы для инъекций, суппозитории, таблетки под язык, таблетки и капсулы, получают в соответствии с общеизвестными способами.

При получении растворов для инъекций активный ингредиент смешивают, если это необходимо, с модификатором pH, буферным агентом, суспендирующим агентом, солюбилизирующим агентом, стабилизатором, агентом тонуса, консервантом и т. д. с последующим получением раствора для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции в соответствии с обычным способом. В этом случае, если это необходимо, можно лиофилизировать эти препараты в соответствии с обычным способом.

Примеры суспендирующих добавок включают метилцеллюлозу, полисорбат (Polysorbat) 80, гидроксиэтилцеллюлозу, аравийскую камедь, порошкообразный трагакант, натрий карбоксиметилцеллюлозу и полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат.

Примеры солюбилизирующих агентов включают полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло, (Polysorbat) 80, никотинамид, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, Макрогол (Macrogol) и этиловый эфир жирной кислоты касторового масла.

Примеры стабилизаторов включают сульфит натрия, метасульфит натрия и простой эфир, и примеры консервантов включают диметиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, этиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, сорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлоркрезол.

Приведенные далее Примеры иллюстрируют получение соединений данного изобретения и получение E2020. Коммерческие реагенты использовались без дополнительной очистки. Температуры плавления являются нескорректированными. Данные ЯМР приведены в миллионных долях (м.д.) () и относятся к дейтериевому локальному сигналу образца растворителя, полученному на приборе Брукер (Bruker) 300 MHz. D₂O относится к оксиду дейтерия. CDCl₃ относится к дейторохлороформу. Хроматография, если не указано особо, относится к колоночной хроматографии на силикагеле с размером частиц 32-63 мкм и под давлением азота (флэш-хроматография). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняют на пластинах с силикагелем (E.Merck, Kiesel Gel 60 F254) с элюированием специально подобранным растворителем. Жидкостную хроматографию высокого давления ЖХВД (HPLC) выполняют на приборе LDC Analytical constaMetric 3200 HPLC (фирмы Thermo Separation Products Co.). Для анализа использовалась колонка A ZorbaxC8, 60A, 3.9 150 мм (фирмы Mac-Mod Analytical, Inc, Chadds Ford, PA 19317); элюирование проводили указанным растворителем. Масс-спетрометрию типа МСББА (FABMS) выполняют на масс-спектрометре Хьюлетт-Пакард ((Hewlett-Packard) 5989 (лучевая химическая ионизация частиц). Комнатная температура составляет 20-25^oC.

Препаративный пример 1 3-Пиридин-4-илпропен-2-оевая кислота К раствору пиридин-4-илкарбоксальдегида (100 г, 0,93 моля) в пиридине (100 мл) добавляют малоновую кислоту (100 г, 0,96 моля) при 90^oC. После прекращения выделения диоксида углерода (CO₂) реакционную суспензию разбавляют метанолом. Целевое соединение выделяют фильтрованием в виде твердого белого вещества (97 г, выход 70%).

ПМР (HOAc-d₄) 11,70 (c, 1H), 8,85 (д, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н).

Препаративный пример 2 3-Пиперидин-4-илпропаноевая кислота Продукт препаративного примера 1 (32 г, 0,22 моля) растворяют в 2 N соляной кислоте (150 мл) и обрабатывают 10 (вес.) процентами 5%-ного родия на углероде под атмосферой водорода около 3 кг/см² (45 p.s.i) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают и полученный раствор целевого соединения используют непосредственно в следующей стадии.

ПМР (D₂O) 3,25 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,50-1,10 (м, 5Н). FABMS (М+1)⁺=157.

Препаративный пример 3 3-[N-(Метоксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропионовая кислота pH Раствора продукта препаративного примера 2 доводят до 12 водным гидроксидом калия. К этому раствору добавляют метилхлорформиат (21 мл, 0,27 моля). Спустя один час pH раствора доводят до 1 с помощью 6 N соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фракцию сушат сульфатом натрия и дихлорметан заменяют изопропиловым эфиром. Целевое соединение выделяют в виде твердого вещества фильтрованием (39 г, 84%).

Т. пл. 89-90^oC. ПМР (CDCl₃) 4,10 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,70 (м, 2Н), 2,35 (т, 2Н), 1,80-1,10 (м, 7Н). FABMS (М+1)⁺=216.

Пример 1 Метиловый эфир 4-(2-хлоркарбонилэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты К раствору продукта препаративного примера 3 (54,0 мг, 0,251 моля) в дихлорметане (500 мл) добавляют диметилформамид (0,39 мл, 0,02 эквивалента) и оксалилхлорид (22 мл, 0,26 моля). После завершения выделения газа образование указанного в заглавии продукта завершено. Раствор указанного в заглавии продукта используют непосредственно в следующей стадии.

Пример 2 Метиловый эфир 4-[3-(3,4-диметоксифенил)-3-оксопропил] - пиперидин-1-карбоновой кислоты К раствору продукта из Примера 1 при комнатной температуре добавляют 1,2-диметоксибензол (25,5 мл, 0,20 моля) с последующим добавлением порциями трихлорида алюминия (100 г, 0,75 моля). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Контролируют полноту реакции методом ЖХВД до ее завершения. Реакцию гасят осторожным добавлением воды и после этого экстрагируют метиленхлоридом (2х500 мл). Соединенные органические экстракты промывают водой с 1 N гидроксидом натрия (200 мл), затем рассолом (200 мл). Наконец, органическую фракцию сушат над сульфатом натрия. Раствор фильтруют и растворитель отгоняют под вакуумом, в результате получают масло (67 г, вес сырого продукта). Анализ методом ТСХ и хроматографией высокого давления (HPLC) показывает, что продукт обладает достаточной чистотой для использования непосредственно на следующей стадии.

Ход реакций и чистоту продуктов контролируют с помощью ТСХ и ЖХВД, используя следующие системы: (R_f и t_r даны для продукта реакции): ТСХ (силикагель): R_f = 0,50 (40:60 гексан/этилацетат). Время удерживания для ЖХВД (t_r) составляет 12,6 мин (Zorbax C₈, 254 нм, 1 мл/мин, 600:400:2:1 вода/ацетонитрил/триэтиламин/уксусная кислота). ПМР (CDCl₃) 7,55 (дд, 1Н, J= 8,4, 2,0 Hz), 7,50 (д, 1Н, J = 2,0 Hz), 6,86 (д, 1Н, J = 8,4 Hz), 4,02-4,20 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 2,93 (т, 2H, J=7,3 Hz), 2,64-2,78 (м, 2H), 1,61-1,76 (м, 4Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,06-1,21 (м, 2H). FABMS C₁₈H₂₅NO₅ (M+1)⁺ = 336.

Пример 3 Метиловый эфир 4-[2-(3,4-диметоксибензоил)-аллил]пиперидин-1- карбоновой кислоты К раствору продукта из Примера 2 (66,0 г, 0,20 моля) добавляют уксусный ангидрид (76,0 мл, 0,80 моля) с последующей обработкой тетраметилдиаминометаном (54 мл, 0,40 моля). Реакция является экзотермической и температура повышается до 90^oC. После того как температура перестает подниматься, реакционную массу нагревают до 90^oC и выдерживают при этой температуре в течение трех часов, а затем оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре.

Из реакционной емкости отбирают аликвоту (1 мл) и обрабатывают ее охлажденной соляной кислотой. Раствор экстрагируют метиленхлоридом с последующей обработкой водным бикарбонатом. Органическую фракцию сушат и анализируют методом ЖХВД, которая показывает, что исходный материал израсходован.

На основе чистоты технической реакционной смеси, технический продукт реакции используют непосредственно в следующей стадии.

ТСХ (силикагель): R_f = 0,60 (40:60 гексан/этилацетат). Время удерживания, определенное методом ЖХВД (t_r) составляет 15,9 мин (Zorbax C₈, 254 нм, 1 мл/мин, 600: 400:2:1 вода/ацетонитрил/триэтиламин/уксусная кислота). ПМР (CDCl₃) 7,35-7,40 (м, 2Н), 6,83 (д, 1H, J = 8,8 Hz), 5,68 (с, 1H), 5,54 (с, 1H), 3,94-4,14 (м, 2H), 3,89 (c, 3H), 3,88 (c, 3H), 3,62 (c, 3H), 2,59-2,75 (м, 2H), 2,32-2,41 (м, 2Н), 1,55-1,74 (м, 3Н), 1,00-1,21 (м, 2H). FABMS C₁₉H₂₅NO₅ (M+1)⁺=348.

Пример 4 Метиловый эфир 4-(5,6-диметокси-1-оксоиндан-2- илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Сырую реакционную смесь из Примера 3 (0,20 моля) обрабатывают концентрированной серной кислотой (100 мл) при 0^oC. Затем реакционную массу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего анализ методом ЖХВД показывает, что реакция полностью завершилась. Реакцию гасят, выливая смесь в 1 кг льда, и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (2х500 мл). Соединенные органические экстракты промывают 500 мл воды, 500 мл 1 N гидроксида натрия, 500 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и летучие компоненты отгоняют под вакуумом. Маслянистое твердое вещество затем растирают с 500 мл изопропилового эфира, продукт отфильтровывают, в результате получают 46,5 г (68% по диметоксибензолу, 88% на стадию) целевого соединения в виде твердого желтого вещества.

ТСХ (силикагель) R_f = 0,40 (40:60 гексан/этилацетат).

Время удерживания (t_r) составляет 10,1 мин (Zorbax C₈, 254 нм, 1 мл/мин, 600: 400: 2: 1 вода/ацетонитрил/триэтиламин/уксусная кислота). ПМР (CDCl₃) 7,15 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,08-4,23 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 3,24 (дд, 1Н, J=17,8, 8,3 Hz), 2,62-2,82 (м, 4Н), 1,84-1,95 (м, 1Н), 1,62-1,80 (м, 3Н), 1,25-1,39 (м, 1Н), 1,08-1,33 (м, 2Н). FABMS C₁₉H₂₅NO₅ (M+1)⁺=348.

Пример 5 5,6-Диметокси-2-пиперидин-4-илметилиндан-1он К раствору продукта из Примера 4 (5,0 г, 14,4 ммоля) в метаноле (40 мл) добавляют гидроксид калия (4,9 г, 87 ммоля), растворенный в 80 мл воды. Смесь затем нагревают под атмосферой азота и выдерживают в течение ночи, после чего анализ методом ЖХВД показывает, что исходный продукт израсходован. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (3 х 50 мл), соединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, летучие компоненты отгоняют под вакуумом, в результате получают 3,30 г (79%) целевого соединения в виде твердого вещества. Этот продукт используют без дополнительной очистки.

Время удерживания (t_f) составляет 2,45 мин (Zorbax C₈, 254 нм, 1 мл/мин, 600: 400: 2: 1 вода/ацетонитрил/триэтиламин/уксусная кислота). ПМР (CDCl₃) 7,12 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,20 (дд, 1Н, J= 17,7, 8,2 Hz), 3,00-3,13 (м, 2Н), 2,52-2,77 (м, 4H), 1,70-1,94 (м, 1Н), 1,51-1,80 (м, 3Н), 1,02-1,35 (м, 3Н). FABMS C₁₇H₂₃NO₃ (М+1)⁺ = 290.

Пример 6 2-(1-Бензилпиперидин-4-илметил)-5,6-диметоксииндан-1-он К суспензии целевого соединения из Примера 5 (1,82 г, 6,3 ммоля) в изопропиловом эфире (60 мл) добавляют бензилбромид (0,75 мл, 6,3 ммоля) и триэтаноламин (940 мг, 6,3 ммоля). Суспензию перемешивают в течение ночи при температуре 70^oC, после чего анализ методом ЖХВД показывает, что исходный материал большей частью израсходован. Реакционную смесь фильтруют для удаления осажденного триэтаноламингидробромида. К полученному раствору добавляют эфир, насыщенный соляной кислотой (1,0 мл, 12 ммоля), и растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют в 20 мл теплого изопропанола и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Осажденный твердый осадок фильтруют, в результате получают 1,60 г (61 %) целевого соединения в виде белого твердого вещества.

ТСХ (силикагель): R_f = 0,60 (90:10 метиленхлорид/метанол); время удерживания, определенное методом жидкостной хроматографии высокого давления = 6,01 мин (Zorbax C₈, 254 нм, 1 мл/мин, элюент 600:400:2:1 вода/ацетонитрил/триэтиламин/уксусная кислота). ПМР (свободное основание, DMSO-d₆) 7,06 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,41 (с, 2Н), 3,19 (дд, 1Н, J=17,8, 8,2 Hz), 2,71-2,86 (м, 2Н), 2,58-2,71 (м, 2Н), 1,82-1,96 (м, 2Н), 1,52-1,78 (м, 3Н), 1,31-1,50 (м, 1H), 1,08-1,30 (м, 3H). FABMS C₂₄H₂₉NO₃ (М+1)⁺ = 380.

Формула изобретения

1. Соединение формулы III где R¹ представляет собой R²O(C = O)-; R² - O(C₁ - C₄) алкил.

2. Соединение формулы II где R¹ представляет собой R²O(C = O)-; R² - (C₁ - C₄) алкил.

3. Соединение формулы I где R¹ представляет собой R²O(C = O)-; R² - метил.

4. Способ получения соединения формулы I где R¹ представляет собой R²O(C = O)-; R² - (C₁ - C₄)алкил, включающий а) взаимодействие соединения формулы III где R¹ - R²O(C = O)-; R² - (C₁ - C₄)алкил, с агентом метенилирования для получения соединения формулы II где R¹ - R²O(C = O)-; R² - (C₁ - C₄)алкил, b) взаимодействие полученного соединения формулы II с сильной кислотой.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанным агентом метенилирования является тетраметилдиаминометан в уксусном ангидриде.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что тетраметилдиаминометан и уксусный ангидрид добавляют в избытке.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что количество тетраметилдиаминометана составляет 2 эквивалента и количество уксусного ангидрида составляет 4 эквивалента.

8. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве сильной кислоты используют серную кислоту.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что серная кислота является концентрированной серной кислотой.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что количество концентрированной серной кислоты составляет 9 эквивалентов.

11. Способ получения соединения формулы VII включающий а) взаимодействие соединения формулы где R¹ - R²O(C = O)-; R² - (C₁ - C₄)алкил, с агентом метенилирования для получения соединения формулы II где R¹ - R²O(C = O)-; R² - (C₁ - C₄)алкил, b) взаимодействие полученного соединения формулы II с сильной кислотой для получения соединения формулы I где R¹ представляет собой R²O(C = O)-; R² - (C₁ - C₄)алкил, с) взаимодействие полученного соединения формулы I с гидроксидом для получения соединения формулы VI d) взаимодействие полученного соединения формулы VI с бензилгалогенидом с получением соединения формулы VII 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что бензилгалогенид представляет собой бензилбромид.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что основание представляет собой триэтаноламин.

14. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединение формулы I выделяют добавлением сильно кислого раствора в смесь воды со льдом с последующей экстракцией органическим растворителем и удалением органического растворителя перед обработкой соединения формулы I основанием.

15. Способ получения соединения формулы III R¹ представляет собой R²O(C = O)-; R² - (C₁ - C₄)алкил, включающий взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V где R¹ принимает значения, определенные выше, в присутствии кислоты Льюиса в инертном растворителе.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трихлорид алюминия и инертный растворитель представляет собой дихлорметан.