Сульфонамиды и фармацевтический препарат

Сульфонамиды и фармацевтический препарат

Реферат

 

Описываются новые соединения - сульфонамиды общей формулы I, где R¹ выбран из моноциклического пяти-шестичленного S, N и/или О-содержащего гетероциклического остатка, такого как пиридил, пиримидинил, изоксазолил, тиенил, тиазолил, которые могут быть незамещены или замещены низшим алкилом, галогеном или низшим алканоилом; R² обозначает водород, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкокси-низший алкил, низший алкилсульфонил-низший алкокси, фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, низший алкилендиоксифенил, фенил-низший алкил, низший алкилфенил-низший алкил, низший алкоксифенил-низший алкил, низший алкилендиоксифенил-низший алкил, моноциклический шестичленный N и/или О-содержащий гетероциклический остаток, такой как пиримидинил, пиридил, морфолино; R³ обозначает низший алкил, низший алкокси, формил, галоген-низший алкил, гидрокси-низший алкил, амино-низший алкил или остаток -СН₂О-А-низший алкил, -(СН₂)_m-O-(CR^aR^b)_nOH, -(CH₂)_m-O-(CR^aR^b)_nOR⁹, -(СН₂)_m-O-(СН₂)_nNH₂ или -(СН₂)_m-O-(CR^aR^b)_n-B-R⁹; R⁴ - R⁸ обозначают водород, низший алкокси или галоген; R⁹ обозначает пиридил, пиримидинил; R^a и R^b обозначают водород или низший алкил; А представляет собой кеталированную 1,2-дигидроксиэтиленовую группу; В представляет собой -ОС(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH- или -NHC(O)O-; n обозначает 2, 3 или 4 и m обозначает 0 или 1. Соединения формулы I представляют собой ингибиторы рецепторов эндотелина, поэтому они могут найти применение в качестве биологически активных веществ при изготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний, ассоциируемых с активностью эндотелия, в частности заболеваний системы кровообращения, например гипертонии, ишемии, спазмов сосудов и стенокардии. 3 с. и 21 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым сульфонамидам, обладающим свойствами ингибитора связывания эндотелина, и фармацевтическому препарату на их основе. Изобретение относится в частности к новым соединениям формулы где R¹ обозначает гетероциклил, выбранный из моноциклического пяти-, шестичленного S-, N- и/или O-содержащего гетероциклического остатка, такого как пиридил, пиримидинил, изоксазолил, тиенил, тиазолил, которые могут быть незамещены или замещены низшим алкилом, галогеном или низшим алканоилом; R² обозначает водород, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкокси-низший алкил, низший алкилсульфонил-низший алкокси, фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, низший алкилендиокси-фенил, фенил-низший алкил, низший алкилфенил-низший алкил, низший алкоксифенил-низший алкил, низший алкилендиоксифенил-низший алкил, гетероциклил - моноциклический шестичленный N- и/или O-содержащий гетероциклический остаток, такой как пиримидинил, пиридил, морфолино; R³ обозначает низший алкил, низший алкокси, формил, галоген-низший алкил, гидрокси-низший алкил, амино-низший алкил или остаток -CH₂O-A-низший алкил, -(CH₂)_m-O-(CR^aR^b)_nOH, -(CH₂)_m-O-(CR^aR^b)_nOR⁹, -(CH₂)_m-O-(CH₂)_nNH₂ или -(CH₂)_m-O-(CR^aR^b)_n-B-R⁹; R⁴-R⁸ обозначают водород, низший алкокси или галоген; R⁹ обозначает пиридил, пиримидинил; R^a и R^b обозначают водород или низший алкил; A представляет собой кеталированную 1,2-дигидроксиэтиленовую группу; B представляет собой -OC(O)O-, - OC(O)NH-, -NHC(O)NH- или -NHC(O)O-; n обозначает 2, 3 или 4 и m обозначает 0 или 1.

Ближайшим аналогом является заявка EP-A-0526708, где описаны соединения из ряда сульфонамидов, обладающие свойствами подавлять рецепторы эндотелина. Поразительным оказалось, что сульфонамиды настоящего изобретения показали неожиданно высокую степень антагонизма в опытах in vitro.

Предлагаемые соединения нетоксичны или слаботоксичны.

Используемое здесь определение "низший" обозначает группы с числом C-атомов 1-7, предпочтительно 1-4 C-атомов. Алкильные группы, алкокси- и алкилтиогруппы, равно как и алкильные группы, являющиеся фрагментами алканоильных групп, могут быть линейными или разветвленными. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил. Под галогеном имеются в виду фтор, хлор, бром и йод, причем предпочтителен из них хлор. Низший алкилендиоксифенильный остаток представляет собой, например, этилендиоксифенильный остаток. Кетализованная 1,2-дигидроксиэтиленовая группа представляет собой, например, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-дииловую группу. Примерами указанных замещенных гетероциклильных остатков являются прежде всего замещенные, например, низшим алкилом, низшим алканоилом, галогеном. Возможны также гетероциклильные остатки одно- либо двузамещенные другим гетероциклическим остатком или незамещенные моно- либо бициклические 5- и 6-членные гетероциклические остатки, содержащие в качестве гетероатома кислород, азот или серу, как 2- и 3-фурил, пиримидинил, 2-, 3- и 4-пиридил, 1,2- и 1,4-диазинил, морфолино, 2- и 3-тиенил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пирролил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, пуринил, хинолил, изохинолил и хиназолил. Примерами гетероциклильных остатков R¹ могут служить в первую очередь замещенный и незамещенный пиридил, пиримидинил, тиенил и изоксазолил. Примерами гетероциклильных остатков R² являются прежде всего пиримидинил и морфолино. В качестве примеров гетероциклильных остатков R⁹ можно также назвать кроме пиридила - пиримидинил и фурил. R⁹ также может быть фенилом, возможно замещенным низшим алкилом, низшим алкокси и/или галогеном, или низшим алкилом.

К соединениям формулы I могут быть отнесены те из них, в которых R¹ представляет собой моноциклический S-, N- и/или O-гетероциклический остаток, прежде всего незамещенный или замещенный низшим алкилом, галогеном, аминогруппой, моно- либо ди-низший алкил-аминогруппой или низшим алканоилом пиридил, пиримидинил, изоксазолил, фурил или тиенил, и соединения формулы I, где R² представляет собой водород, пиримидинил, пиридил, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, бензодиоксолил, низший алкоксифенил или низший алкилтио, а также такие соединения, в которых R³ представляет собой остаток -O-(CR^aR^b)_nOH, -O-(CR^aR^b)_nNH₂ или остаток -O(CH₂)₂-B-R⁹, и R⁹ обозначает моноциклический N- и/или O-гетероциклический остаток, прежде всего пиридил, пиразинил или фурил.

Особый интерес представляют соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой замещенный низшим алкилом пиридиловый остаток, R² представляет собой морфолино, R³ представляет собой остаток - O(CH₂)₂OC(O)NHR⁹, R⁴ представляет собой низший алкокси и R⁵-R⁸ являются водородом. Предпочтительными остатками R⁹ являются гетероциклильные остатки, прежде всего пиридиловые остатки, как 2-пиридил.

Соединения вышеприведенной формулы I обладают свойствами ингибиторов рецепторов эндотелина. Поэтому они могут применяться для лечения заболеваний, ассоциируемых с активностью эндотелина, прежде всего заболеваний системы кровообращения, таких как гипертония, ишемия, спазмы сосудов и стенокардия.

Соединения формулы I могут быть получены следующим путем: а) соединение формулы где R¹, R² и R⁴-R⁸ имеют значение, указанное выше, a Hal обозначает галоген, подвергают взаимодействию с соединением формулы HO(CR^aR^b)_nXH где n, R^a и R^b имеют значение, указанное выше, а X обозначает O либо NH, или б) соединение формулы где R²-R⁸ имеют значение, указанное выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы R¹SO₂Z где R¹ имеет значение, указанное выше, a Y и Z представляют собой соответственно галоген и аминогруппу, либо Y представляет собой аминогруппу, а Z галоген, или в) соединение формулы где R¹, R², R⁴-R⁸, R^a, R^b, X, m и n имеют значение, указанное выше, подвергают взаимодействию в1) с изоцианатом формулы R⁹NCO либо карбамоилхлоридом формулы R⁹NCOCl, где R⁹ имеет значение, указанное выше, или в2) с фосгеном, а затем со спиртом формулы R⁹OH; либо с эфиром хлормуравьиной кислоты формулы R⁹OC(O)Cl; или г) соединение формулы I, в которой R³ представляет собой галоген-низший алкил, подвергают взаимодействию с соединением формулы HOCH₂-A-низший алкил, где A представляет собой кеталированную 1,2-дигидроксиэтиленовую группу. При необходимости содержащиеся в полученном соединении формулы I заместители модифицируют и/или полученное соединение формулы I переводят в соль.

При осуществлении взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы HO(CR^aR^b)_nXH последнее целесообразно применять в виде алкоголята щелочного металла. В качестве растворителя при этом предпочтительно используют соответствующий гликоль либо соответствующий аминоспирт, например этиленгликоль, или соответственно аминоэтанол, если n=2. В качестве алкоголята щелочного металла предпочтение отдают алкоголяту натрия. Реакцию целесообразно осуществлять при нагревании, например, до температуры 40-120^oC. В одном из предпочтительных вариантов выполнения изобретения соединение HO(CR^aR^b)_nXH в виде натриевой соли представляет собой мононатриевую соль этилен-, пропилен- либо бутиленгликоля, соответственно аминоэтанола, аминопропанола либо аминобутанола.

Взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы R¹SO₂Z может осуществляться по известной методике, используемой для получения сульфонамидов, например в инертном органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид, предпочтительно при нагревании и в атмосфере защитного газа, например аргона.

Реакцию согласно варианту в1) способа можно осуществлять по известной методике, применяемой обычно для получения карбаматов и мочевин из спиртов, соответственно аминов. Так, соединение формулы IV с помощью изоцианата формулы R⁹NCO можно трансформировать в соответствующем безводном органическом растворителе, например, в углеводороде, таком как толуол, предпочтительно при нагревании, в соединение формулы I, в которой B представляет собой -OC(O)NH-. Изоцианат можно получать при этом in situ, например, из азида формулы R⁹CON₃ путем термического разложения. Аналогичным образом при использовании соединений формулы IV, в которых B представляет собой NH, могут быть получены соединения формулы I с B, обозначающим -NHC(О)NH-.

Согласно варианту в2) способа соединение формулы IV, в которой B является кислородом, с помощью фосгена, а затем с помощью спирта формулы R⁹OH может быть трансформировано в соединение формулы I, в которой A представляет собой остаток -OC(O)O-. Вместо фосгена может использоваться фосгеновая соль, такая как дифосген (Cl-COOCCl₃) либо трифосген (CO(OCCl₃)₂). Аналогичным путем исходя из соединений формулы IV с B, представляющим собой NH, получают соединения формулы I с B, обозначающим -NHC(O)O-. Фосген при этом целесообразно применять в виде раствора в инертном безводном органическом растворителе, например в углеводороде, таком как толуол. Взаимодействие с фосгеном можно проводить при комнатной температуре. Полученный в качестве промежуточного продукта хлорид кислоты подвергают непосредственно взаимодействию со спиртом R⁹OH, предпочтительно при нагревании.

Реакция согласно варианту г) способа может осуществляться в тех же условиях, которые описаны в варианте а) способа, получая таким путем соединения формулы I, в которых R³ представляет собой остаток -CH₂O-A-низший алкил.

Заместители, содержащиеся в полученном таким путем соединении формулы I, могут быть модифицированы. Так, метиловую группу R³ путем окисления можно трансформировать в формиловую группу. Окисление может проводиться по известной методике, например, с помощью двуокиси селена. В полученном таким путем соединении формиловая группа может быть восстановлена до гидроксиметиловой группы. Это восстановление может осуществляться по известной методике, например, с помощью восстановителя, как NaBH₄. Гидроксиметиловая группа может быть переведена взаимодействием с галогенирующим средством, как POCl₃/PCl₅, в галогенметиловую группу. Далее, N-гетероциклические остатки, как пиридил, могут окисляться до N-оксидов. Все названные реакции могут осуществляться с помощью известных методов. Соединения формулы I по известной методике могут быть переведены в соли, например в соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, или в соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния.

Применяемые в качестве исходных соединения, если они неизвестны или если их получение описано ниже, могут быть получены аналогично известным методам, соответственно аналогично методам, описанным ниже.

Ингибирующее действие соединений формулы I на рецепторы эндотелина может быть проиллюстрировано на серии опытов, описанных ниже.

I. Ингибирование связывания эндотелина рекомбинантным ET_A-рецептором кДНК, которая кодирует человеческий ET_A-рецептор плаценты человека, клонируют (M.Adachi, Y.-Y.Yang, Y.Furuichi и C.Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) и экспрессируют в системе бакуловирус-клетки насекомых.

Инфицированные бакуловирусом клетки насекомых из ферментера объемом 23 л через 60 ч после инфицирования центрифугируют (3000 g, 15 мин, 4^oC), затем ресуспендируют в Трис-буфере (5 мМ, pH 7,4, 1 мМ MgCl₂) и повторно центрифугируют. После повторного ресуспендирования и центрифугирования клетки суспендируют в 800 мл того же самого буфера и замораживают при температуре -120^oC. Разрушение клеток происходит при оттаивании суспензии в этой гипотонической буферной смеси. После повторного цикла замораживание/оттаивание суспензию гомогенизируют и центрифугируют (25000 х g, 15 мин, 4^oC). После суспендирования в Трис-буфере (75 мМ, pH 7,4, 25 мМ MgCl₂, 250 мМ сахарозы) 1 мл аликвотной пробы (содержание протеина приблизительно 3,5 мг/мл) выдерживают при температуре -85^oC.

Для проведения теста на связывание замороженные препараты мембраны оттаивают и после 10-минутного центрифугирования при 25000 х g и температуре 20^oC ресуспендируют в испытуемом буфере (50 мМ Трис-буфера, pH 7,4, содержит 25 мМ MnCl₂, 1 мМ ЭДТК и 0,5% альбумина бычьей сыворотки). 100 мкл этой мембранной суспензии, содержащей 70 мкг протеина, инкубируют в присутствии 50 мкл ¹²⁵I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в испытуемом буфере (25000 импульсов в минуту, конечная концентрация 20 нМ) и в 100 мкл испытуемого буфера, содержащего различные концентрации испытуемого соединения. Инкубирование проводят в течение 2 ч при температуре 20^oC или в течение 24 ч при температуре 4^oC. Разделение свободного и связанных с мембраной радиолигандов осуществляют путем фильтрования через фильтр из стекловолокна.

В таблице 1 выявленное в этой серии опытов ингибирующее действие соединений формулы I представлено как IC₅₀ т.е. как концентрация (нМ), необходимая для ингибирования 50% удельного связывания ¹²⁵I-эндотелина.

Таблица 1 Соединение из примера - IC₅₀ [нМ] 34 - 0,3 51 - 0,4 II. Ингибирование индуцированных эндотелином сокращений на выделенных кольцах аорты крысы Из грудной аорты взрослых крыс Wistar-Kyoto вырезали кольца шириной 5 мм. Легким растиранием внутренней поверхности удаляли эндотелии. Каждое кольцо погружали при температуре 37^oC в изолированную ванну с 10 мл раствора Кребса-Гензелейта при одновременной обработке газом: 95% O₂ и 5% CO₂. Затем определяли изометрическое напряжение колец. Кольца растягивали под предварительным напряжением 3 г. Через 10 мин после инкубирования испытуемым соединением или связующим добавляли кумулятивные дозы эндотелина-1. Активность испытуемого соединения определяли на основании наблюдаемого сдвига вправо кривой доза-эффект эндотелина-1 в присутствии различных концентраций антагониста. Этот сдвиг вправо (или также "dose ratio", DR) соответствует коэффициенту, выведенному из значений EC₅₀ эндотелина-1 в присутствии и при отсутствии антагониста, причем показатель EC₅₀ обозначает концентрацию эндотелина, требующуюся для половины максимального сокращения.

Исходя из "dose ratio" DR (соотношение доз) с помощью соответствующей компьютерной программы для каждой кривой доза - эффект было выведено приведенное ниже уравнение, на основании которого рассчитывали соответствующее значение pA₂, являющееся показателем активности испытуемого соединения.

pA₂=log(DR-l)-log(концентрация антагониста) EC₅₀ эндотелина при отсутствии испытуемых соединений составляет 0,3 нМ.

Значения pA₂, полученные описанным путем с помощью соединений формулы I, представлены в таблице 2.

Таблица 2 Соединение из примера - Соотношение доз (Сдвиг вправо) 34 - 9,7 51 - 9,2 Соединения формулы I в силу их способности ингибировать связывание эндотелина могут применяться в качестве средств для лечения заболеваний, связанных с процессами, которые повышают сужение сосудов. Примерами таких заболеваний являются высокое кровяное давление, коронарная болезнь, сердечная недостаточность, ренальная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, диализ, церебральная ишемия, инфаркт головного мозга, мигрени, субарахноидальное кровоизлияние, синдром Рейно и пульмонарная гипертония. Соединения формулы I могут находить применение также при атеросклерозе, предупреждении рестеноза после баллонной дилатации, воспалениях, язвенных болезнях желудка и двенадцатиперстной кишки, язвах голени, грамотрицательном сепсисе, шоке, гломерулонефрите, почечных коликах, глаукоме, астме, при терапии и профилактике диабетических осложнений и осложнений, сопутствующих приему циклоспорина, а также при заболеваниях, ассоциируемых с активностью эндотелина.

Соединения формулы I могут назначаться для орального, ректального, парентерального введения, например внутривенного, внутримышечного, подкожного, интратекального либо внутрикожного; или их можно вводить в сублингвальных или офтальмологических препаративных формах или же в виде аэрозолей. Примерами форм применения могут служить капсулы, таблетки, вводимые оральным путем суспензии либо растворы, суппозитории, растворы для инъекций, глазные капли, мази или аэрозольные растворы.

Предпочтительными формами введения являются внутривенное, внутримышечное или оральное. Дозировка действенных количеств, в которых вводятся соединения формулы I, зависит от вида и особенностей биологически активного вещества, возраста и потребностей пациента, а также от формы введения. Как правило, суточную дозу назначают из расчета 0,1-100 мг/кг веса тела. Препараты, содержащие соединения формулы I, могут содержать инертные или также активные в фармакодинамическом отношении добавки. Так, например, таблетки или грануляты могут содержать целый ряд связующих веществ, наполнителей, носителей или разбавителей. Жидкие препараты могут быть представлены, например, в виде стерильного, смешиваемого с водой раствора. Капсулы наряду с биологически активным веществом могут включать в себя дополнительно наполнители или загустители. Кроме того, в них могут добавляться вещества, улучшающие вкус, вещества, используемые обычно в качестве консервантов, стабилизаторов, влагосберегающих средств и эмульгаторов, далее, соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки.

Упомянутые выше наполнители и разбавители могут представлять собой органические и неорганические вещества, например воду, желатин, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли и т.п. Главное условие применения всех вспомогательных веществ при изготовлении препаратов - они должны быть нетоксичными.

Ниже изобретение поясняется на следующих примерах.

Пример 1 1,29 г Na растворяли при 50^oC в 50 мл этиленгликоля. Затем при той же температуре порциями добавляли 3,0 г 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламида 5-трет- бутилтиофен-2-сульфокислоты и нагревали в течение 4,5 ч при 100^oC. Прозрачный раствор сливали в ледяной/разбавленный раствор HCl, после чего трижды экстрагировали соответственно порциями по 0,2 л эфира уксусной кислоты. Органическую фазу трижды промывали водой, сушили над сульфатом натрия и в завершение упаривали в ротационном испарителе. Таким путем получали 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламид 5-трет- бутилтиофен-2-сульфокислоты в виде светло-желтого пенистого вещества. МС: 493 (M-SO₂).

Получение исходного соединения: а) 2,0 г хлорида 5-трет-бутилтиофен-2-сульфокислоты растворяли при комнатной температуре в 30 мл этанола, смешивали с 50 мл 25%-ного раствора аммиака и нагревали в течение 4,5 ч с обратным холодильником. Затем концентрировали с помощью ротационного испарителя, смешивали остаток с водой, экстрагировали эфиром уксусной кислоты (150 мл), сушили над сульфатом магния и повторно концентрировали с помощью ротационного испарителя. В результате получали 5-трет-бутилтиофен-2-сульфонамид в виде белых кристаллов. МС: 219 (М). С помощью трет-бутилата калия в метаноле из них получали калиевую соль.

б) 3,49 г 4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидина растворяли в 125 мл диметилсульфоксида, добавляли при комнатной температуре 3,855 г (5-трет-бутилтиофен-2-сульфонамид)-K, после чего раствор перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем смешивали еще с 1,285 г (5-трет-бутилтиофен-2-сульфонамид)-K и реакция протекала еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Далее, при энергичном перемешивании в реакционную смесь добавляли сначала 200 мл воды, а затем 200 мл простого эфира, в результате чего образовывался тонкокристаллический осадок белого цвета, который отсасывали. Кристаллы суспендировали в разбавленной водной соляной кислоте и в течение 0,5 ч перемешивали при комнатной температуре, после чего отфильтровывали на нутче и сушили под высоким вакуумом. Таким путем получали 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4- иламид 5-трет-бутилтиофен-2-сульфокислоты в виде кристаллического твердого вещества белого цвета. МС: 523,4 (М+Н).

Пример 2 Раствор из 3,23 г 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2,2'- бипиримидин-2-иламида 5-трет-бутилтиофен-2-сульфокислоты, 1,71 г азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 70 мг p-диметиламинопиридина в толуоле (50 мл) нагревали в течение 2 ч при температуре 80^oC. Затем толуол удаляли с помощью ротационного испарителя и остаток распределяли между метиленхлоридом (0,5 л) и 1 н. раствором HCl (0,35 л). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и в завершение удаляли растворитель с помощью ротационного испарителя. Сырой продукт хроматографировали на кизельгеле в системе растворителей метиленхлорид/MeOH (5: 1). Таким путем получали 2-[6-(5-трет-бутилтиофен-2-илсульфониламино)-5-(2- метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из метиленхлорида/MeOH. МС: 678,3 (М+Н).

Пример 3 26 мг натрия растворяли в 2 мл этаноламина при 50^oC, смешивали при той же температуре порциями со 150 мг соединения из примера 1, раздел б) и нагревали раствор в течение 4 ч при 100^oC. Затем сливали на лед/воду, устанавливали с помощью 3 н. HCl на pH 6, после чего выпадал осадок в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета, которое отфильтровывали на нутче, промывали водой и сушили под высоким вакуумом. В результате получали 6-(2-аминоэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2,2'- бипиримидин-4-иламид 5-трет-бутилтиофен-2-сульфокислоты в виде желтых кристаллов. МС: 557,4 (М+Н).

Пример 4 100 мг 6-(2-аминоэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4- иламида 5-трет-бутилтиофен-2-сульфокислоты растворяли в 10 мл толуола, смешивали с 53 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и нагревали раствор в течение 4 ч при температуре 120^oC. Затем толуол удаляли с помощью ротационного испарителя и остаток распределяли между эфиром уксусной кислоты и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и в завершение концентрировали с помощью ротационного испарителя. Остаток хроматографировали на кизельгеле в системе растворителей метиленхлорид/метанол (30: 1). Таким путем получали 5-(2-метоксифенокси)-6-[2-(3-пиридин-2- илуреидо)-этокси] -2,2'-бипиримидин-4-иламид 5-трет- бутилотиофен-2-сульфокислоты в виде кристаллического твердого вещества. МС: 677,4 (М+Н).

Пример 5 В раствор из 162,5 мг 4-амино-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидина в 10 мл тетрагидрофурана добавляли при комнатной температуре 92 мг NaH (65%-ный), перемешивали раствор в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего при той же температуре добавляли 162,5 мг 5-трет-бутилтиофен-2-сульфонилхлорида. Затем продолжали перемешивание еще в течение 2 ч при комнатной температуре, сливали на лед/воду, экстрагировали эфиром уксусной кислоты, водную фазу подкисляли и экстрагировали с помощью метиленхлорида. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в ротационном испарителе. Остаток хроматографировали на кизельгеле в системе растворителей метиленхлорид/метанол (20:1). В результате получали 5-трет-бутил-N-[6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2,2'- бипиримидин-4-ил]-тиофен-2-сульфонамид в виде желтого порошка. МС: 463 (M-SO₂).

Получение исходных соединений: а) 2,09 г 4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидина (европейская заявка EP-A 0526708) суспендировали в 75 мл этанола и конденсировали при температуре -75^oC с добавлением 150 мл аммиака, который вводили через трубку. В течение ночи реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, после чего концентрировали в водоструйном вакууме и остаток распределяли между небольшим количеством воды и метиленхлорида (500 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали с помощью ротационного испарителя. Остаток смешивали с простым эфиром, образовавшееся твердое вещество отделяли и сушили под высоким вакуумом. В результате получали 4-амино-6-хлор-5-(2- метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин в виде тонкокристаллического порошка почти белого цвета. МС: 329 (М).

б) В раствор из 2,0 г 4-амино-6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидина в 200 мл метанола при комнатной температуре добавляли 6,55 г метилата натрия, после чего раствор нагревали в течение 32 ч с обратным холодильником. Затем метанол удаляли с помощью ротационного испарителя, остаток растворяли в метиленхлориде и промывали 1 н. соляной кислотой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, после чего растворитель удаляли в водоструйном вакууме. Сырой продукт хроматографировали на кизельгеле в системе растворителей метиленхлорид/метанол (10:1). Таким путем получали 4-амино-6- метокси-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин в виде порошка лимонно-желтого цвета. МС: 325 (М).

Пример 6 Аналогично примеру 1 из гликолята натрия и 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2,2'- бипиримидин-4-иламида 5-пентилтиофен-2-сульфокислоты получали 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламид 5-пентилтиофен-2-сульфокислоты в виде твердого вещества белого цвета. МС: 570,3 (М+Н).

Получение исходных соединений: а) Из 2-пентил-5-(трет-бутилсульфонамидо)тиофена (европейская заявка EP-A 0512675) с использованием этанола/концентрированной HCl и получали с помощью трет-бутилата калия в метаноле калиевую соль амида 5-н-пентилтиофен-2-сульфокислоты.

б) Аналогично примеру 1, раздел б), взаимодействием калиевой соли амида 5-н-пентилтиофен-2-сульфокислоты и 4,6-дихлор-5-(2- метоксифенокси)-2,2'-бипиримидина получали 6-хлор-5-(2- метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламид 5-пентилтиофен-2-сульфокислоты в виде твердого вещества белого цвета. МС: 545 (М).

Пример 7 Аналогично примеру 2 из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин- 4-иламида 5-пентилтиофен-2-сульфокислоты получали 2-[5-(2- метоксифенокси)-6-(5-пентилтиофен-2-илсульфониламино)-2,2'- бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. МС: 692,4 (М+Н).

Пример 8 Аналогично примеру 1 из гликолята натрия и 6-хлор-5-(2- метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламида 5-(2,2-диметилпропионил)- тиофен-2-сульфокислоты получали 6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламид 5-(2,2-диметилпропионил)-тиофен-2-сульфокислоты в виде розового порошка. МС: 586,3 (М+Н).

Получение исходного соединения: а) Аналогично примеру 1, раздел б), взаимодействием калиевой соли 5-(2,2-диметилпропионил)тиофен-2-сульфонамида (получение: Journ. Org. Chem., том 56, стр. 4260) и 4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)- 2,2'-бипиримидина получали 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2,2'- бипиримидин-4-иламид 5-(2,2-диметилпропионил)-тиофен-2- сульфокислоты в виде кристаллического твердого вещества. МС: 560,1 (М+Н). С помощью трет-бутилата калия в метаноле из этого соединения получали калиевую соль.

Пример 9 Аналогично примеру 2 из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламида 5-(2,2-диметилпропионил)-тиофен-2-сульфокислоты получали в качестве целевого продукта 2-[6-[5-(2,2-диметилпропионил)-тиофен-2- илсульфониламино] -5- (2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты в виде порошка бежевого цвета. МС: 704,3 (М+Н).

Пример 10 1,75 г Na растворяли при температуре 50^oC в 70 мл этиленгликоля. Затем при той же температуре порциями добавляли 4,9 г 6-хлор-5-(2-метоксифенокси) -2,2'-бипиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфокислоты и нагревали в течение 4 ч до 100^oC. Прозрачный раствор сливали на 200 мл воды, с помощью 3 н. HCl устанавливали на pH 1, выпавшие желтые кристаллы отфильтровывали на нутче, промывали последовательно водой и простым эфиром, после чего сушили под высоким вакуумом. Таким путем получали 6-(2-гидроксиэтокси)-5- (2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин- 2-сульфокислоты в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета. МС: 537,3 (М-Н).

Получение исходных соединений: а) 4,0 г 5-изопропилпиридин-2-сульфонамида растворяли в 40 мл MeOH, добавляли при комнатной температуре 2,308 г трет-бутилата калия и перемешивали раствор в течение 20 мин. Затем полностью концентрировали с помощью ротационного испарителя и полученную таким путем калиевую соль сушили под высоким вакуумом.

б) 3,49 г 4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидина растворяли в 125 мл диметилсульфоксида, добавляли при комнатной температуре 4,7 г калиевую соль 5-изопропилпиридин-2-сульфонамида, после чего перемешивали раствор в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем при энергичном перемешивании сливали на 350 мл воды и 90 мл простого эфира, раствор устанавливали при одновременной добавке 3 н. HCl на pH 1. Образовавшийся кристаллический осадок белого цвета отсасывали и последовательно промывали водой и простым эфиром. Кристаллы суспендировали в разбавленной водной соляной кислоте (100 мл воды и 50 мл 1 н. HCl), перемешивали в течение 5 мин, отфильтровывали на нутче и повторно промывали водой, после чего сушили под высоким вакуумом. Таким путем получали 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламид 5- изопропилпиридин-2-сульфокислоты в виде кристаллического твердого вещества белого цвета. МС: 511,3 (М-Н).

Пример 11 2,0 г 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4- иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфокислоты растворяли в 80 мл толуола, смешивали с 1,1 г азида 2-пиридилкарбоновой кислоты, после чего нагревали раствор в течение 4 ч при температуре 90^oC. Затем концентрировали с помощью ротационного испарителя и распределяли остаток между 1 н. HCl и эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли в водоструйном вакууме и остаток хроматографировали на кизельгеле в системе растворителей метиленхлорид/метанол (30: 1). Таким путем получали 2-[6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5- (2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты в виде желтых кристаллов. МС: 657,3 (М+Н).

Для получения дигидрохлорида соединение растворяли в метиленхлориде и смешивали с соответствующим количеством 4,4 н. HCl в этаноле при комнатной температуре. Раствор концентрировали с помощью ротационного испарителя, выпавшее кристаллическое твердое вещество выделяли и сушили в течение 4 ч при температуре 60^oC под высоким вакуумом.

Пример 12 Аналогично примеру 4 из 6-(2-аминоэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2- сульфокислоты и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали в качестве целевого продукта 5-(2-метоксифенокси)-6-[2-(3-пиридин-2- илуреидо)-этокси]-2,2'-бипиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2- сульфокислоты в виде желтых кристаллов. МС: 656,3 (М-Н).

Исходное соединение получали аналогично примеру 3 из этаноламина и соединения из примера 10, раздел б), в виде желтого пенистого вещества. МС: 538,3 (М+Н).

Пример 13 Аналогично примеру 10 из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламида пиридин-2- сульфокислоты и этиленгликоля получали 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2,2'- бипиримидин-4-иламид пиридин-2-сульфокислоты в виде белых кристаллов. МС: 615,4 (М-Н).

Получение исходных соединений: а) 1,7 г хлорида 2-пиридилсульфокислоты (Journ. Org. Chem., том 54, стр. 389) растворяли в 30 мл этанола, при охлаждении льдом добавляли 30 мл 25%-ного раствора аммиака, после чего нагревали в течение 4 ч с обратным холодильником. Реакционный раствор концентрировали с помощью ротационного испарителя, остаток распределяли между эфиром уксусной кислоты и водой, органическую фазу сушили над сульфатом магния и затем концентрировали с помощью ротационного испарителя, в результате чего амид 2-пиридилсульфокислоты выпадал в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета. МС: 469,2 (М-Н). Из этого амида с помощью трет-бутилата калия в метаноле получали калиевую соль.

б) Аналогично примеру 10, раздел б), взаимодействием калиевой соли 2-пиридилсульфонамида с 4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-2,2'- бипиримидином получали 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2,2'- бипиримидин-4-иламид пиридин-2-сульфокислоты в виде белых кристаллов. МС: 495,3 (М-Н).

Пример 14 Аналогично примеру 11 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)- 2,2'-бипиримидин-4-иламида пиридин-2-сульфокислоты и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-пиридин-2- илсульфониламино)-2,2'-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты в виде белых кристаллов. МС: 615,4 (М-Н).

Пример 15 Аналогично примеру 10 из 6-хлор-5-(2- метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфокислоты и этиленгликоля получали 6-(2-гидроксиэтокси)-5- (2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфокислоты в виде белых кристаллов. МС: 496 (М).

Получение исходных соединений: а) Аналогично примеру 13, раздел а), из хлорида 3-пиридилсульфокислоты (Journ. Org. Chem. , том 54, стр. 389) и аммиака получали амид 2-пиридилсульфокислоты в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, из которого затем с помощью трет-бутилата калия в метаноле получали калиевую соль.

б) Аналогично примеру 10, раздел б), взаимодействием калиевой соли 3-пиридилсульфонамида с 4,6-дихлор- 5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидином получали в качестве целевого продукта 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4- иламид пиридин-3-сульфокислоты в виде белых кристаллов. МС: 470 (М).

Пример 16 Аналогично примеру 11 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфокислоты и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[5- (2-метоксифенокси)-6-пиридин-3-илсульфониламино) -2,2'- бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты в виде белых кристаллов. МС: 615,4 (М-Н).

Пример 17 213 мг 6-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси) -этокси]-5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-пиримидин-4-иламина растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, смешивали при комнатной температуре с 92 мг NaH (65%-ный), перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляли порциями 155 мг 5-трет-бутилтиофен-2-сульфонилхлорида. Раствор продолжали перемешивать еще в течение 2 ч при комнатной температуре, сливали на ледяную воду и дважды экстрагировали в общей сложности 200 мл уксусного эфира. После обычной переработки органической фазы защищенный силиловой группой сырой продукт хроматографировали на кизельгеле в системе растворителей метиленхлорид/уксусный эфир (8:1