2,7-замещенные производные октагидро-1н-пиридо[1,2-а] пиразина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования процесса связывания допамина с рецептором допамина d4

2,7-замещенные производные октагидро-1н-пиридо[1,2-а] пиразина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования процесса связывания допамина с рецептором допамина d4

Реферат

 

Описаны новые производные замещенного пиразина формулы (I), где Ar - фенил, нафтил, индолил, индолонил, бензимидазолил, хинолил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, описанной в формуле изобретения; Ar¹ - фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, выбранными из группы, также описанной в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемые соли. Также раскрыты фармацевтическая композиция, ингибирующая процесс связывания допамина с рецептором связывания допамина D₄, и способ ингибирования процесса связывания допамина с рецептором допамина D₄ на основе описанных соединений. 4 с. и 27 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым фармакологически активным 2,3-замещенным производным октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразина, их кислотно-аддитивным солям и некоторым их предшественникам. Соединения этого изобретения являются лигандами для субтипов рецептора допамина, особенно для рецептора D4 допамина, в организме животного и поэтому полезны при лечении расстройств допаминовой системы.

Молекулярные биологические технологии открывают существование различных субтипов рецептора допамина. Обнаружено существование субтипа рецептора D1 допамина, по меньшей мере, в двух дискретных формах. Открыты также две формы субтипа рецептора D2 и, по меньшей мере, одна форма субтипа рецептора D3. Позднее были описаны субтипы рецептора D4 (Van Tol et al., Nature (London), 1991, 350, 610) и D5 (Sunahara et al., Nature (London), 1991, 350, 614).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, будучи лигандами субтипов рецептора допамина, особенно рецептора D4 допамина, в организме, пригодны для применения при лечении, профилактике и/или диагностике расстройств допаминовой системы.

Так как рецепторы допамина регулируют большое число фармакологических случаев, а, с другой стороны, не все эти случаи в настоящее время известны, существует возможность, что соединения, которые действуют на рецептор допамина D4, могут вносить свой вклад в широкий диапазон терапевтических воздействий на животных.

WO 94/10162 и WO 94/10145 сообщают, что допаминовые лиганды пригодны для использования при лечении и/или профилактике расстройств допаминовой системы, включая шизофрению, тошноту, болезнь Паркинсона, позднюю дискинезию и экстрапирамидальные побочные эффекты, связанные с лечением обычными нейролептическими средствами, нейролептический злокачественный синдром и нарушения гипоталамической-гипофизарной функции, такие как гиперпролактинемия и аменорея.

Двигательная функция верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, вероятно, находится под контролем допаминовой системы. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть поэтому использованы для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных расстройств и для облегчения опорожнения желудка.

Вызывающие зависимость средства, такие как кокаин и амфетамин, как показано, взаимодействуют с допаминовой системой. Соединения, способные противодействовать этому эффекту, включая соединения в соответствии с настоящим изобретением, могут быть поэтому ценными для профилактики или уменьшения зависимости от вызывающего зависимость средства.

Допамин известен как периферический сосудорасширяющий фактор, например, обнаружено, что он оказывает расширяющее действие наренальное сосудистое ложе. А это значит, что соединения настоящего изобретения могут быть полезными для регулирования сосудистого кровотока.

Замечена локализация mRNA рецептора допамина в сердце и больших сосудах крысы. Это наводит на мысль о роли лигандов рецептора допамина в регулировании сердечно-сосудистой функции, либо путем усиления сократимости сердечной и гладкой мускулатуры, либо путем модулирования секреции вазоактивных веществ. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут, таким образом, способствовать профилактике и/или лечению таких состояний, как гипертензия и застойная сердечная недостаточность.

Присутствие mRNA рецептора D4 в крысиной сетчатке, как было замечено (Cohen, et. al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 12093), предполагает, что допамин и рецепторы D4 играют роль в глазной функции. Соединения этого изобретения могут быть поэтому полезны при лечении глазных расстройств. Более того, рецепторы D4 влияют на биосинтез мелатонина в сетчатке цыплят (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), а так как мелатонин используется для лечения нарушений сна, соединения настоящего изобретения также могут быть полезными для лечения нарушений сна.

Saleh, et аl., Tetrahedron, 1994, 50, 1811, описывают соединения формулы где R₁ - Н или ОН и R₂ - 2-пиридинил или 4-FC₆H₄CO.

Briqht и Desai (United States Patent N 5122525, который переуступлен его правоприемнику) описывают оптически активные или рацемические производные пиридо [1,2-а] пиразина формулы где X - N или CH и Y представляет некоторые пиразоло, триазоло, тетразоло или цикло-имидо радикалы. Эти соединения являются анксиолитическими средствами.

godek, et al., (Uniied States Patent N 5185449, который переуступлен его правоприемнику) описывает (С₁-С₃)алкил-4,6,7,8,9,9а-гексагидро-2Н,3Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1-он-7-карбоксилатные сложные эфиры, которые являются предшественниками бис-аза-бициклических анксиолитиков.

WO 93/25552, который переуступлен его правоприемнику, раскрывает способы и промежуточные соединения для синтеза октагидро-1Н- пиридо[1,2-а] пиразинил-этил-карбоксамидных анксиолитических веществ, и анксиолитические вещества (+) и (-)-3-оксо-N-[2-[7- (2-(3-(1,2-бензизоксазолил))-2,3,4,6,(7S),8,9, (9аS)-октагидро-1Н- пиридо[1,2-а]пиразинил]-этил]-2-оксаспиро-4,4-нонан-1-карбоксамиды.

WO 92/13858, который переуступлен его правоприемнику, относится к способу разделения энантиомеров 7-(гидроксиметил)- 2-(2-пиримидинил)-октагидро-2Н-пиридо [1,2-a] пиразина формулы реакцией рацемической смеси с D-(-) или L-(+) винной кислотой, разделением полученных диастереомерных тартратных солей и превращением тартратной соли каждого энантиомера в свободное основание.

United States Patent 5326874 направлен на способы получения диалкил-транс-пиперидин-2,5-дикарбоксилата через трансзамещенное производное пиперидина формулы где R - (С₁-С₃)алкил. Эти производные транс-пиперидина особенно полезны как промежуточные соединения в синтезе некоторых нейролептических рацемических или оптически активных пергидро-1Н-пиридол[1,2-а]пиразинов, которые описаны United States Patent 5157034 и имеют относительную стереохимическую формулу в которой Z - Н или C1; Y - О или S; n = 1, 2, 3 или 4; и L и X, вместе взятые или отдельно, представляют различные H, алкил, арил, карбоциклические или гетероциклические группы.

Это изобретение относится к соединениям формулы I в которой Ar - фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил, хинолил, фурил, бензофурил, тиенил, бензотиенил, оксазолил или бензоксазолил; Ar¹ - фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; A - O, S, SO, SO₂, C=О, CHOH или -(CR³R⁴)-; n = 0, 1 или 2; 1 каждый из Ar и Ar¹ могут быть независимо и необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, циано, нитро, тиоциано, -SR, -SOR, -SO₂R, -NHSO₂R, -(C₁-C₆)алкокси, -NR¹R², -NRCOR¹, -CONR¹R², Ph, -COR, COOR, -(C₁-C₆) алкила, - (С₁-С₆)алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, - (С₃-С₆)циклоалкила и трифторметокси; каждый из R, R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -(C₁-C₆)алкила, -(C₁-C₆)алкила, замещенного от одного до тринадцати атомами галогенов, таких, как фтор, хлор, бром и иод, фенила, бензила, (C₁-C₆)алкенила, -(C₁-C₆)циклоалкила и (C₁-C₆)алкокси; каждый и любой из R³ и R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила или изопропила; их диастереомерные и оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, в которой Ar - фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил или хинолил; A - O, S, SO₂, C=О, CHOH или CH²; n=0 или 1, где Ar и Ar¹ могут быть независимо замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтоpa, хлора, циано, -NR¹R², -(C₁-C₆)алкокси, -COOR, -CONR¹R² и -(C₁-C₆)алкила, и их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где A - О или S; n = 1; Ar - фенил или замещенный фенил, и к их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где A - CH₂; n = 0; Ar - бензоксазолонил или замещенный бензоксазолонил; и их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где A - CH₂; n = 0; Ar - индолил или замещенный индолил; и к их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где A - С=О или CHOH; n = 0 или 1; Ar - фенил или замещенный фенил; и к их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где A - О; Ar - фторфенил, дифторфенил или цианофенил; Ar¹ - хлорпиридинил, и их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где A - O; Ar - фторфенил, дифторфенил или цианофенил; Ar - фторпиримидинил, и их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где A - О; Ar - фторфенил, дифторфенил или цианофенил; Ar¹ - фторфенил; и к их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где Ar¹ - 5-хлор-пиридин-2-ил; и их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте это изобретение содержит соединения формулы I, где Ar - 5-фтор-пиримидин-2-ил; и их фармацевтически приемлемым солям.

В предпочтительном аспекте изобретения A - О.

В другом аспекте изобретения A - S, SO или SO₂.

В другом аспекте изобретения A - С=О или CHOH.

В другом предпочтительном аспекте изобретения А - CH₂.

В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - фенил или замещенный фенил.

В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - нафтил или замещенный нафтил.

В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - бензоксазолонил или замещенный бензоксазолонил.

В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - индолил или замещенный индолил.

В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - индолонил или замещенный индолонил.

В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - бензимидазолил или замещенный бензимидазолил.

В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - хинолил или замещенный хинолил.

В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - фенил или замещенный фенил.

В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - пиридинил или замещенный пиридинил.

В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - пиридазинил или замещенный пиридазинил.

В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar¹ - пиримидинил или замещенный пиримидинил.

В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar¹ - пиразинил или замещенный пиразинил.

Предпочтительными соединениями изобретения являются: (7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-хлор-пиридин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо [1,2-a]пиразин; (7R, 9aS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1-пиридо[1,2-a] пиразин; 3-[(7R, 9aS)-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро- 1Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-илметил]-3H-бензоксазол-2-он; 3-[(7R, 9aS)-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a- октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразин- 7-илметил]-3Н-бензоксазол-2-он; (7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин; (7R, 9аS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-фтор- пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a] пиразин; (7R, 9aS)-7-(3,4-дифторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин; (7R, 9аS)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин; (7R, 9aS)-7-(4-цианофенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин; (7R, 9aS)-7-(4-иодфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин; (7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(4-фторфенил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин; (7S, 9аS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин; (7S, 9aS)-7-(2-карбометокси-4-фторфенокси)метил-2-(5-фтор- пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]-пиразин; (7S, 9aS)-7-(2-бром-4-фторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин; (7S, 9aS)-7-(4-фтор-2-трифторметилфенокси)метил-2- (5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо [1,2-а]-пиразин; (7S, 9аS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразин; (7S, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо [1,2-a]пиразин; (7S, 9aS)-7-(4-фтор-2-метилфенокси)метил-2-(5-фтор- пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразин; (7S, 9aS)-7-(2,4-дифторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин; (7S, 9aS)-7-(3-метил-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2- ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин; (7S, 9aS)-7-(3,4-дифтор-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин- 2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо(1,2-а]пиразин; (7S, 9aS)-7-(3,5-дифтор-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин; (7S, 9aS)-7-(3-циано-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин; (7S, 9aS)-7-(3-трифторметил-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин; (7S, 9aS)-7-(4-трифторметил-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин; (7S, 9aS)-7-(3-трифторметокси-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразин; (7S, 9aS)-7-(3-метоксифенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин; (7S, 9aS)-7-(4-метокси-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин; и их фармацевтически приемлемые соли.

Это изобретение также относится к фармацевтически приемлемым аддитивным солям соединений формулы I присоединения кислоты. Соединения формулы I имеют основной характер по природе и способны образовывать множество разнообразных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых аддитивных солей таких соединений формулы I, являются такими, которые образуют нетоксичные аддитивные соли с кислотой, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат.

Термин "один или несколько заместителей", как используется здесь, подразумевает от одного до максимального числа заместителей, возможных на основе количества доступных мест связывания.

Специалист-химик способен распознавать, что некоторые комбинации заместителей могут быть химически нестабильными и может избежать этих комбинаций или, альтернативно, защитить чувствительные группы хорошо известными защитными группами.

Термин "алкил", как он используется здесь, кроме иначе обозначенного, охватывает насыщенные моновалентные углеводородные радикалы, имеющие линейные, разветвленные или циклические части или их комбинации.

Термин "алкокси", используемый здесь, кроме иначе обозначенного, относится к радикалам, имеющим формулу -O-алкил, где "алкил" - как указано выше.

Соединения формулы I (см. выше) содержат хиральные центры и, поэтому, присутствуют в различных энантиомерных формах. Это изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем другим стереоизомерам соединений формулы I и их смесям.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, будучи лигандами субтипов рецептора допамина, особенно рецептора D⁴ допамина, в организме, пригодны для применения при лечении, профилактике и/или диагностике расстройств допаминовой системы.

Широко известно, что рецепторы допамина являются важными для многих функций в организме животного. Например, измененные функции этих рецепторов принимают участие в развитии психоза, наркомании, влияют на сон, потребление пищи, обучение, память, сексуальное поведение и кровяное давление.

Изобретение обеспечивает допаминовые лиганды, которые пригодны для использования при лечении и/или профилактике расстройств допаминовой системы, включая шизофрению, тошноту, болезнь Паркинсона, позднюю дискинезию и экстрапирамидальные побочные эффекты, связанные с лечением обычными нейролептическими средствами, нейролептический злокачественный синдром и нарушения гипоталамической-гипофизарной функции, такие как гиперпролактинемия и аменорея.

Двигательная функция верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, вероятно, находится под контролем допаминовой системы. Соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны для использования для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных расстройств и для облегчения опорожнения желудка.

Вызывающие зависимость средства, такие, как кокаин и амфетамин, как было обнаружено, взаимодействуют с допаминовой системой. Соединения, способные противодействовать этому эффекту, включая соединения в соответствии с настоящим изобретением, являются, таким образом, ценными для профилактики или уменьшения зависимости от вызывающего зависимость средства.

Допамин известен как периферический сосудорасширяющий фактор, например, обнаружено, что он оказывает расширяющее действие на ренальное сосудистое ложе. Это показывает, что соединения настоящего изобретения полезны для регулирования сосудистого кровотока.

Отмечена локализация mRNA рецептора допамина в сердце и больших сосудах крысы. Это предполагает роль лигандов рецептора допамина в регулировании сердечно-сосудистой функции, либо путем усиления сократимости сердечной и гладкой мускулатуры, либо путем модулирования секреции вазоактивных веществ. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут таким образом способствовать профилактике и/или лечению таких состояний, как гипертензия и застойная сердечная недостаточность.

Присутствие mRNA рецептора D4 в крысиной сетчатке, как было замечено (Cohen, ei al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 12093), предполагает, что допамин и рецепторы D4 играют роль в глазной функции. Соединения этого изобретения могут быть поэтому полезны в лечении глазных расстройств. Более того, рецепторы D4 влияют на биосинтез мелатонина в сетчатке цыплят (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), а так как мелатонин используется для лечения нарушений сна, соединения настоящего изобретения также могут быть полезными для лечения нарушений сна.

Это изобретение также относится к фармацевтическому препарату для лечения или профилактики болезни или состояния, лечение или профилактику которого можно осуществлять или облегчать изменением опосредуемой допамином нейротрансмиссии у млекопитающего, содержащему допаминергически эффективное количество соединения согласно п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Это изобретение также относится к способу лечения или профилактики болезни или состояния, лечение или профилактику которого можно осуществлять или облегчать изменением опосредуемой допамином нейротрансмиссии у млекопитающего, содержащему введение указанному млекопитающему допаминергически эффективного количества соединения согласно п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Это изобретение также относится к фармацевтическому препарату для лечения или профилактики болезни или состояния, лечение или профилактику которого можно осуществлять или облегчать изменением опосредуемой допамином нейротрансмиссии у млекопитающего, содержащему эффективное для связывания рецептора D4 количество соединения согласно п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Это изобретение также относится к способу лечения или профилактики болезни или состояния, лечение или профилактику которого можно осуществлять или облегчать изменением опосредуемой допамином нейротрансмиссии у млекопитающего, содержащему введение указанному млекопитающему эффективного для связывания рецептора D4 количества соединения согласно п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Это изобретение также относится к фармацевтическому препарату для лечения или профилактики болезни или состояния, течение или профилактику которого можно осуществлять или облегчать изменением опосредуемой допамином нейротрансмиссии у млекопитающего, содержащему такое количество соединения согласно п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики такого состояния.

Это изобретение также относится к способу лечения или профилактики болезни или состояния, лечение или профилактику которого можно осуществлять или облегчать изменением опосредуемой допамином нейротрансмиссии у млекопитающего, содержащему введение указанному млекопитающему такого количества соединения согласно п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики такого состояния.

Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики психотических расстройств, таких как аффективный психоз, шизофрения и шизоаффективные расстройства.

Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики нарушений движений, таких как экстрапирамидальные побочные эффекты от нейролептических средств, нейролептический злокачественный синдром, поздняя дискинезия или синдром Жилль де ла Туретта.

Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики нарушений движений, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона.

Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики желудочно-кишечных расстройств, таких как секреция желудочной кислоты.

Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики желудочно-кишечных расстройств, таких как рвота.

Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики токсикомании, химических зависимостей или неправильного употребления вещества.

Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики сосудистых и сердечно-сосудистых расстройств, таких как застойная сердечная недостаточность и гипертензия.

Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики глазных расстройств.

Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики нарушений сна.

Термин "допаминергически эффективное количество", использованный здесь, относится к количеству соединения, достаточному для ингибирования связывания допамина с рецептором допамина с эффектом изменения (т.е. повышения или снижения) опосредуемой допамином нейротрансмиссии.

Термин "эффективное для связывания рецептора D4 количество", как он применяется здесь, относится к количеству соединения, достаточному для ингибирования связывания допамина с рецептором D4 допамина с эффектом изменения (например, повышения или снижения) опосредуемой допамином нейротрансмиссии.

В другом аспекте это изобретение обеспечивает промежуточные соединения формулы; в которой Ar¹ - 5-фторпиримидин-2-ил или 5-хлорпиридин- 2-ил и Ar - 4-фторфенил, и их оптические изомеры и стереоизомеры, пригодные для получения соединений формулы I.

Соединения формулы I быстро получают способами, которые обобщены на схемах I-Х.

Хотя полные пути реакции и различные промежуточные соединения в схемах I-Х являются новыми, отдельные химические стадии являются, в основном, аналогичными известным химическим превращениям. В основном, подходящие условия выявлены ранее. Выделение и очистку продуктов осуществляют стандартными процедурами, которые хорошо известны обычному специалисту-химику. Особенно хорошо подобранные условия приводятся как примеры ниже.

Известные ранее промежуточные соединения представлены в таблице 1. Энантиомеры некоторых промежуточных соединений могут быть получены с использованием стандартных способов, хорошо известных обычному специалисту-химику.

Как используется здесь далее, выражение "инертный для реакции растворитель" относится к системе растворителей, компоненты которой не взаимодействуют с исходными материалами, реагентами, промежуточными соединениями в той степени, которая вредно влияет на выход желательного продукта.

В процессе любой из следующих последовательностей синтеза может быть необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные группы на некоторых из молекул, имеющих к этому отношение. Это может быть достигнуто с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; и T.W.Greene and Р.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991.

Выражение "защищающая азот группа", используемое здесь далее, обозначает группу, которая при связывании с основным азотом остается инертной при проведении других реакций. Защищающая азот группа может быть затем удалена в мягких условиях, образующих свободную аминогруппу. Это изобретение рассматривает два типа защищающих азот групп: таких, которые могут быть удалены обработкой сильной кислотой, и таких, которые могут быть удалены гидрированием.

Примерами защищающих азот групп, удаляемых сильной кислотой, являются трет- бутоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, триметилсилилэтоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, тритил, ацетил и бензоил. Предпочтительной группой является трет-бутоксикарбонил (ВОС).

Примерами защищающих азот групп, удаляемых гидрированием, являются бензилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-фенилэтилоксикарбонил, бензил, п-метоксибензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил. Предпочтительной группой является бензилоксикарбонил.

Удаление BOC защитной группы из соединений II или V (схема I) может быть осуществлено в безводных условиях с помощью газообразного HCl в инертном для реакции растворителе, таком как этилацетат, простой эфир или хлороформ. Альтернативно BOC группа может быть удалена в водном растворе сильной кислотой, например, хлористоводородной кислотой или трифторуксусной кислотой. Температура этих реакций не является критической, найдено удобным проводить реакцию при температуре окружающей среды.

Амины формулы III или VI могут быть связаны с активированной формой Ar¹ (схема I) с образованием соединений IV или I, соответственно, с использованием способов, которые непосредственно аналогичны тем, что описаны Bright and Desai (US Pat. 5122525). Термин "активированная форма Ar¹" обозначает химическое производное: где L - уходящая группа, термин "уходящая группа" (L) относится к группам, которые могут быть замещены другими группами при подходящих условиях, и содержит, например, галоген, низший-алкилсульфонил и арилсульфонил. Активированные формы Ar¹ могут быть также производными бензола, несущего оттягивающую электрон группу (EWG) и уходящую группу (L) в орто- или пара-положениях по отношению одна к другой: Там, где активированная форма Ar¹ является производным бензола, галогены являются предпочтительными уходящими группами, особенно фтор, а нитро или циано являются примерами предпочтительных оттягивающих электрон групп. Реакцию обычно проводят в инертных для реакции растворителях, таких как вода, низшие спирты или диметилсульфоксид и при 30 - 170^oC. Может быть полезно присутствие акцептора кислоты, такого как триалкиламин или щелочной карбонат.

Соединения IV или I могут быть также получены связыванием соединений формулы III или VI, соответственно, с активированными формами Ar¹, в которых уходящая группа (L) является низшей алкокси или арилоксигруппой, согласно способу, представленному Wyberg et al., (J. Org. Chem. 1993, 58, 5101). Амины III или IV вначале превращают в их щелочной амид действием сильным акцептором атома водорода, таким как бутиллитий в инертном для реакции растворителе, предпочтительно в относительно полярном простом эфире, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, а затем добавляют активированную форму Ar¹, в которой уходящая группа (L) является низшей алкокси или арилокси. Образование щелочного амида на первой стадии проводят при температуре от около -70^oC до около 10^oC, а присоединение активированной формы Ar¹ на второй стадии обычно проводят при температуре от около 20^oC до около 100^oC.

Полезный способ связывания спиртов формулы II или IV с фенолами формулы: ArOH, для получения соединений V или I, соответственно, предусматривает превращение спиртовой части молекулы соединений II или IV в уходящую группу, такую как низший алкилсульфониловый сложный эфир или арилсульфониловый сложный эфир, на первой стадии двухстадийного процесса. Алкил- или арилсульфониловый сложный эфир получают реакцией алкил- или арилсульфонилхлорида со спиртом II или IV в присутствии триалкиламина в инертном для реакции растворителе (например, метиленхлориде) при температуре от -10^oC до 60^oC. На второй стадии ArOH превращают в соль щелочного металла (ArOM) с подходящим акцептором атома водорода, предпочтительно гидридом щелочного металла, а соль щелочного металла ArOM затем подвергают реакции с алкил- или арилсульфонил-производным в полярном инертном для реакции растворителе, таком как диметилформамид (DMF) или диметилсульфоксид (DMSO) при температуре от 0^oC до около 150^oC. Замещением ароматических гетероциклов умеренно кислыми NН заместителями, такими как 5-фториндол или 5-хлор-2-метилбензимидазол, фенола ArOH на второй стадии, могут быть получены примеры соединений I, в которых Ar 5-фториндол-1-ил или 5-хлор-2-метилбензимидазол-1-ил. Более того, индолы, такие как 5-фториндол, могут быть использованы с галогенидом алкилмагния, таким как бромид этилмагния, как акцептор атома водорода на второй стадии, чтобы получить примеры соединения I, где Ar - 5-фториндол-3-ил (схема X).

Соединения формулы V или I могут быть также получены комбинированием приблизительно эквимолярных количеств спиртов II или IV, фенола ArOH или тиола ArSH, триарилфосфина (например, трифенилфосфина (Ph₃P)) и диалкилазодикарбоксилата (например, диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в относительно полярном простом эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температуре примерно от 0^oC до 100^oC.

Примеры соединения I, где Ar - CHOH и n = 0, могут быть получены превращением спиртовой функциональной группы соединения IV в альдегид формулы VII путем реакции мягкого оксиданта, такого как диметилсульфоксид/оксалилхлорид в инертном для реакции растворителе, таком как метиленхлорид при температуре примерно от -80^oC до -40^oC (схема II). На второй стадии альдегид VII может быть затем обработан производным арилметалла, таким как галогенид фенилмагния, в инертном для реакции растворителе, предпочтительно в простом эфире, для получения соединения I, где A - CHOH и n=0. Соединения формулы I, где A - CHOH, могут быть превращены в соединения формулы I, где A - C=О, путем воздействия оксидантом. Многие общеизвестные оксиданты пригодны для превращения 1 (A - CHOH) в 1 (A - С=О), и один из которых, являющийся предпочтительным, представляет собой комбинацию диметилсульфоксида и оксалилхлорида в инертном для реакции растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре примерно от -80^oC до -40^oC.

Примеры соединения I, где А - С=О и n = 1 или где A - CHOH и n= 1, могут быть получены превращением спиртовой функциональной группы соединения IV в нитрил формулы VIII превращением спиртовой части молекулы соединения IV в уходящую группу, такую как низший-алкилсульфониловый сложный эфир или арилсульфониловый сложный эфир, как на первой стадии (схема III). Алкил- или арилсульфониловый сложный эфир получают реакцией алкил- или арилсульфонилхлорида со спиртом IV в присутствии триалкиламина в инертном для реакции растворителе (например, метиленхлориде) при температуре от -10^oC до 60^oC. На второй стадии алкил- или арилсульфониловый сложный эфир обрабатывают щелочным цианидом в полярном инертном для реакции растворителе, таком как диметилформамид (DMF) или диметилсульфоксид (DMSO) при температуре от 0^oC до около 150^oC с образованием нитрила VIII.

Нитрил VIII может быть обработан производным арилметалла, таким как галогенид фенилмагния и галогенид одновалентной меди, в инертном для реакции растворителе, предпочтительно простом эфире, при температуре приблизительно от 0^oC до 150^oC с последующим гидролизом в водном растворе сильной кислоты, такой как серная кислота, при температуре примерно от 20^oC до 120^oC, чтобы получить соединения I, где A - С=О и n = 1 (схема III).

Нитрил VIII может быть обработан гидридным восстановителем, таким как гидрид диизобутилалюминия, для получения альдегида IX (схема III). Альдегид IX затем может быть обработан арилметаллом, таким как галогенид фенилмагния, в инертном для реакции восстановителе, предпочтительно простом эфире, при температуре примерно от -70^oC до 50^oC, чтобы получить соединение I, где A - CHOH и n= 1 (схема III).

Соединения формулы I, где A - О и n = 0, могут быть получены способом в несколько стадий, исходя из соединения X, которое синтезируют согласно способу, описанному Compernolle et al. (J. Org.Chem 1991, 56, 5192) (схема IV). Соединение X может быть превращено в соединение формулы XI с использованием способа, аналогичного описанному Briqht аnd Desai (US Pat. 5122525), путем комбинирования соединения Х с активированной формой Ar¹, такой как 2-хлорпиримидин, щелочным карбонатом и инертным для реакции растворителем, таким как вода, при температуре примерно от 25^oC до 150^oC. Удаление защитной группы этиленкеталя осуществляют на другой стадии при стандартных условиях, предпочтительно сильной кислотой в растворителе, таком как вода, с получением кетона XII. Восстановление кетона XII до спирта XIII может быть осуществлено на другой стадии путем реакции с алюминиевым или борным гидридным восстановителем в инертном для реакции растворителе, множество подходящих примеров которых известны в литературе. Боргидрид натрия, как таковой или нанесенный на инертное для реакции вещество, такое как оксид алюминия, в полярном протонном растворителе, таком как низший спирт, является предпочтительным примером. Комбинирование приблизительно эквимолярных количеств спирта XIII и фенола ArOH, триарилфосфина (например, трифенилфосфина (Ph₃P)) и диалкилазодикарбоксилата (например, диэтилазодикарбоксилата (DEAD)) в относительно полярном простом эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан или 1,2- диметоксиэтан, при температуре примерно от 0^oC до 100^oC является полезным способом получения соединений формулы I, где A - О и n=0 (схема IV).

Некоторые примеры соединений I могут быть превращены в другие примеры соединений I путем реакций их функциональных групп.

Например, соединение I, где Ar¹ - 5-фтор-2-пиридинил, может быть получено воздействием на соединение I, где Ar¹ - 5- бром-2-пиридинил, в условиях, достаточных для замены брома на атом металла, например бутиллитием, в инертном для реакции растворит