Циклические аминопроизводные, фармацевтические композиции и способы лечения и предупреждения заболеваний

Циклические аминопроизводные, фармацевтические композиции и способы лечения и предупреждения заболеваний

Реферат

 

Изобретение относится к новым циклическим аминопроизводным общей формулы I, где R¹ представляет фенильную группу, замещенную атомом галогена, ² представляет C₁ - C₈ алифатическую ацильную группу или (C₁ - C₄ алкокси)карбонильную группу, R³ представляет 3 - 7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая может образовывать конденсированное кольцо, где указанная циклическая аминогруппа замещена заместителем, выбранным из группы, включающей: меркаптогруппу, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из ряда защитных групп, C₁ - C₄ алкильную группу, замещенную меркаптогруппой, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из ряда защитных групп, причем ряд защитных групп для указанных меркаптогрупп включает C₁ - C₂₀ алканоильные группы, C₃ - C₂₀ алкеноильные группы и бензоильные группы, и указанная циклическая аминогруппа, кроме того, предпочтительно замещена группой формулы =CR⁴R⁵, где R⁴ представляет атом водорода, а R⁵ представляет атом водорода, C₁ - C₄ алкильную группу, карбоксигруппу, (C₁ - C₄-алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C₁ - C₄-алкил)карбамоильную группу. Циклические аминопроизводные формулы I обладают ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов или ингибирующим действием на развитие артериосклероза и используются для получения лекарственных средств. Описываются также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I для предупреждения или лечения эмболии, фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I для предупреждения или лечения тромбоза, фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I для предупреждения или лечения артериосклероза, способ предупреждения или лечения эмболии, способ предупреждения или лечения тромбоза, способ предупреждения или лечения артериосклероза. 7 с. и 20 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к циклическому аминопроизводному или к его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает превосходным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов, ингибирующим действием на развитие артериосклероза или т. п. и которое может быть использовано в качестве терапевтического агента или профилактического средства против эмболии, тромбоза или артериосклероза; к композиции для предупреждения или лечения эмболии, тромбоза или артеросклероза, которая содержит вышеупомянутое соединение в качестве эффективного ингредиента; к использованию этого соединения в целях изготовления фармацевтического средства для предупреждения или лечения вышеуказанных заболеваний; или к способу лечения или предупреждения вышеуказанных заболеваний, предусматривающему введение фармакологически эффективного количества вышеуказанного соединения теплокровному животному.

Предпосылки создания изобретения Известным циклическим аминопроизводным, обладающим действием, ингибирующим агрегацию тромбоцитов, или подобным действием, является, например, гидропиридиновое производное [см., например, патент США N 4051141, заявку на патент Японии Kokai N Sho 59-27895 (ЕР99802) и заявку на патент Японии Kokai N Hei 6-41139 (EP542411)].

Описание изобретения Авторы настоящего изобретения проводили исследования фармакологического действия циклических аминопроизводных в течение многих лет. В результате этих исследований было обнаружено, что конкретные циклические аминопроизводные обладают превосходным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов, ингибирующим действием на развитие артериосклероза или т.п. (особенно действием, ингибирующим агрегацию тромбоцитов), и поэтому они могут быть использованы в качестве терапевтического агента или профилактического средства (особенно терапевтического агента) против эмболии, тромбоза или артериосклероза (особенно против эмболии или тромбоза), что является целью осуществления настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к циклическому аминопроизводному или к его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает превосходным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов, ингибирующим действием на развитие артериосклероза или т. п. и которое может быть использовано в качестве терапевтического агента или профилактического средства против эмболии, тромбоза или артериосклероза; к композиции для предупреждения или лечения эмболии, тромбоза или артериосклероза, содержащей вышеупомянутое соединение в качестве эффективного ингредиента; к использованию этого соединения в целях изготовления фармацевтического средства для предупреждения или лечения вышеуказанных заболеваний; или к способу лечения или предупреждения вышеуказанных заболеваний, предусматривающему введение фармакологически эффективного количества вышеуказанного соединения теплокровному животному.

Циклическое аминопроизводное настоящего изобретения представлено следующей формулой: В вышеуказанной формуле R¹ представляет замещенную или незамещенную фенильную группу (заместителем указанной фенильной группы является C₁-C₄ алкильная группа, атом галогена, фторзамещенная C₁-C₄ алкильная группа, C₁-C₄ алкоксигруппа, фторзамещенная C₁-C₄ алкоксигруппа, цианогруппа или нитрогруппа); R² представляет замещенную или незамещенную C₁-C₈ алифатическую ацильную группу (заместителем указанной группы является атом галогена, гидроксильная группа, C₁-C₄ алкоксигруппа или цианогруппа), замещенную или незамещенную бензоильную группу (заместителем указанной группы является C₁-C₄ алкильная группа, атом галогена или C₁-C₄ алкоксигруппа), или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу; и R³ представляет замещенную 3-7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая может образовывать конденсированное кольцо [необязательным заместителем указанной группы является защищенная или незащищенная меркаптогруппа или C₁-C₄ алкильная группа, замещенная защищенной или незащищенной меркаптогруппой; причем указанная циклическая аминогруппа, кроме того, предпочтительно замещена группой формулы =CR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, карбоксигруппу, (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C₁-C₄ алкил)карбамоильную группу); а защитной группой указанной меркаптогруппы является C₁-C₂₀ алканоильная группа, C₃-C₂₀ алкеноильная группа, замещенная или незамещенная бензоильная группа (заместителем указанной группы является ₁-C₄ алкильная группа, атом галогена или C₁-C₄ алкоксигруппа), или (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа].

C₁-C₄ алкильной группой в определении заместителей для замещенной или незамещенной фенильной группы R¹ является прямая или разветвленная C₁-C₄ алкильная группа, и такой группой может быть, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, втор-бутильная, трет-бутильная или изобутильная группа, из которых предпочтительной является метильная или этильная группа и особенно предпочтительной является метильная группа.

Атомом галогена в определении заместителей для замещенной или незамещенной фенильной группы R¹ может быть, например, атом фтора, хлора, брома или иода, из которых предпочтительным является атом фтора, хлора или брома и особенно предпочтительным является атом фтора или хлора.

Фторзамещенной C₁-C₄ алкильной группой в определении заместителей для замещенной или незамещенной фенильной группы R¹ является прямая или разветвленная фторзамещенная C₁-C₄ алкильная группа, и такой группой может быть, например, фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, 2-фторэтильная, 2-фторпропильная, 3-фторпропильная, 2-фторбутильная, 3-фторбутильная или 4-фторбутильная группа, из которых предпочтительной является дифторметильная или трифторметильная группа и особенно предпочтительной является трифторметильная группа.

C₁-C₄ алкоксигруппой в определении заместителей для замещенной или незамещенной фенильной группы R¹ является прямая или разветвленная C₁-C₄ алкоксигруппа, которой может быть, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси или изобутоксигруппа, из которых предпочтительной является метокси или этоксигруппа, и особенно предпочтительной является метоксигруппа.

Фторзамещенной C₁-C₄ алкоксигруппой в определении заместителей для замещенной или незамещенной фенильной группы R¹ является прямая или разветвленная фторзамещенная C₁-C₄ алкоксигруппа, которой может быть, например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 2-фторизопропокси или 4-фторбутоксигруппа, из которых предпочтительной является дифторметокси или трифторметоксигруппа и особенно предпочтительной является трифторметоксигруппа.

Предпочтительным заместителем для замещенной или незамещенной фенильной группы R¹ является метильная группа, этильная группа, атом галогена, фторзамещенная метильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа, фторзамещенная метоксигруппа, цианогруппа или нитрогруппа, из которых более предпочтительными являются атом фтора, атом хлора, атом брома, трифторметильная группа, дифторметоксигруппа, трифторметоксигруппа, цианогруппа или нитрогруппа и особенно предпочтительным является атом фтора или хлора.

Число указанных заместителей предпочтительно составляет от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2. Предпочтительным положением заместителя является положение 2 или 4 и особенно предпочтительным положение 2.

Алифатической ацильной группой замещенной или незамещенной ₁-C₈ алифатической ацильной группы R² является прямая или разветвленная C₁-C₈ алканоильная группа, которой может быть, например, формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная, пивалоильная, гексаноильная, гептаноильная или октаноильная группа; или (C₃-C₇ циклоалкил) карбонильная группа, такая как циклопропилкарбонильная, циклобутилкарбонильная, циклопентилкарбонильная, циклогексилкарбонильная или циклогептилкарбонильная группа, из которых предпочтительной является C₂-C₄ алканоильная или (C₃-C₆ циклоалкил) карбонильная группа и более предпочтительной является ацетильная, пропионильная, изобутирильная, циклопропилкарбонильная или циклобутилкарбонильная группа.

Атом галогена и C₁-C₄ алкоксигруппа, каждая из которых является заместителем для алифатической ацильной группы, являются такими, как они были определены выше для заместителей указанной фенильной группы, а заместителем для алифатической ацильной группы является предпочтительно атом фтора, атом хлора, гидроксильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа или цианогруппа, из которых более предпочтительным является атом фтора или атом хлора и особенно предпочтительным является атом фтора.

Конкретными примерами замещенной алифатической ацильной группы могут служить, например, фторацетильная, дифторацетильная, трифторацетильная, хлорацетильная, трихлорацетильная, бромацетильная, иодацетильная, 3-фторпропионильная, 3-хлорпропионильная, 3-бромпропионильная, 3-иодпропионильная, 4-фторбутирильная, 4-хлорбутирильная, 5-фторвалерильная, гидроксиацетильная, 3-гидроксипропионильная, 4-гидроксибутирильная, 5-гидроксивалерильная, метоксиацетильная, 3-метоксипропионильная, 4-метоксибутирильная, 5-метоксивалерильная, этоксиацетильная, 3-этоксипропионильная, 4-этоксибутирильная, 5-этоксивалерильная, цианоацетильная, 3-цианопропионильная, 4-цианобутирильная, 5-циановалерильная, 2-фторциклопропилкарбонильная, 2,2-дифторциклопропилкарбонильная, 2-хлорциклопропилкарбонильная, 2-бромциклопропилкарбонильная, 2-фторциклобутилкарбонильная, 2-хлорциклобутилкарбонильная, 2-фторциклопентилкарбонильная, 2-хлорциклопентилкарбонильная, 2-фторциклогексилкарбонильная, 2-хлорциклогексилкарбонильная, 2-гидроксициклопропилкарбонильная, 2-гидроксициклобутилкарбонильная, 2-гидроксициклопентилкарбонильная, 2-гидроксициклогексилкарбонильная, 2-метоксициклопропилкарбонильная, 2-метоксициклобутилкарбонильная, 2-метоксициклопентилкарбонильная, 2-метоксициклогексилкарбонильная, 2-этоксициклопропилкарбонильная, 2-этоксициклобутилкарбонильная, 2-этоксициклопентилкарбонильная, 2-этоксициклогексилкарбонильная, 2-цианоциклопропилкарбонильная, 2-цианоциклобутилкарбонильная, 2-цианоциклопентилкарбонильная и 2-цианоциклогексилкарбонильная группы; из которых предпочтительными являются фторацетильная, дифторацетильная, трифторацетильная, хлорацетильная, 3-фторпропионильная, 3-хлорпропионильная, гидроксиацетильная, 3-гидроксипропионильная, метоксиацетильная, 3-метоксипропионильная, этоксиацетильная, цианоацетильная, 3-цианопропионильная, 2-фторциклопропилкарбонильная, 2,2-дифторциклопропилкарбонильная, 2-хлорциклопропилкарбонильная, 2-фторциклобутилкарбонильная, 2-хлорциклобутилкарбонильная, 2-фторциклопентилкарбонильная, 2-фторциклогексилкарбонильная, 2-гидроксициклопропилкарбонильная, 2-метоксициклопропилкарбонильная, 2-этоксициклопропилкарбонильная и 2-цианоциклопропилкарбонильная группы; из которых более предпочтительными являются фторацетильная, дифторацетильная, трифторацетильная, хлорацетильная, 3-фторпропионильная, 2-фторциклопропилкарбонильная, 2-хлорциклопропилкарбонильная и 2-фторциклобутилкарбонильная группы; и наиболее предпочтительными являются фторацетильная, дифторацетильная, трифторацетильная, 3-фторпропионильная и 2-фторциклопропилкарбонильная группы.

C₁-C₄ алкильная группа, атом галогена и C₁-C₄ алкоксигруппа в определении заместителей для замещенной или незамещенной бензоильной группы R² являются такими, как они были определены выше для заместителей указанной фенильной группы. Заместителем для бензоильной группы предпочтительно является метильная группа, этильная группа, атом фтора, атом хлора, метоксигруппа или этоксигруппа, из которых более предпочтительным является атом хлора или атом фтора и наиболее предпочтительным является атом фтора.

C₁-C₄ алкоксичасть (C₁-C₄ алкокси) карбонильной группы R² является такой же, как она была определена для заместителей указанной фенильной группы. При этом предпочтительной является метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа и более предпочтительной является метоксикарбонильная группа.

Примерами аминочасти замещенной 3-7-членной насыщенной циклической аминогруппы, которая может образовывать конденсированное кольцо, являются циклические C₂-C₈ аминогруппы, которые могут иметь атом кислорода, азота или серы, и этими группами могут быть 1-азиридинильная, 1-азетидинильная, 1-пирролидинильная, 1-пиперидинильная, 2Н-гексагидроазепин-1-ильная, 7-азабицикло[3.1.1]гептан-7-ильная, 8-азабицикло [3.2.1.]октан-8-ильная, 9-азабицикло [3.3.1] нонан-9-ильная, 4-морфолинильная, 4-тиоморфолинильная или 4-пиперазинильная группы, из которых предпочтительными являются 1-азетидинильная, 1-пирролидинильная, 1-пиперидинильная, 7-азабицикло[3.1.1]гептан-7-ильная, 8-азабицикло[3.2.1.]октан-8-ильная, 9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ильная, 4-морфолинильная или 4-тиоморфолинильная группы; более предпочтительными являются 1-азетидинильная, 1-пирролидинильная, 1-пиперидинильная, 8-азабицикло[3.2.1. ] октан-8-ильная или 9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ильная группы; еще более предпочтительными являются 1-азетидинильная, 1-пирролидинильная, 1-пиперидинильная или 8-азабицикло[3.2.1. ]октан-8-ильная группы; и наиболее предпочтительными являются 1-азетидинильная, 1-пиперидинильная или 8-азабицикло[3.2.1.]октан-8-ильная группы.

C₁-C₄ алкильная часть меркаптозамещенной C₁-C₄ алкильной группы, которая является заместителем 3-7-членной циклической аминогруппы, представленной R³, и C₁-C₄ алкильная часть C₁-C₄ алкильной группы или моно- или ди-(C₁-C₄ алкил)карбамоильной группы, представленной R⁴ или R⁵, являются такими, как они были определены для заместителей указанной фенильной группы; а (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа, представленная R⁴ или R⁵, является такой, как она была определена для вышеуказанной ².

C₁-C₂₀ алканоильная группа, которая является защитной группой для меркаптогруппы, представляет собой прямую или разветвленную ₁-C₂₀ алканоильную группу, и такой группой может быть, например, ₁-C₈ алканоильная группа, примеры которой приводятся выше для R², либо такой группой может быть нонаноильная, деканоильная, лауроильная, миристоильная, пальмитоильная, стеароильная или икозаноильная группа, из которых предпочтительной является C₁-C₁₂ алканоильная группа, более предпочтительной является C₁-C₆ алканоильная группа и наиболее предпочтительной является C₂-C₅ алканоильная группа.

Примерами C₃-C₂₀ алкеноильной группы, которая является защитной группой для меркаптогруппы, служат прямые или разветвленные C₃-C₂₀ алкеноильные группы, и такими группами могут быть, например, акроильная, метакроильная, 2-бутеноильная, 3-бутеноильная, 2-пентеноильная, 3-пентеноильная, 2-гексеноильная, 3-гексеноильная, 2-октеноильная, 3-октеноильная, 5-додеценоильная (особенно цис-форма), пальмитолеоильная, олеоильная или 11-икозеноильная (особенно цис-форма), из которых предпочтительными являются ₈-C₂₀ алкеноильные группы, более предпочтительными являются C₁₂-C₂₀ алкеноильные группы, еще более предпочтительными являются C₁₅-C₂₀ алкеноильные группы и наиболее предпочтительными являются пальмитолеоильная или олеоильная группы.

Замещенная или незамещенная бензоильная группа и (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа, каждая из которых представляет собой защитную группу для меркаптогруппы, являются такими, как они были определены выше для R².

Замещенной 3-7- членной насыщенной циклической аминогруппой, которая может образовывать конденсированное кольцо, предпочтительно является 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-азетидинильная группа, 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-пирролидинильная группа, 3-или 4- (защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-пиперилинильная группа, 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-3-(= CR⁴R⁵)-1-пиперидинильная группа [где R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, карбоксигруппу, (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C₁-C₄ алкил) карбамоильную группу] , или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил) бицикло [3.2.1]октан-8-ильная группа; более предпочтительными являются 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1- азетидинильные группы, 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1- пирролидинильные группы, 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1- пиперидинильные группы, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)- 3-(= CR⁴R⁵)-1-пиперидинильные группы [где R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, карбоксигруппу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу или диэтилкарбамоильную группу] или 8-аза-З-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)бицикло[3.2.1]октан-8-ильная группы; еще более предпочтительными являются 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильные группы, 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пирролидинильные группы, 3- или 4- (защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильные группы, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(= CR⁴R⁵)-1- пиперидинильные группы [где R⁴ представляет атом водорода, а R⁵ представляет атом водорода, метильную группу, карбоксигруппу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу или диметилкарбамоильную группу] или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто)бициклo[3.2.1]oктaн-8-ильные группы; и наиболее предпочтительными являются 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильные группы, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильные группы, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(= CR⁴R⁵)-1-пиперидинильные группы [где R⁴ представляет атом водорода, а R⁵ представляет карбоксигруппу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу или диметилкарбамоильную группу] или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто)бицикло[3.2.1]октан-8-ильные группы.

В соединении, представленном формулой (I), атом углерода, с которым связан R¹, может быть асимметрическим атомом углерода, и в этом случае указанное соединение может существовать в виде оптических изомеров. Эти изомеры и их смеси также входят в объем настоящего изобретения. Если в молекуле соединений формулы (I) присутствует двойная связь, и/или в циклоалкильной группе или циклической аминогруппе этих соединений имеются два заместителя, то эти соединения существуют в виде геометрических цис-/транс-изомеров. Эти изомеры и их смеси также входят в объем настоящего изобретения.

Если R⁴ и R⁵ представляют карбоксигруппу, то соединение (I) настоящего изобретения может быть легко превращено в его фармацевтически приемлемую соль путем обработки основанием. Примерами таких солей могут быть неорганические соли, например соли щелочных металлов, такие как соли натрия, калия или лития; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния; соли металлов, такие как соль алюминия, соль железа, соль цинка, соль меди, соль никеля или соль кобальта; или соль аммония; либо соли аминов, например органические соли, такие как соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль сложного алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенэтиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония или соль трис(гидроксиметил) аминометана, из которых предпочтительными являются соли щелочных металлов (особенно соль натрия или соль калия).

Альтернативно, соединение (I) может быть легко превращено в его фармацевтически приемлемую соль путем обработки кислотой. Примерами таких солей могут служить, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат или фосфат; или соли органических кислот, такие как ацетат, пропионат, бутират, бензоат, оксалат, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат, из которых предпочтительными являются гидрохлорид, сульфат, нитрат, оксалат, сукцинат, фумарат или метансульфонат.

Кроме того, гидраты соединения (I) или его соль также входят в объем настоящего изобретения.

В качестве соединения формулы (I), которое представляет собой эффективный ингредиент настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие соединения: (1) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является метил, этил, галоген, фторзамещенный метил, метокси, этокси, фторзамещенный метокси, циано или нитро); (2) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор, хлор, бром, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, циано или нитро); (3) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор или хлор); (4) соединения, где число заместителей на замещенной фенильной группе, представленной R¹, составляет от 1 до 3; (5) соединения, где число заместителей на замещенной фенильной группе, представленной R¹, составляет 1 или 2; (6) соединения, где положением заместителя фенильной группы, представленной R¹ является 2 или 4; (7) соединения, где R² представляет замещенную или незамещенную C₂-C₄ алканоильную или (C₃-C₆ циклоалкил) карбонильную группу (заместителем указанной группы является фтор, хлор, гидроксил, метокси, этокси или циано), замещенную или незамещенную бензоильную группу (заместителем указанной группы является метил, этил, фтор, хлор, метокси или этокси) или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу; (8) соединения, где R² представляет C₂-C₄ алканоил или (C₃-C₆ циклоалкил) карбонильную группу, которая является незамещенной или замещенной фтором или хлором; бензоильную группу или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу; (9) соединения, где R² представляет ацетильную, пропионильную, изобутирильную, циклопропилкарбонильную или циклобутилкарбонильную группу, где указанные группы являются незамещенными или замещены фтором, либо метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу; 10) соединения, где R² представляет пропионильную, циклопропилкарбонильную, метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу; (11) соединения, где R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-пирролидинильную группу, 3-или 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-3-(= CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил) бицикло [3.2.1] октан-8-ильную группу, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, карбоксигруппу, (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C₁-C₄ алкил) карбамоильную группу, и защитной группой для меркаптогруппы является C₁-C₂₀ алканоильная группа, C₃-C₂₀ алкеноильная группа, замещенная или незамещенная бензоильная группа (заместителем указанной группы является ₁-C₄ алкильная группа, атом галогена или C₁-C₄ алкоксигруппа) или (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа; (12) соединения, где R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1- азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-пирролидинильную группу, 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(= CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу или 8-аза-3- (защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил) бицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет атом водорода или метильную, этильную, карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную, этилкарбамоильную, диметилкарбамоильную или диэтилкарбамоильную группу, и защитной группой для меркаптогруппы является C₁-C₂₀ алканоильная группа, C₈-C₂₀ алкеноильная группа, замещенная или незамещенная бензоильная группа (заместителем указанной группы является метил, этил, фтор, хлор, метокси или этокси) или (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа; (13) соединения, где R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пирролидинильную группу, 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(= CR⁴R⁵)-1- пиперидинильную) группу или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто) бицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу, R⁴ представляет атом водорода, a R⁵ представляет атом водорода или метильную, карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную или диметилкарбамоильную группу и защитной группой для меркаптогруппы является C₂-C₆ алканоильная, пальмитолеоильная, олеоильная, бензоильная, метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа, и (14) соединения, где R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(= CR⁴R⁵)- 1-пиперидинильную группу или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто) бицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу, R⁴ представляет атом водорода, a R⁵ представляет карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную или диметилкарбамоильную группу и защитной группой для меркаптогруппы является C₂-C₅ алканоильная, бензоильная, метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа, R¹ предпочтительно является таким, как он определен в (1)-(3) и (4)-(6), R² предпочтительно является таким, как он определен в (7)-(10), a R³ предпочтительно является таким, как он определен в (11)-(14).

В качестве соединения, представленного формулой (I), может быть использована любая комбинация из 2-4 групп, выбранных из класса, включающего группу из (1)-(3), группу из (4)-(6), группу из (7)-(10) и группу из (11)-(14). Предпочтительными примерами в такой комбинации являются: (15) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является метил, этил, галоген, фторзамещенный метил, метокси, этокси, фторзамещенный метокси, циано или нитро), число заместителей на замещенной фенильной группе, представленной R¹, составляет 1-3, R² представляет замещенную или незамещенную C₂-C₄ алканоильную или (C₃-C₆ циклоалкил) карбонильную группу (заместителем указанной группы является фтор, хлор, гидроксил, метокси, этокси или циано), замещенную или незамещенную бензоильную группу (заместителем указанной группы является метил, этил, фтор, хлор, метокси или этокси) или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу; (16) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор, хлор, бром, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, циано или нитро), число заместителей на замещенной фенильной группе, представленной R¹, составляет 1 или 2 и R² представляет C₂-C₄ алканоильную или (C₃-C₆иклоалкил) карбонильную группу, которая является незамещенной или замещенной фтором или хлором, бензоильную группу или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу; (17) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор, хлор, бром, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, циано или нитро), положением заместителя на замещенной фенильной группе, представленной R¹, является положение 2 или 4, R² представляет C₂-C₄ алканоильную или (C₃-C₆ циклоалкил) карбонильную группу, которая является незамещенной или замещенной фтором или хлором, бензоильную группу или (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу, R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-пирролидинильную группу, 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил)-3-(=CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркапто-C₁-C₄ алкил) бицикло[3.2.1]октан-8-ильную группу, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, карбоксигруппу, (C₁-C₄ алкокси) карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C₁-C₄ алкил) карбамоильную группу, и защитной группой для меркаптогруппы является C₁-C₂₀ алканоильная группа, C₃-C₂₀ алкеноильная группа, замещенная или незамещенная бензоильная группа (заместителем указанной группы является ₁-C₄ алкильная группа, атом галогена или C₁-C₄ алкоксигруппа) или (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа; (18) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор или хлор), положением заместителя на замещенной фенильной группе, представленной R¹, является положение 2 или 4, R² представляет ацетильную, пропионильную, изобутирильную, циклопропилкарбонильную или циклобутилкарбонильную группу, где указанные группы являются незамещенными или замещены фтором, либо метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу, R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-пирролидинильную группу, 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-3-(=CR⁴R⁵)-1-пиперидинильную группу или 8-аза-3-(защищенный или незащищенный меркапто, или защищенный или незащищенный меркаптометил) бицикло[3.2.1] октан-8-ильную группу, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет атом водорода или метильную, этильную, карбокси, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, карбамоильную, метилкарбамоильную, этилкарбамоильную, диметилкарбамоильную или диэтилкарбамоильную группу, и защитной группой для меркаптогруппы является C₈-C₂₀ алканоильная группа, C₈-C₂₀ алкеноильная группа, замещенная или незамещенная бензоильная группа (заместителем указанной группы является метил, этил, фтор, хлор, метокси или этокси) или (C₁-C₄ алкокси) карбонильная группа; (19) соединения, где R¹ представляет замещенную фенильную группу (заместителем указанной группы является фтор или хлор), положением заместителя на замещенной фенильной группе, представленной R¹, является положение 2 или 4, R² представляет пропионильную, циклопропилкарбонильную, метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу, R³ представляет 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-азетидинильную группу, 3-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пирролидинильную группу, 3- или 4-(защищенный или незащищенный меркапто)-1-пиперидинильную группу, 4-(защищенный или незащищ