Трехзамещенные фенильные производные и фармацевтическая композиция

Трехзамещенные фенильные производные и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые трехзамещенные фенильные производные формулы (Is), где R_1s представляет собой гидроксил, алкил, содержащий 1 - 4 атома углерода, или алкоксил, содержащий 1 - 4 атома углерода; R_2s представляет собой гидроксил или алкоксил, содержащий 1 - 4 атома углерода, и находящийся в 5- или 6-положении, причем R_1s и R_2s не являются одновременно гидроксилом; и а) W_s представляет собой -СН₂СН₂-; R_3s представляет собой группу формулы -COR_6s, где R_6s представляет собой алкил, содержащий 1 - 4 атома углерода, алкоксил, содержащий 1 - 4 атома углерода, или аминогруппу; _4s представляет собой аминогруппу, алкиламиногруппу, содержащую 1 - 4 атома углерода, диалкиламиногруппу, каждая алкильная часть которой содержит независимо 1 - 4 атома углерода, алкилкарбониламиногруппу, алкильная часть которой содержит 1 - 4 атома углерода, или алкоксикарбониламиногруппу, алкоксильная часть которой содержит 1 - 4 атома углерода; или б) W_s представляет собой -СН₂СН₂-, -СН₂NH-, -СН₂О- или -СН = СН-, причем атом азота или кислорода связан с кольцом В; R_3s и R_4s вместе с кольцом В образуют систему конденсированных колец формулы (as) и (bs), где символ ---- обозначает простую или двойную связь; R_9s представляет собой водород, алкилтиогруппу, содержащую 1 - 4 атома углерода, алкил, содержащий 1 - 4 атома углерода, амино-, диацетиламиногруппу, алкиламиногруппу, содержащую 1 - 4 атома углерода, гидроксил, алкоксил, содержащий 1 - 4 атома углерода, или меркаптогруппу; Y_s представляет собой N или CR_11s, где R_11s представляет собой водород или алкоксикарбонил, алкоксильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, _10s представляет собой водород, алкил, содержащий 1 - 4 атома углерода, или диалкоксибензил, алкоксильные части которого независимо содержат 1 - 4 атома углерода; Z представляет собой О или S и V представляет собой NH, если символ --- обозначает простую связь, и N, если символ --- обозначает двойную связь; при условии, что, если R_9s представляет собой гидроксил или меркаптогруппу и Y_s представляет собой N, то соединения существуют предпочтительно в таутомерной форме формулы (Its), где R'_9s представляет собой О или S, в свободной форме или, если такие формы существуют, в форме соли. Соединения пригодны для лечения пролиферативных и/или воспалительных нарушений и рака. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 12 табл.

Настоящее изобретение относится к новым органическим соединениям, способам их получения, фармацевтическим составам, содержащим их и их применению в качестве фармацевтических препаратов, особенно для лечения пролиферативных и/или воспалительных нарушений и рака.

Более конкретно изобретение относится к соединениям формулы I где R₁ и R₂ одинаковые или различные и представляют собой гидроксил, алкоксил, ацилоксил, алкил или ацил, причем R₂ находится в 5- или 6-положении, при условии, что R₁ и R₂ не являются одновременно гидроксилом или ацилоксилом, и a) W представляет собой -CH₂CH₂-, R₃ представляет собой группу формулы где R₆ представляет собой водород, алкил, алкоксил или аминогруппу, а X представляет собой кислород, гидроксиимино- или алкоксииминогруппу, R₄ представляет собой группу формулы где R₇ и R₈ одинаковые или различные и представляют собой водород, алкил, ацил или алкоксикарбонил, или б) W представляет собой -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂O- или -CH₂NR₅-, при этом гетероатом связан с кольцом В и R₅ представляет собой водород, алкил или ацил, R₃ и R₄ образуют вместе с примыкающим кольцом B систему конденсированных колец формулы или где символ обозначает простую или двойную связь, R₉ представляет собой водород, алкилтиогруппу, алкил, алкоксикарбонил, ацил, амино-, ациламино-, диациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, цианогруппу, гидроксил, алкоксил или меркапто-группу, Y представляет собой N или CR₁₁, R₁₀ представляет собой водород, алкил, ацил или возможно замещенный фенилалкил, R₁₁ представляет собой водород, алкоксикарбонил, цианогруппу или ацил, Z представляет собой О или S и V представляет собой NH, если символ обозначает простую связь, и N, если символ обозначает двойную связь, при условии, что, если R₉ представляет собой гидроксил или меркаптогруппу, и Y представляет собой N, то соединения существуют преимущественно в таутомерной форме формулы где R'₉ представляет собой О или S, в свободной форме или, если такие формы существуют, в форме соли, кратко именуемые здесь как "соединения по изобретению".

Соединения по изобретению обладают интересной фармакологической, в особенности антипролиферативной, противовоспалительной и противоопухолевой активностью.

Алкил как таковой или как часть заместителя, такого как алкоксил, предпочтительно состоит из 1-4 атомов углерода, в частности является метилом или этилом. Ацил предпочтительно представляет собой остаток карбоновой кислоты, в частности алкил-, арилалкил- или арилкарбоновой кислоты, причем арил предпочтительно является фенилом, а алкиленовая часть ацила, включая карбонильную группу, предпочтительно состоит из 1-5 атомов углерода. Предпочтительная ацильная группировка является ацетилом.

В предпочтительной группе соединений по изобретению R₁ и R₂ независимо являются алкоксилом, состоящим из 1-5 атомов углерода, W представляет собой -CH₂CH₂-, а R₃ и R₄ представляют собой систему конденсированных колец, как указано выше.

Предпочтительной группой являются соединения формулы или где R_1p и R_2p одинаковые или различные и представляют собой гидроксил, алкоксил, ацилоксил, алкил или ацил, причем R_2p находится в 5- или 6-положении, при условии, что R_1p и R_2p не являются одновременно гидроксилом или ацилоксилом, R_9p представляет собой водород, алкил, алкоксикарбонил, ацил, амино-, ациламино-, диациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, цианогруппу, алкоксил или гидроксил, Y_p представляет собой N или CH и R_10p представляет собой водород, алкил или ацил, при условии что, если R_9p представляет собой гидроксил, а Y_p представляет собой N, то соединения существуют преимущественно в таутомерной форме формулы в свободной форме или, если такие формы существуют, в форме соли.

Следующей предпочтительной группой являются соединения формулы где R₁₀ и R₂₀ одинаковые или различные и представляют собой алкил, ацил или алкоксил, a R₆₀, R₇₀, R₈₀ и X₀ имеют то же самое значение, что и R₆, R₇, R₈ и X, в свободной форме или, если такие формы существуют, в форме соли.

Если не обозначено иным образом, алкильные группировки представляют собой предпочтительно прямые или разветвленные цепи, содержащие 1-12, и особенно 1-8 атомов углерода, в частности 1-6 и, особенно 1-4 атомов углерода. Любой низший алкил, присутствующий в качестве заместителя или в составе заместителя, представляет собой прямую или разветвленную цепь и содержит предпочтительно от 1 до 4, особенно 1-2 атома углерода.

Следующую предпочтительную группу соединений по изобретению составляют соединения формулы где R_1s представляет собой гидроксил, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или алкоксил, содержащий 1-4 атома углерода; R_2s представляет собой гидроксил или алкоксил, содержащий 1-4 атома углерода и находящийся в 5- или 6-положении, причем R_1s и R_2s не являются одновременно гидроксилом; и a) W_s представляет собой - CH₂CH₂-; R_6s представляет собой группу формулы -COR_6s, где R_6s представляет собой алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксил, содержащий 1-4 атома углерода, или аминогруппу; и R_4s представляет собой аминогруппу, алкиламиногруппу, содержащую 1-4 атома углерода, диалкиламиногруппу, каждая алкильная часть которой содержит независимо 1-4 атома углерода, алкилкарбониламиногруппу, алкильная часть которой содержит 1-4 атома углерода, или алкоксикарбониламиногруппу, алкоксильная часть которой содержит 1-4 атома углерода; или б) W_s представляет собой -CH₂CH₂-, -CH₂NH-, -CH₂O- или -CH=CH-, причем атом азота или кислорода связан с кольцом B; и R_3s и R_4s вместе с кольцом B образуют систему конденсированных колец формулы или где символ обозначает простую или двойную связь; R_9s представляет собой водород, алкилтиогруппу, содержащую 1-4 атома углерода, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, амино-, диацетиламиногруппу, алкиламиногруппу, содержащую 1-4 атома углерода, гидроксил, алкоксил, содержащий 1-4 атома углерода, или меркаптогруппу: Y_s представляет собой N или CR_11s, где R_11s представляет собой водород или алкоксикарбонил, алкоксильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, R_10s представляет собой водород, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или диалкоксибензил, алкоксильные части которого независимо содержат 1-4 атома углерода; и Z и V - такие, как определено выше; при условии, что, если R_9s представляет собой гидроксил или меркаптогруппу и Y_s представляет собой N, то соединения существуют предпочтительно в таутомерной форме формулы где R'_9s представляет собой О или S, в свободной форме или, если такие формы существуют, в форме соли.

Следующая в равной степени предпочтительная группа соединений по изобретению представляет собой соединения формулы где R_1ss представляет собой гидроксил, алкил, содержащий 1-2 атома углерода, или алкоксил, содержащий 1-2 атома углерода; R_2ss представляет собой гидроксил или алкоксил, содержащий 1-2 атома углерода и находящийся в 5- или 6-положении, причем R_1ss и R_2ss не являются одновременно гидроксилом; W_ss представляет собой -CH₂CH₂-, -CH₂NH-, -CH₂O- или -CH=CH-, причем атом азота или кислорода связан с кольцом B; и R_3ss и R_4ss вместе с кольцом B образуют систему конденсированных колец формулы или где символ обозначает простую или двойную связь; R_9s такой же, как определено выше; R_10ss представляет собой водород, метил, 2,5-диметоксибензил или 2,6-диметоксибензил; и Z и V такие же, как определено выше; причем, если R_9s представляет собой гидроксил или меркапто-группу, то соединения существуют преимущественно в таутомерной форме формулы где R_1ss и R_2ss такие, как определено выше, и R'_9ss представляет собой кислород или серу, в свободной форме или, если такие формы существуют, то в форме соли.

В подгруппе соединений формулы Iss R_1ss представляет собой метоксил или этоксил. В следующей подгруппе R_2ss представляет собой метоксил или этоксил. В следующей подгруппе W_ss представляет собой -CH₂CH₂-. В следующей подгруппе R_3ss и R_4ss вместе с кольцом B образуют систему конденсированных колец формулы ass или bss, где R_9s представляет собой алкил или алкоксил, содержащий каждый 1-4 атома углерода; R_10ss представляет собой водород, метил или 2,5- или 2,6-диметоксибензил; Z представляет собой О; V представляет собой N, а символ обозначает двойную связь.

В настоящем изобретении также предлагаются способы получения соединений формулы I, включающие в себя а) для получения соединений формул Iа и Iб или где заместители - такие, как определено выше, восстановление соединения формулы IIа, IIб или IIв или или где заместители такие, как определено выше, традиционным образом, или б) для получения соединений формулы и где R''₉ представляет собой водород, гидроксил или алкил, а другие заместители такие, как определено выше, замыкание кольца гетероциклической или бициклической системы колец, начиная с моноциклических предшественников формулы или где R'₇ представляет собой алкил и R'₈ представляет собой алкоксикарбонил, цианогруппу или ацил, а другие заместители такие, как определено выше, согласно известным методам получения хинолинов и хиназолинов, или в) для получения соединений формулы где заместители такие, как определено выше, и D представляют собой О или NR₅, взаимодействие соединения формулы где R₁₂ представляет собой отщепляемую группу, с соединением формулы где заместители такие, как определено выше, или г) для получения соединений формулы где заместители такие, как определено выше, сочетание соединения формулы где R₁₃ представляет собой Sn(алкил)₃-группу или B(R₁₄)₂-группу, причем R₁₄ представляет собой алкил, циклоалкил, алкоксил или арилоксил, или два заместителя могут образовывать вместе с атомом бора циклическую структуру, полученную из 9-боробициклононана или катехинборана, а остальные заместители такие, как определено выше, с соединением формулы где заместители такие, как определено выше, или д) для получения соединений формулы I, начиная с различных соединений формулы I, превращение функциональных групп, такое как расщепление сложных, простых эфиров и амидов, ацилирование и алкилирование гидроксильной или аминофункций, декарбоксилирование, или химическое воздействие на систему гетероциклических колец, например восстановление или присоединение по -C=N- связям, причем в этих реакциях функциональные группы могут быть защищены соответствующими защитными группами, которые могут быть удалены после реакции традиционным способом, и выделение полученных таким образом соединений формулы I в свободной форме или, если такие формы существуют, в форме соли.

Способ а) может быть осуществлен посредством стандартных процедур гидрирования двойных или тройных связей, предпочтительно с помощью водорода в сочетании с катализаторами гидрирования, такими как Pd, Pt или Rh, наиболее предпочтительно Pd на угле, и восстановления основания Шиффа (Schiff) (формула IIв) с помощью комплексного гидрида металла, такого как цианоборогидрид натрия, в инертном растворителе, например спирте.

Способ б) осуществляют согласно стандартным реакциям синтеза гетероциклов, соединенных с бензольным кольцом, начиная с соответствующим образом замещенных производных бензола.

Способ в) осуществляют согласно стандартным процедурам О- и N-алкилирования с помощью бензилгалогенидов, - сульфатов или -мезилатов, предпочтительно бензилбромидов, в присутствии подходящего основания, предпочтительно карбонатов или гидридов щелочных металлов, в инертном и предпочтительно полярном растворителе, таком как ацетон или диметилформамид, при температурах между -20 и 120^oC, предпочтительно между комнатной температурой и 60^oC.

Способ г) осуществляют согласно стандартным процедурам сочетания винилстаннанов (сочетание Стилла (Stille)) или винилборанов, предпочтительно приготовленных путем добавления боргидридов к алкинам формулы VIIIб, с арилгалогенидами, предпочтительно арилиодидами или арилбромидами, в условиях катализа переходным металлом, предпочтительно с помощью палладиевых катализаторов.

Исходный материал формулы IIа может быть получен посредством взаимодействия соединения формулы с соединением формулы или посредством взаимодействия соединения формулы с соединением формулы где заместители такие, как определено выше, W представляет собой анион, предпочтительно бромид. Этот способ может быть осуществлен стандартным образом с помощью реакций типа Виттига/Хорнера/Эммонса (Wittig/Horner/Emmons) путем обработки фосфорного компонента основанием, таким как алкил лития, гидрид или амид щелочного металла, например амид натрия, диизопропиламид лития или алкоголят щелочного металла, при температуре между -70^oC и 100^oC, с одновременным или последующим взаимодействием с карбонильным компонентом при температурах между -70^oC и 120^oC, предпочтительно от -60^oC до 60^oC, в подходящих растворителях, таких как, например, тетрагидрофуран, толуол или диметилсульфоксид.

Исходный материал формулы IIб может быть получен в результате реакции взаимодействия соединения формулы с соединением формулы где заместители такие, как определено выше, a R₁₅ представляет собой галоген, предпочтительно иод, согласно стандартным процедурам для реакции Гека (Heck) галогенолефинов с ацетиленами.

Исходные соединения формулы III могут быть получены аналогично описанному для соединений формулы I.

Другие исходные материалы и промежуточные соединения либо известны, либо могут быть получены согласно известным методам или аналогично описанному в примерах.

В следующих примерах, которые иллюстрируют данное изобретение, но никоим образом не ограничивают его объем, ссылки на температуры приводятся в градусах Цельсия.

Пример 1: метиловый эфир 5-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-2- ацетиламинобензойной кислоты (способ а) 150 мг метилового эфира 5-[2-(2,5-диметоксифенил)этенил]-2-ацетиламинобензойной кислоты растворяют в 10 мл этилацетата. После добавления 25 мг палладия (10% на угле) смесь оставляют размешиваться на ночь в атмосфере водорода и фильтруют через броунмиллерит. Фильтрат выпаривают в вакууме для того, чтобы получить указанное соединение в виде бесцветных кристаллов.

т.пл.: 81-83^o.

Аналогично описанному в примере 1 получают соединения формулы А с прилагаемой к ней таблицей 1.

Пример 6: 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-4-этил-хиназолин (способ а) 150 мг 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-4-этил-хиназолина растворяют в 10 мл этилацетата. После добавления 20 мг палладия (10% на угле) смесь оставляют размешиваться на ночь в атмосфере водорода и затем фильтруют через броунмиллерит. Фильтрат выпаривают в вакууме и осадок кристаллизуют из циклогексана для того, чтобы получить указанное соединение в виде бесцветных кристаллов.

т.пл.: 74^o.

Аналогично описанному в примере 6 получают соединения формул Б, В и Г с прилагаемой таблицей 2.

Пример 21: 6-(2,5-диметоксибензиламино)-3Н-хиназолин-4-он (способ a) Смесь из 200 мг 6-амино-3Н-хиназолина-4-она и 206 мг 2,5-диметоксибензальдегида в 12 мл обезвоженного метанола нагревают до 60^o в течение 16 часов. После охлаждения преципитат желтого цвета фильтруют и ресуспендируют в 10 мл обезвоженного метанола. Эту смесь обрабатывают 85 мг цианоборогидрида натрия и нагревают в течение нескольких минут до тех пор, пока все компоненты не растворятся. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Искомое чистое соединение получают путем кристаллизации из этанола в виде бесцветных кристаллов.

т.пл.: 203-205^o.

Пример 22: этиловый эфир (2,5-диметоксифенил)этил]-4-гидрокси-3-хинолин-карбоновой кислоты (способ б) 1,48 г диэтил{4-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]анилино}метиленмалонат растворяют в 20 мл теплого дифенилового эфира и кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Холодную смесь разводят пентаном, осадок собирают и растворяют в дихлорметане. Раствор высушивают сульфатом магния и растворитель подвергают перегонке. Осадок кристаллизуют из изопропанола для того, чтобы получить вышеуказанное соединение в виде желтоватых кристаллов. т.пл.: 195-198^o.

Пример 23: 6-(2,5-диметоксибензилокси)-3Н-хиназолин-4-он (способ б) 90 мг 5-(2,5-диметоксибензилокси)-2-формиламинобензамида нагревают без растворителя в аппарате Кугельрора (Kugelrohr) при 170^o в течение 1 часа. Полученный твердый осадок очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат) для того, чтобы получить бесцветные кристаллы. т.пл.: 155-158^o.

Пример 24: 3-(2,6-диметоксибензил)-6-(2,5-диметоксибензилокси)-3Н- хиназолин-4-он (способ в) 12 мг гидрида натрия (80% в минеральном масле) добавляют к раствору 115 мг 3-(2,6-диметоксибензил)-6-гидрокси-3Н-хиназолина-4-она в 10 мл обезвоженного диметилформамида. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре добавляют 85 мг 2,5-диметоксибензилбромида и продолжают размешивание всю ночь. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток фракционируют между водным буферным раствором (pH7) и этилацетатом. Органическую фазу отделяют, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Искомое чистое соединение получают после хроматографии на силикагеле (толуол/этилацетат = 2/1) в виде бесцветных кристаллов. т.пл.: 148-150^o.

Аналогично описанному в примере 24 получают соединения формул Б и В с прилагаемой таблицей 3.

Пример 28: (Е)-6-[2-[2,5-диметоксифенил)этенил)] -4- метоксихиназолин (способ г) 500 мг 2,5-диметоксифенилацетилена растворяют в 30 мл обезвоженного тетрагидрофурана и обрабатывают 450 мг 9-боранбицикло(3.3.1)нонана при 0^o в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре к винилборановому промежуточному продукту добавляют 650 мг 6-иодо-4-метоксихиназолина, 800 мг фосфата калия, 64 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 15 мл диоксана. Смесь интенсивно размешивают при 85^o в течение 3 часов, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле для того, чтобы получить искомое соединение в виде желтоватого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,77 (s, 1Н); 8,19 (d, J = 2 Гц, 1Н); 8,10 (dd, J = 2+8,8 Гц, 1Н); 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1Н); 7,60 (d, J = 16,5 Гц, 1Н); 7,24 (d, J = 16,5 Гц, 1Н); 7,18 (d, J = 2,4 Гц, 1Н); 6,80-6,90 (m, 2H); 4,21 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,84 (s, 3H).

Аналогично описанному в примере 28 получают соединение формулы Б с прилагаемой таблицей 4.

Пример 30: 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-3-метил-4-хиназолин (способ д) 34 мг 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил] -4-хиназолинон растворяют в 4 мл обезвоженного диметилформамида и обрабатывают 4 мг гидрида натрия (80% в минеральном масле). После перемешивания в течение 30 минут добавляют 0,1 мл метилиодида и продолжают перемешивание в течение часа. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат = 1/2), чтобы получить искомое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл.: 83-85^o.

Аналогично описанному в примере 30 получают следующие соединения формул Б и В с прилагаемой таблицей 5.

Пример 35: 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-2,3-дигидро-1Н- хиназолин-4-он (способ д) 130 мг 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]- 3Н-хиназолин-4-она растворяют в 3 мл уксусной кислоты и обрабатывают 58 мг борогидрида натрия. После перемешивания в течение 5 часов при комнатной температуре смесь выливают в 2 М водный буферный раствор (pH7) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле для того, чтобы получить искомое соединение в виде бесцветных кристаллов. т.пл.: 138-140^o.

Аналогично описанному в примере 35 получают соединения формулы Г с прилагаемой таблицей 6.

Пример 37: 4-амино-6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-хиназолин (способ д) Раствор 50 мг 4-диацетиламино-6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-хиназолина и 10 мл 1 H водного раствора гидроксида натрия в диоксане перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в метанол, перемешивают в течение 30 минут, фильтруют и концентрируют снова. С помощью хроматографической очистки (силикагель, этилацетат) получают искомое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл.: 160-165^o.

Пример 38: 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил] -4-изопропилоксихиназолин (способ д) 150 мг 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-3Н-хиназолин-4-она кипятят с обратным холодильником совместно с 5 мл оксихлорида фосфора и 100 мг пентахлорида фосфора в течение 30 минут. Смесь концентрируют в вакууме и затем фракционируют между 2 М охлажденным на льду водным буфером (pH 7) и этилацетатом. Органический слой отделяют, высушивают и выпаривают в вакууме, получая неочищенный продукт, 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-4-хлорохиназолин, который может быть использован непосредственно в следующей стадии или быть очищен методом хроматографии (силикагель, циклогексан/этилацетат = 1/1). Неочищенный промежуточный продукт добавляют к раствору изопропоксида натрия (приготовленного из 8,3 мг натрия в 20 мл изопропанола) в изопропаноле. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, концентрируют в вакууме и выливают в воду, С помощью экстракции этилацетатом получают неочищенное искомое соединение, которое очищают хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат = 2/1), получая бесцветное масло.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,73 (s, 1Н); 7,92 (d, J = 2 Гц, 1Н); 7,82 (d, J=8,5 Гц, 1H); 7,66 (dd, J=2+8,5 Гц, 1H); 6,68-6,80 (m, 3H); 5,62 (sep, J=6,2 Гц, 1Н); 3,77 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 2,91-3,1 (m, 4H); 1,47 (d, J=6,2 Гц, 6H).

Аналогично описанному в примере 38 получают соединения формулы I с прилагаемой таблицей 7.

Пример 41: 6-[2-(5-гидрокси-2-метоксифенил)этил] -3Н- хиназолин-4-он (способ д) 90 мг 6-[2-(5-гидрокси-2- метоксифенил)этил]-4-метоксихиназолина растворяют в 8 мл метанола и обрабатывают 1 мл 4 H водной соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре, затем выливают в 2 M водный буферный раствор (pH 7) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорометан/метанол = 9/1), получая искомое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл.: 221-224^o.

Пример 42: метиловый эфир 5-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-2-метоксикарбонил-аминобензойной кислоты (способ д) Смесь 115 мг метилового эфира 5-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-2- аминобензойной кислоты и 50 мг 4-диметиламинопиридина в 6 мл обезвоженного дихлорметана обрабатывают 35 мг метилхлороформиата и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем смесь выливают в водный буферный раствор (pH 7) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат = 8/1), получая искомое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл.: 80-82^o.

Пример 43: метиловый эфир 5-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]- 2-метиламинобензойной кислоты (способ д) 110 мг метилового эфира 5-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-2-аминобензойной кислоты растворяют в 6 мл обезвоженного диметилформамида и обрабатывают 13 мг гидрида натрия (80% в минеральном масле). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре добавляют 0,2 мл метилиодида и продолжают перемешивание в течение ночи. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток фракционируют между водным буферным раствором (pH 7) и этилацетатом. Отделенный органический слой высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Осадок подвергают хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 7/1), получая искомое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл.: 73^o.

Аналогично описанному в примере 43 получают соединение формулы А с прилагаемой таблицей 8.

Пример 45: этиловый эфир 5-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-2- ацетиламинобензойной кислоты (способ д) Смесь 93 мг бутилового эфира 5-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-2-ацетиламинобензойной кислоты, 100 мг бромида лития, 55 мг 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундека-7-ена и 4 мл безводного метанола кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После нейтрализации 0,1 H водной соляной кислотой смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Чистое искомое соединение получают путем хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 6/1) в виде бесцветных кристаллов, т.пл.: 93^o.

Аналогично описанному в примере 45 получают соединение формулы А с прилагаемой таблицей 9.

Аналогично описанному в примере 45 получают соединение формулы Б с прилагаемой таблицей 10.

Пример 48: метиловый эфир 5-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-2- аминобензойной кислоты (способ д) 87 мг метилового эфира 5-[2- (2,5-диметоксифенил)этил]-2-ацетиламинобензойной кислоты растворяют в 6 мл метанола, обрабатывают 1 мл 4 H соляной кислоты и перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Смесь нейтрализуют добавлением 2 H водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очистка путем хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 6/1) дает искомое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл.: 50-55^o.

Аналогично описанному в примере 48 получают соединения формулы А с прилагаемой таблицей 11.

Пример 52: 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-4-гидроксихинолин (способ д) а) 300 мг этилового эфира 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-4- гидрокси-3-хинолинкарбоновой кислоты растворяют в 10 мл метанола, обрабатывают 6 мл 10%-ного водного раствора гидроксида калия и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь выливают в 1 H соляную кислоту и экстрагируют дихлорметаном, содержащим 3% этанола. Органические слои высушивают сульфатом магния и выпаривание растворителя дает соответствующую свободную карбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов, т.пл.: 148-151^o.

б) 150 мг 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-4-гидрокси-3- хинолинкарбоновой кислоты растворяют в горячем дифениловом эфире и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Холодную реакционную смесь разводят этилацетатом и экстрагируют 6 H соляной кислотой. Кислые водные слои объединяют, отмывают этилацетатом и затем нейтрализуют (pH 7), используя водный раствор гидроксида аммония. Экстракция этилацетатом, сушка сульфатом магния и выпаривание дают промежуточный продукт, который очищают путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 95/5), получая искомое соединение в виде желтоватых кристаллов, т.пл.: 141-145^o.

Аналогично описанному в примере 52 получают соединение формулы Б с прилагаемой таблицей 12.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,36 (d, J = 2 Гц, 1Н); 7,52 (dd, J=2+8,6 Гц, 1Н); 7,48 (d, J=7,7 Гц, 1Н); 7,32 (d, J=8,6 Гц, 1H); 6,68-6,78 (m, 3H); 6,26 (d, J=7,7 Гц); 3,80 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 2,90-3,04 (m, 4H).

Исходные материалы могут быть приготовлены следующим образом: А) метиловый эфир 5-[2-(2,5-диметоксифенил)этенил]-2- ацетиламинобензойной кислоты 4,1 ммоль н-бутиллития (0,4 мл 1,6 М раствора в гексане) добавляют при -40^o к раствору 412 мг диизопропиламина в 30 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 минут добавляют 672 мг бромида 2,5-диметоксибензилтрифенилфосфония брома при этой температуре. Суспензию перемешивают еще 30 минут, охлаждают до -70^o и обрабатывают 300 мг метилового эфира 2-ацетиламино-5- формилбензойной кислоты в 8 мл абсолютного тетрагидрофурана. Смесь перемешивают 1 час при -70^o и 2 часа при комнатной температуре и затем выливают в водный раствор хлорида аммония. Экстракции этилацетатом и выпаривание дает промежуточный продукт, который подвергают хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 9/1) для получения искомого соединения в виде смеси E-и Z-изомеров.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 11,05 (s, 1Н E-изомер); 11,00 (s, 1Н Z-изомер); 8,72 (d, J= 8,8 Гц, 1Н E-изомер); 8,52 (d,J=8,8 Гц, 1Н Z-изомер); 8,16 (d, J=2,2 Гц, 1Н E-изомер); 7,95 (d, J=2,2 Гц, 1Н Z-изомер); 7,74 (dd, J=2,2+8,8 Гц, 1Н E-изомер); 7,42 (dd,J=2,2+8,8 Гц, 1Н Z-изомер); 7,41 (d, J=16,4 Гц, 1Н E-изомер); 7,14 (d, J=2,6 Гц, 1Н E-изомер); 7,05 (d, J=16,4 Гц, 1Н E-изомер); 6,72-6,89 (m); 6,67 (d, J=12,2 Гц, 1Н Z-изомер); 6,55 (d, J=12,2 Гц, 1Н Z-изомер); 3,97 (s, 3Н E-изомер); 3,87 (s); 3,83 (s, 3Н E-изомер); 3,78 (s, 3Н Z-изомер); 3,59 (s, 3Н Z-изомер); 2,25 (s, 3Н E-изомер); 2,22 (s, 3Н Z-изомер).

Б) метиловый эфир (Е)-5-[2-(2,6-диметоксифенил)этенил]-2- ацетиламинобензойной кислоты Искомое вещество получают аналогично описанному в разделе А) ¹H-ЯМР (CDCl₃): 11,07 (s, 1Н); 8,68 (d,J=8,8 Гц, 1Н); 8,13 (d,J=2,2 Гц, 1Н); 7,76 (dd,J=2,2+8,8 Гц, 1Н); 7,54 (d,J=16,6 Гц, 1Н); 7,41 (d,J=16,6 Гц, 1Н); 7,18 (t, J=8,3 Гц, 1Н); 6,60 (d,J=8,3 Гц, 2Н); 3,96 (s, 3Н); 3,91 (s, 6Н); 2,25 (s, 3Н).

В) бутиловый эфир (E/Z)-5-[2-(2,5-диметоксифенил)этенил]-2- ацетиламинобензойной кислоты Искомое вещество получают аналогично описанному в разделе А) ¹H-ЯМР (CDCl₃): 11,10 (s, 1Н E-изомер); 11,06 (s, 1Н Z-изомер); 8,70 (d, J=8,8 Гц, 1Н E-изомер); 8,54 (d,J=8,8 Гц, 1Н Z-изомер); 8,12 (d,J=2,2 Гц, 1Н E-изомер); 7,96 (d,J=2,2 Гц, 1Н Z-изомер); 7,74 (dd,J=2,2+8,8 Гц, 1Н E-изомер); 7,42 (dd, J=2,2+8,8Гц, 1Н Z-изомер); 7,41 (d,J=16,4 Гц, 1Н E-изомер); 7,14 (d, J=2,6 Гц, 1Н E-изомер); 7,05 (d, J=16,4 Гц, 1Н E-изомер); 6,72-6,89 (m); 6,67 (d,J=12,2 Гц, 1H Z-изомер); 6,55 (d,J=12,2 Гц, 1Н Z-изомер); 4,36 (t, J= 6,5 Гц, 2Н E-изомер); 4,23 (t, J=6,5 Гц, 2Н Z-изомер); 3,86 (s, 3Н E-изомер); 3,82 (s, 3Н E-изомер); 3,77 (s, 3Н Z-изомер); 3,58 (s, 3Н Z-изомер); 2,24 (s, 3Н E-изомер); 2,21 (s, 3Н Z-изомер); 1,20-1,85 (m); 1,02 (t, J=7,3 Гц, 3Н E-изомер); 0,96 (t, J=7,3 Гц, 3Н Z-изомер).

Г) 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этинил]-4-этилхиназолин а) 6-иодо-4-этилхиназолин 154 мг натрия растворяют в 20 мл обезвоженного метанола и обрабатывают 1,2 г 4-хлоро-6-иодо-хиназолина. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа и затем растворитель отгоняют. Остаток фракционируют между водным буферным раствором (pH 7) и этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси циклогексан/этилацетат (1/1) и фильтруют через силикагель. Искомое соединение получают после выпаривания растворителя в виде чуть желтоватых кристаллов. т.пл.:110-113^o.

б) 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этинил]-4-этилхиназолин Аргон пропускают через раствор 200 мг 6-иодо-4-метоксихиназолина в 12 мл обезвоженного диметилформамида в течение 15 минут. 3атем добавляют 40 мг тетракис(трифенилфосфин)-палладия, 113 мг (2,5-диметоксифенил)ацетилена, 11 мг иодида меди(I) и 220 мг триэтиламина, а затем смесь нагревают до 60^o в течение 2 часов. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток фракционируют между водой и этилацетатом. Органический слой отделяют, высушивают и концентрируют в вакууме. Чистое искомое соединение получают после хроматографии (силикагель, циклогексан/этилацетат=2/1) в виде бесцветных кристаллов, т.пл. : 103-105^o.

Аналогично описанному в разделе Г) получают следующие соединения формулы IIб (Д-С): Д) 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этинил]хиназолин-4-он, т.пл.:180-183^o.

Е) 6-[2-(2,6-диметоксифенил)этинил]-4-метоксихиназолин, т.пл.: 140-142^o Ж) 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этинил]-4-этоксихиназолин, т.пл.: 75-77^o З) 6-[2-(2,6-диметоксифенил)этинил]хиназолин-4-он, т.пл.: 219-221^o И) 6-[2-(2-бензилокси-5-метоксифенил)этинил]-4-метоксихиназолин, т.пл.: 112-114^o К) 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этинил]-4-метилхиназолин, т.пл.: 113-116^o Л) 6-[2-(2,5-диметоксифенил)этинил]-4-метоксихиназолин, т.пл.: 103-105^o М) 6-[2-(2,5-диэтилфенил)этинил]-4-этилхиназолин, т.пл.: 56^o Н) 6-[2-(2,6-диметоксифенил)этинил]-4-этилхиназолин, т.пл.: 155-157^o О) 5-[2-(2,5-диметоксифенил)этинил]-2-аминобензамид ¹H-ЯМР (d₆-DMCO): 7,90 (br. s, 1H); 7,75 (d, J=2Гц, 1Н); 7,27 (dd, J= 2+8,5 Гц, 1Н); 7,15 (br.s, 1H); 6,93-7,05 (m, 4H); 6,90 (dd, J=3+8,8 Гц, 1H); 6,71 (d, J=8,5 Гц, 1H); 3,79 (s,3H); 3,72 (s, 3H).

П) 6-[2-(2,5-диэтоксифенил)этинил]-4-этилхиназолин ¹H-ЯМР (CDCl₃): 9,21 (s, 1H); 8,30 (m, 1H); 7,93-8,04 (m, 2H); 7,08 (m, 1Н); 6,82-7,1 (m, 2H); 4,13 (qua, J=7 Гц, 2H); 4,02 (qua, J=7 Гц, 2H); 3,32 (qua, J=7,5 Гц, 2H); 1,50 (t,J=7 Гц, 3H); 1,48 (t, J=7,5 Гц, 3H); 1,4 (t, J= 7 Гц, 3Н).

Р) 6-[2-(5-бензилокси-2-метоксифенил)этинил]-4-метоксихиназолин ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,81 (s, 1Н); 8,37 (d,J=1,8 Гц, 1Н); 7,96 (dd, J=1,8+8,6 Гц, 1Н); 7,89 (d,J=8,6 Гц, 1Н); 7,30-7,50 (m, 5Н); 7,18 (d,J=3 Гц, 1Н); 6,98 (dd, J= 3+9 Гц, 1H); 6,85 (d, J=9 Гц, 1Н); 5,05 (s, 2H); 6,20 (s, 3Н); 3,90 (s, 3Н).

С) 6-[2-(2,5-дим