Противовирусные эфиры изостеров субстратов аспартатпротеазы или их соли, способ их получения, фармацевтический препарат и композиция

Противовирусные эфиры изостеров субстратов аспартатпротеазы или их соли, способ их получения, фармацевтический препарат и композиция

Реферат

 

Описываются новые соединения общей формулы (I), где R₁ - ацильный радикал, выбранный из низшего алкокси-низшего алканоила (включая низший алкоксикарбонил), в котором радикал низшего алкокси не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена, низшего алкокси или пирролидинила, который не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из оксо или гидроксила; низшего алканоила, который не замещен или замещен пиперидинилом, пирролидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, тиазолидинилом, тиазолилом, индолилом, 4Н-1-бензопиранилом, пиперидинилокси, тетрагидропиранилокси или тетрагидрофурилокси, которые в каждом случае не замещены или замещены одним или более заместителями, выбранными независимо один от другого из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила и низшего алкоксикарбонила; фенил-низшего алкоксикарбонила; арилкарбонила, который замещен гетероциклилом или морфолин-низшим алкилом; фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом, низшим алкилом; и арилсульфонила; остаток, который связан посредством карбонильной группы аминокислоты валина и который N-ацилирован по аминогруппе с помощью низшего алкоксикарбонила; R₂ - циклогексил или фенил, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкокси, пиридил-низшего алкокси, где пиридил связан посредством атома углерода в кольце, и низшего алкокси-низшего алкокси; R₃ - циклогексил, циклогексенил, фенил, нафтил или тетрагидронафтил, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из фенила, цианофенила, фенил-низшего алкила, галогена, циано, гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкокси, пиридил-низшего алкокси, где пиридин связан посредством атома углерода в кольце, низшего алкокси-низшего алкокси, алкилендиокси и фенил-низшего алкансульфонила, который не замещен или замещен в фенильном радикале одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена; R₄ - низший алкил, циклогексил или фенил; R₅ - низший алкил, n = 1 или 2, или его соли, при условии, что присутствует по меньшей мере солеобразующая группа. Новые соединения формулы (I) обладают противовирусной активностью. Им присуща хорошая фармакокинетика, биологическая доступность и/или хорошая толерантность. Описывается также способ получения соединений формулы (I), фармацевтический препарат и композиция. 5 с. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к простым эфирам изостеров субстратов аспартат-протеазы и их солям, к способам получения этих соединений и их солей, к фармацевтическим препаратам, которые включают эти соединения или их соли, и к использованию этих соединений или их солей (либо в отдельности, либо в сочетании с другими активными соединениями, которые эффективны против ретровирусов) для терапевтического или диагностического лечения человеческого или животного организма или для получения фармацевтических препаратов.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время более 15 миллионов людей заражено ВИЧ-1 или ВИЧ-2.

До настоящего времени для лечения ретровирусных заболеваний, таких как СПИД, использовались главным образом ингибиторы обратной транскриптазы, фермента, который преобразует ретровирусную РНК в ДНК, такие как 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT) или дидезоксиинозин (DDI), а также тринатрийфосфоноформиат, аммоний 21-вольфрамо-9-антимонат, 1-- D-рибофураноксил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и дидезоксицитидин, а также адриамицин. Также предпринимаются попытки интродуцировать рецептор клеток Т4, который присутствует в человеческом организме на определенных клетках иммунной системы и который отвечает за фиксацию инфекционных вирусных частиц и их интродукцию в эти клетки, а следовательно, отвечает за их способность к заражению в организме, например, в качестве рекомбинантной молекулы или молекулярного фрагмента. Это имело бы эффект обратного титрования сайтов связывания для вируса, так что вирус больше не был бы способен связываться с клетками. Также используются соединения, которые действуют по другому способу, препятствуя вирусному проникновению через клеточную мембрану, такие как, например, полиманноацетат.

Кроме этого, появилось сообщение о проведении первого клинического эксперимента, в котором гидроксиэтиленовый изостер, N-трет-бутилдекагидро-2-[2(R)-гидрокси-4-фенил-3(S)-[[N-2-хинолилкарбонил-L- аспарагинил] амино]бутил] -(4aS,8aS)-изохинолин-3(S)-карбоксамид (Ro 31-8959), используется в качестве ингибитора протеазы ВИЧ. Это соединение оказало ингибирующее действие на протеазу ВИЧ in vitro и подавило вирусную репликацию в экспериментах с клетками, а пригодные уровни содержания в крови были достигнуты у грызунов даже при пероральном введении соединения [см. Roberts N.A. et al., Biochemical Soc. Transactions 20, 513-516 (1992)]; пригодные уровни содержания в крови были также достигнуты у людей [см., например, G.J. Muirhead et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 34, 170P-171P (1992)]. Так называемый "суррогатный маркер" (титр лимфоцитов CD4 в крови, снижение которого у необработанных пациентов представляет собой меру развития заболевания СПИД) продемонстрировал первые положительные эффекты у пациентов со СПИД (см., "Roche statement on HIV Protease Inhibitor (Ro 31-8959) European Trial Results", которое было распространено среди участников 9-го Международного Конгресса по проблемам СПИДа, проходившего в Берлине 7-11 июня 1993 года).

В вирусах СПИДа, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, и в других ретровирусах, например, соответствующих вирусах у кошек (FIV) и обезьян (SIV), на протеолитическое созревание, например, капсидных белков вируса оказывает воздействие аспартат-протеаза, такая как ВИЧ-протеаза. Без этого протеолитического созревания невозможно продуцирование никаких инфекционных вирусных частиц. На основании центральной роли, которую играют указанные аспартат-протеазы, такие как ВИЧ-1 протеаза или ВИЧ-2 протеаза, при вирусном созревании, или на основании результатов экспериментов, например, полученных с зараженными культурами клеток, предполагают, что эффективное препятствование in vivo стадии созревания, вызываемой этой протеазой, предотвратит скопление зрелых вирионов. Следовательно, соответствующие ингибиторы могут быть использованы терапевтическим путем.

Целью настоящего изобретения является получение нового класса соединений, которые также обладают, в частности, благоприятными фармакологическими свойствами, таким как хорошая фармакокинетика, биологическая доступность и/или хорошая толерантность.

Поставленная цель достигается разработкой новых эфиров изостеров субстратов аспартат-протеазы, представляющими собой соединение формулы I где R₁ обозначает ацильный радикал, выбранный из низшего алкокси-низшего алканоила (включая низший алкоксикарбонил), в котором радикал низшего алкокси не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена, низшего алкокси или пирролидинила, который не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из оксо или гидроксила; низшего алканоила, который не замещен или замещен пиперидинилом, пирролидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, тиазолидинилом, тиазолилом, индолилом, 4Н-1-бензопиранилом, пиперидинилокси, тетрагидропиранилокси или тетрагидрофурилокси, которые в каждом случае не замещены или замещены одним или более заместителями, выбранными независимо один от другого из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила и низшего алкоксикарбонила; фенил-низшего алкоксикарбонила, арилкарбонила, который замещен гетероциклилом или морфолинил-низшим алкилом; фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом, низшим алкилом; и арилсульфонила; остаток, который связан посредством карбонильной группы аминокислоты валина и который N-ацилирован по аминогруппе с помощью низшего алкоксикарбонила; R₂ обозначает циклогексил или фенил, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкокси, пиридил-низшего алкокси, где пиридил связан посредством атома углерода в кольце, и низшего алкокси-низшего алкокси; R₃ обозначает циклогексил, циклогексенил, фенил нафтил или тетрагидронафтил, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из фенила, цианофенила, фенил-низшего алкила, галогена, циано, гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкокси, пиридил-низшего алкокси, где пиридин связан посредством атома углерода в кольце, низшего алкокси-низшего алкокси, низшего алкилендиокси и фенил-низшего алкансульфонила, который не замещен или замещен в фенильном радикале одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена, R₄ обозначает низший алкил, циклогексил или фенил, R₅ обозначает низший алкил, и n = 1 или 2, или его соли, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.

Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения формулы I, в которых R₁ обозначает ацильный радикал, выбранный из низшего алкокси-низшего алканоила, низшего алкокси-низшего алканоила, который замещен в радикале низшего алкокси один раз или более, галогеном, низшим алкокси или пирролидинилом, который не замещен или замещен оксо, N-низшего алкоксикарбонилпиперидинил-низшего алканоила, пирролидинил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом на атоме углерода и/или фенилнизшим алкоксикарбонилом на атоме азота, аминотиазолидинил-низшего алканоила, тиазолил-низшего алканоила, индолил-низшего алканоила, 4Н-1-бензопиранил-низшего алканоила, который замещен оксо, N-низший алкилпиперидинилокси-низшего алканоила, тетрагидропиранилокси-низшего алканоила, тетрагидрофуранилокси-низшего алканоила, морфолинил-низшего алкилбензоила, низшего алкилпиперазинилпиридилкарбонила, фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом и низшим алкилом и который имеет один гидроксильный заместитель и один низший алкильный заместитель в каждом случае на фенильном кольце, и фенилсульфонила, который замещен амино или нитро; или его соль, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.

В соединениях формулы I R₂ и R₃ присутствуют предпочтительно в следующих сочетаниях: R₂ = фенил и R₃ = цианофенил; R₂ = фенил и R₃ = 2,4-дифторфенил; R₂ = фенил и R₃ = 4-низший алкоксифенил; R₂ = 4-(низший алкокси-низший алкокси) фенил и R₃ = 4-(фенил-низший алкокси)фенил; R₂ = циклогексил и R₃ = 4-низший алкоксифенил; R₂ = фенил и R₃ = фенил; R₃ = фенил и R₃ = 4-[(пиридин-2-ил- или пиридин-3-ил)-низший алкокси]фенил; R₂ = фенил и R₃ = 3,4-низший алкилендиоксифенил; R₂ = циклогексил и R₃ = 4-(низший алкокси-низший алкокси)фенил; или R₂ = фенил и R₃ = 2,3,4-три-низший алкоксифенил; или его соль, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.

При этом предпочтительны соединения формулы I, в которой R₁ выбирают из этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, 2,2,2- трифторэтоксикарбонила, 2-(метокси)этоксикарбонила, 2-метокси-1-(R, S) - метилэтоксикарбонила, 1,1-диметил-2-метоксиэтоксикарбонила, 5(S) -2-оксопирролидинилметоксикарбонила, 1-этоксикарбонилпиперидин-4- ил-карбонила, транс-(L)-4-гидроксипролила, N-(бензилоксикарбонил)-транс-(L)-4-гидроксипролила, (L)-тиазолидин-4- илкарбонила, индол-2-илкарбонила, 4Н-1-бензопиран-2-илкарбонила, N-метилпиперидинилоксикарбонила, тетрагидропиран-2(R,S)-илкарбонила, О-(тетрагидропиран-4-ил)-(L)-лактоила (= 2(S)-(тетрагидропиран-4-илокси) пропионила), 3(S)-тетрагидрофуранилоксикарбонила, 2-аминотиазол-4-илацетила, 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илкарбонила, 4-(морфолин-4-илметил)-бензоила, N-метоксикарбонил-(L)-валила, N-[(L)-тиазолидин-4-илкарбонил]-(L)-валила, 3-гидрокси-2-метилбензоила, 4-нитробензолсульфонила, 4-аминобензолсульфонила, 2-метил-4-нитробензолсульфонила и 4-амино-2-метилбензолсульфонила; R₂ и R₃ выбирают из циклогексила, циклогексен-1-ила, фенила, 4-бифенилила, 2'-цианобифенил-4-ила, 4-(бензилокси)фенила, 2,4-дифторфенила, 4-цианофенила, 2-, 3- или 4-метоксифенила, 4-изобутилоксифенила, триметоксифенила, 4-(2-метоксиэтокси)фенила, 3,4- метилендиоксифенила, 4-(пиридин-2- или пиридин-3-илметокси)фенила, 4-метокси-2-фторфенила, 4-фтор-2-метоксифенила, 4-метокси-2- гидроксифенила, 4-метокси-2,3-диметилфенила, 4-(2-фенилэтил)фенила, 2-фторфенила, 4-гидроксифенила, диметоксифенила, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтила, 4-фторнафтила, 4-цианонафтила, 4- низшего алкоксинафтила и 4-(2,6-дихлорбензилсульфонил)фенила; R₄ обозначает изопропил, циклогексил или фенил; R₅ обозначает этил или метил; и n равно 2 или 1; или его соль, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.

Новые эфиры изостеров субстратов для аспартат-протеазы включают следующую группу соединений, описываемых вышеуказанной формулой I, в которой R₁ обозначает ацильный радикал, выбранный из низшего алкокси-низшего алканоила (включая низший алкоксикарбонил), в котором радикал низшего алкокси не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена, фенила и низшего алкокси, или радикалом, выбранным из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, тиазолидинила, тиазолила, индолила или 4Н-1-бензопиранила, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила; низшего алканоила, который не замещен или замещен пиперидинилом, пирролидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, тиазолидинилом, тиазолилом, индолилом, 4Н-1- бензопиранилом, пиперидинилокси, пирролидинилокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидрофуранилокси, тиазолидинилокси, тиазолилокси, индолилокси или 4Н-1-бензопиранилокси, которые в каждом случае не замещены или замещены одним или более заместителями, выбранными независимо один от другого, из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила; арилкарбонила или гетероциклилкарбонила, который замещен гетероциклилом или гетероциклил-низшим алкилом; фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом и низшим алкилом; и арилсульфонила; остаток, который связан посредством карбонильной группы аминокислоты, выбранной из глицина, аланина, 3-аминопропановой кислоты, 2-аминомасляной кислоты, 3-аминомасляной кислоты, 4-аминомасляной кислоты, 3-аминопентановой кислоты, 4-аминопентановой кислоты, 5-аминопентановой кислоты, 3-аминокапроновой кислоты, 4- аминокапроновой кислоты, 5-аминокапроновой кислоты, валина, норвалина, лейцина, изолейцина, норлейцина, серина, гомосерина, треонина, метионина, цистеина, фенилаланина, тирозина, 4- аминофенилаланина, 4-хлорофенилаланина, 4-карбоксифенилаланина, - фенилсерина, фенилглицина, - нафтилаланина, циклогексилаланина, циклогексилглицина, триптофана, аспарагиновой кислоты, - фенил-низший алкиласпартата, аспарагина, аминомалоновой кислоты, моноамида аминомалоновой кислоты, глутаминовой кислоты, - фенил-низший алкилглутамата, глутамина, гистидина, аргинина, лизина, - гидроксилизина, орнитина, ,- диаминомасляной кислоты и ,- диаминопропионовой кислоты; или остаток, который связан посредством карбонильной группы, одной из вышеупомянутых аминокислот, при этом остаток N-ацилирован по атому азота аминогруппы одним из вышеупомянутых ацильных радикалов, R₂ и R₃ независимо один от другого обозначают циклогексил, циклогексенил, фенил, нафтил или тетрагидронафтил, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из низшего алкила, фенила, цианофенила, фенил-низшего алкила, галогена, гало-низшего алкила, циано, гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкоксила, пиридил- низшего алкокси, где пиридил связан посредством атома углерода в кольце, низшего алкокси-низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила- низшего алкокси, карбоксил-низшего алкокси, гидроксил-низшего алкокси, имеющего по меньшей мере два атома углерода, где гидроксил не присоединен в положении 1, карбамоил-низшего алкокси, циано-низшего алкокси, низшего алкилендиокси и фенил-низшего алкансульфонила, который не замещен или замещен в фенильном радикале одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из галогена, R₄ - низший алкил, циклогексил или фенил, R₅ - низший алкил, и n = 1 или 2, или их соли, при условии, что присутствует по меньшей мере одна солеобразующая группа.

В пределах объема настоящего изобретения общие термины, используемые выше и ниже, предпочтительно имеют следующие значения, если не указано что-то иное: Приставка "низший" или слово "низший", например, в терминах низший алкил, низший алканоил или фенил-низший алкил, обозначает радикал, имеющий не более 7, в частности, не более 4, атомов углерода, причем данные радикалы могут быть неразветвленными или разветвленными один или более раз.

Когда упоминаются соединения, соли и так далее, эти термины также обозначают соединение, соль и так далее.

Асимметрические атомы углерода, которые могут присутствовать в атомах заместителей R₁ - R₅, могут быть в конфигурациях (R), (S) или (R, S), предпочтительно в конфигурации (R) или конфигурации (S). Настоящие соединения могут, следовательно, существовать как изомерные смеси или как чистые изомеры, в частности, диастереомерные смеси, энантиомерные смеси или, предпочтительно, чистые энантиомеры.

Дополнительное указание "альтернативно или дополнительно" означает либо то, что соответствующие указанные значения заместителя в совокупности с соответствующими группами значений заместителя, которые не указаны в этом дополнительном указании, вместе образуют группу заместителей, либо то, что указанные соответствующим образом значения заместителя образуют группу сами по себе, либо то, что значения, которые не указаны в этом дополнительном указании, также сами по себе образуют группу значений заместителя.

Предпочтительные соединения формулы I имеют формулу I' где радикалы имеют значения, определенные в отношении соединений формулы I.

В низшем алкокси-низшем алканоиле R₁ обозначает радикал низшего алкокси, предпочтительно метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси, тогда как низшим алканоилом предпочтительно является формил (соответствующим радикалом затем является радикал низшего алкоксикарбонила, в частности, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил), ацетил или пропионил.

Пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиазолидинил, тиазолил, индолил или 4Н-1-бензопиранил являются незамещенными или замещенными одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила, в частности, незамещенными или замещенными одним или двумя из числа указанных радикалов, выбранных независимо один от другого.

Галогеном является фтор, хлор, бром или иод, в частности, фтор или хлор.

Пиперидинил представляет собой, в частности, пиперидин-4-ил, который не замещен или предпочтительно замещен на атоме азота низшим алкилом, таким как метил, или низшим алкоксикарбонилом, таким как этоксикарбонил.

Пирролидинил представляет собой, в частности, пирролидин-2-ил или -5-ил, который не замещен или предпочтительно замещен оксо или гидроксилом на атоме углерода и замещен фенил-низшим алкоксикарбонилом на атоме азота, либо не замещен на атоме азота, и предпочтительно находится в форме (R), форме (R,S) или, в частности, в форме (S) на связующем атоме углерода, и, в частности, представляет собой 2-оксопирролидин-5(S)-ил, (L)-транс-4-гидроксипролил или (L)-N-бензилоксикарбонил-транс-4-гидроксипролил.

Тетрагидропиранил представляет собой, в частности, тетрагидропиран-2-ил или -4-ил, который предпочтительно не замещен или предпочтительно присоединен в форме (R), форме (S) или, в частности, в форме (R,S), при условии, что он присоединен по 2-ому атому углерода.

Тетрагидрофуранил представляет собой, в частности, тетрагидрофуран-3-ил, который предпочтительно не замещен и предпочтительно присоединен в форме (R), форме (R,S) или, в частности, в форме (S).

Тиазолидинил представляет собой, в частностей, тиазолидин-4-ил, который предпочтительно не замещен и предпочтительно находится в форме (S), форме (R, S) или, в частности, в форме (R) (= форме (L)) на связующем атоме углерода.

Тиазолил представляет собой, в частности, тиазол-4-ил, который замещен предпочтительно амино, таким как 2-амино-4-тиазолил.

Индолил представляет собой, в частности, индол-2-ил, который предпочтительно не замещен.

4Н-1-Бензопиранил представляет собой, в частности, 4Н-1-бензопиран-2-ил, который не замещен или предпочтительно замещен оксо, таким как 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил.

Оксо-, гидроксил- и аминозаместители пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, тиазолидинила, тиазолила, индолила или 4Н-1-бензопиранила, которые могут присутствовать в соединениях, предпочтительно связаны с углеродом, тогда как заместители низший алкокси, низший алкоксикарбонил и фенил-низший алкоксикарбонил предпочтительно связаны с азотом или углеродом.

Радикал низшего алкокси в R₁ низшего алкокси-низшего алканоила является незамещенным или замещенным одним или более, в частности, от 1 до 3 включительно, из числа указанных радикалов, в частности (предпочтительно от 1 до 3 раз) галогеном, в особенности фтором; или (предпочтительно 1 раз) одним из числа остальных упомянутых радикалов, в частности (предпочтительно 1 раз) низшим алкокси, в особенности метокси, либо (предпочтительно 1 раз) пирролидинилом, в особенности пирролидин-2-илом или -5-илом, который не замещен или, в частности, замещен оксо; или, кроме того, фенил-низшим алкоксикарбонилом, таким как бензилоксикарбонил.

В низшем алканоиле R₁, который не замещен или замещен пиперидинилом, пирролидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, тиазолидинилом, тиазолилом, индолилом, 4Н-1-бензопиранилом, пиперидинилокси, пирролидинилокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидрофуранилокси, тиазолидинилокси, тиазолилокси, индолилокси или 4Н-1-бензопиранилокси, которые в каждом случае не замещены или замещены одним или более (предпочтительно одним) заместителями, выбранными, независимо один от другого, из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила; низший алканоил представляет собой, в частности, формил (в каждом случае с одним из вышеуказанных радикалов получается соответствующим образом замещенный карбонильный радикал), ацетил или 2- или 3-пропионил, при этом присутствует предпочтительно форма (R), форма (R,S) или, в частности, форма (S), когда заместитель связан в положении 2, тогда как остальные радикалы имеют вышеприведенные значения. Особенно предпочтительны N-низший алкоксикарбонилпиперидинил-низший алканоил, например, - карбонил, такой как N-этоксикарбонилпиперидин-4-илкарбонил, пирролидинил-низший алканоил, такой как -карбонил, который замещен гидроксилом на атоме углерода и/или фенил-низшим алкоксикарбонилом на атоме азота и который предпочтительно находится в форме (R), форме (R, S) или, в частности, форме (S) на связующем атоме углерода, такой как (L-транс-4-гидроксипролил или (L)-N-бензилоксикарбонил-транс-4- гидроксипролил, аминотиазолидинил-низший алканоил, например, -ацетил, такой как 2-амино-4-тиазолил-ацетил, тиазолил-низший алканоил, например, -карбонил, такой, как тиазол-2-илкарбонил, индолил-низший алканоил, например, -карбонил, такой как индол-2- илкарбонил, 4Н-1-бензопиранил-низший алканоил, например, - карбонил, который замещен оксо, такой, как 4-оксо-4Н-1-бензопиран- 2-илкарбонил, N-низший алкилпиперидинилокси-низший алканоил, например -карбонил, такой, как N-метилпиперидин-4-илоксикарбонил, тетрагидропиранилокси-низший алканоил, например, -пропионил или - карбонил, такой, как 2(S)-(тетрагидропиран-4-илокси)пропионил или тетрагидропиран-2(R,S)-илоксикарбонил, или тетрагидрофуранилокси- низший алканоил, например, -карбонил, такой, как тетрагидрофуран-3 (S)-илоксикарбонил.

Гетероцикл предпочтительно является незамещенным или замещенным гетероциклическим кольцом, имеющим от 5 до 7, предпочтительно 5 или 6, атомов в кольце, из которых 1 или 2 атома углерода в кольце замещены гетероатомом, выбранным из О, N и S, является ненасыщенным, либо полностью или частично насыщенным и может быть простым кольцом или бензоконденсированным, циклопентаконденсированным или циклогексаконденсированным, где заместители предпочтительно выбирают, независимо один от другого, из одного или более (предпочтительно одного или двух) заместителей, выбранных из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила; и, в частности, выбирают из морфолинила, пиперазинила, например, пиперазин-1-ила, пиридинила, например, пиридин-3-ила, пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, тиазолидинила, тиазолила, индолила и 4Н-1-бензопиранила, которые в каждом случае не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными, независимо один от другого, из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила, предпочтительно незамещенного или замещенного одним или, кроме того, двумя из числа указанных радикалов; и является главным образом морфолинилом, таким как морфолин-4-ил, низшим алкилпиперазинилом, в частности, N-низший алкилпиперазинилом, например, 4-низший алкилпиперазин-1-илом, таким как 4-метилпиперазин-1-ил, или пиридинилом, таким как пиридин-3-ил.

Арил предпочтительно обозначает C₆-C₁₄-арил, например, фенил, нафтил, такой как 1- или 2-нафтил, или, кроме того, флуоренил, такой как флуорен-9-ил, и является незамещенным или замещенным одним или более (предпочтительно от 1 до 3) радикалами, которые выбирают, независимо один от другого, из низшего алкила, фенил-низшего алкила, галогена, циано, гидроксила, низшего алкокси, фенил-низшего алкокси, низшего алкокси-низшего алкокси, низшего алкилендиокси (связанного с двумя смежными атомами углерода соответственного арильного кольца), пиридил- низшего алкокси и фенил-низшего алкансульфонила, который не замещен или замещен в фенильном радикале одним или более радикалами, выбранными независимо один от другого, из галогена, такого как хлор; и (альтернативно или дополнительно) из нитро; и, в частности, обозначает фенил.

В арилкарбониле, который замещен гетероциклилом или гетероциклил-низшим алкилом, таким как, в частности, -метил, или в гетероциклилкарбониле, который замещен (аналогично одним или более из числа этих радикалов), арил и гетероциклил имеют вышеприведенные значения, предпочтительно имеют значения, которые упомянуты в качестве предпочтительных; предпочтительно, если присутствует только один заместитель гетероциклил или гетероциклил-низший алкил.

Из этих радикалов предпочтительным является арилкарбонил, который замещен один раз гетероциклил-низшим алкилом, и гетероциклилкарбонил, который замещен один раз гетероциклилом.

Арилкарбонил, который замещен гетероциклил-низшим алкилом, представляет собой, в частности, морфолинил-низший алкилбензоил, такой как 4-(морфолин-4-илметил)бензоил.

Гетероциклилкарбонил, который замещен гетероциклилом, представляет собой, в частности, низший алкилпиперазинилпиридилкарбонил, такой как N-низший алкилпиперазинилпиридилкарбонил, в частности 4-низший алкилпиперазин-1-ил-пиридилкарбонил, например 2- или 3-(4-низший алкил [такой как метил]-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-илкарбонил или 3-илкарбонил.

Фенил-низший алканоил (в контексте термин "фенил-низший алканоил" также включает бензоил = фенилкарбонил), который замещен гидроксилом и низшим алкилом, предпочтительно имеет, в каждом случае, заместитель гидроксила и низшего алкила, в частности, гидроксил и метил или этил, на фенильном кольце и, в частности, представляет собой соответствующим образом замещенный бензоил, например такой, как 3-гидрокси-2-метилбензоил.

Арилсульфонил (= арил-SO₂-) предпочтительно содержит в качестве арила радикал, определенный выше, в частности, фенил, замещенный амино, нитро, амино и низшим алкилом или нитро и низшим алкилом, и является, главным образом, 4-нитробензолсульфонилом, 4- аминобензолсульфонилом, 2-низший алкил(в частности, 2-метил)-4- нитро-бензолсульфонилом или 4-амино-2-низший алкил(в частности, 2-метил)-бензолсульфонилом.

Соответствующие радикалы, которые подпадают под определение "фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом и низшим алкилом" и "арилсульфонила" R₁, могут, и выше и ниже, на всех уровнях определения R₁, также стоять отдельно или быть опущены.

Остаток аминокислоты, который связан посредством карбонильной группы (его карбоксильной группы, которая присутствует в соответствующей свободной аминокислоте) со связующим атомом азота, то есть может быть получен путем отщепления группы ОН в карбоксильной группе (-COOH), выбирают из глицина (H-Gly-OH), аланина (H-Ala-OH), 2-аминомасляной кислоты, 3-аминомасляной кислоты, 4-аминомасляной кислоты, 3-аминопентановой кислоты, 4-аминопентановой кислоты, 5- аминопентановой кислоты, 3-аминокапроновой кислоты, 4- аминокапроновой кислоты или 5-аминокапроновой кислоты, валина (H-Val-OH), норвалина ( - аминовалериановой кислоты), лейцина (H-Leu-OH), изолейцина (Н-Ile-ОН), норлейцина ( - аминокапроновой кислоты, H-Nle-OH), серина (H-Ser-OH), гомосерина ( - амино -- гидромасляной кислоты), треонина (H-Thr-OH), метионина (Н-Met-OH), цистеина (H-Cys-OH), фенилаланина (H-Phe- OH), тирозина (Н-Туг-ОН), 4-аминофенилаланина, 4-хлорофенилаланина, 4-карбоксифенилаланина, - фенилсерина ( - гидроксифенилаланина), фенилглицина, - нафтилаланина (H-Nal-OH), циклогексилаланина (H-Cha-OH), циклогексил-глицина, триптофана (Н-Trp-ОН), аспарагиновой кислоты (H-Asp-OH), - фенил-низший алкил-аспартата, такого, как - бензиласпартат, аспарагина (Н-Asn-OH), аминомалоновой кислоты, моноамида аминомалоновой кислоты, глутаминовой кислоты (H-Glu-OH), глутамина (H-Gln-OH), гистидина (H-His-ОН), аргинина (H-Arg-OH), лизина (Н-Lys-ОH), - гидроксилизина, орнитина ,- диаминовалериановой кислоты), 3-аминопропановой кислоты, ,- диаминомасляной кислоты и ,- диаминопропановой кислоты; и предпочтительно выбирают из валина, норвалина, лейцина, изолейцина и норлейцина, а кроме того, из серина, гомосерина, треонина, метионина, цистеина, фенилаланина, тирозина, 4-аминофенилаланина, 4-хлорофенилаланина, 4-карбоксифенилаланина, - фенилсерина, фенилглицина, - нафтилаланина, циклогексилаланина, циклогексилглицина, триптофана, аспарагиновой кислоты, - фенил-низший алкиласпартата, такого, как - бензиласпартат, аспарагина, моноамида аминомалоновой кислоты, глутаминовой кислоты, - фенил-низший алкилглутамата, такого, как - бензилглутамат, глутамина, гистидина, аргинина, лизина, - гидроксилизина и орнитина; при этом особенно предпочтительными являются - бензиласпартат, аспарагиновая кислота, аспарагин или, в частности, валин; причем соответствующая аминогруппа (группы) и другие функциональные группы являются свободными или (если возможно) присутствуют в форме соли; а указанные аминокислотные радикалы, имеющие асимметрические атомы углерода, находятся в форме (D), форме (L) или форме (D,L), предпочтительно в форме (L).

В остатке одной из упомянутых аминокислот, который связан посредством карбонильной группы и который N-ацилирован по аминогруппе с помощью одного из вышеприведенных ацильных радикалов, ацильные радикалы выбирают из низшего алкокси-низшего алканоила, в котором радикал низшего алкокси не замещен или замещен одним или более радикалами, выбранными, независимо один от другого, из галогена и низшего алкокси и, кроме того, фенила, или радикалом, выбранным из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, тиазолидинила, тиазолила, индолила или 4Н-1-бензопиранила, которые не замещены или замещены одним или более радикалами, выбранными, независимо один от другого, из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила; низшего алканоила, который не замещен или замещен пиперидинилом, пирролидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, тиазолидинилом, тиазолилом, индолилом, 4Н-1-бензопиранилом, пиперидинилокси, пирролидинилокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидрофуранилокси, тиазолидинилокси, тиазолилокси, индолилокси или 4Н-1- бензопиранилокси, которые в каждом случае не замещены или замещены одним или более заместителями, выбранными, независимо один от другого, из оксо, гидроксила, амино, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенил-низшего алкоксикарбонила; арилкарбонила или гетероциклилкарбонила, который замещен гетероциклилом или гетероциклил-низшим алкилом; (альтернативно или дополнительно) фенил-низшего алканоила, который замещен гидроксилом и низшим алкилом; и (альтернативно или дополнительно) арилсульфонила; причем указанные ацильные радикалы имеют предпочтительно значения, определенные выше; тогда как аминокислотный остаток выбирают из остатков, упомянутых выше в отношении остатков аминокислоты, которые связаны посредством карбонильной группы, в частности, из остатков, упомянутых выше в качестве предпочтительных. Особенно предпочтительны низший алкокси-низший алканоилвалил, такой как низший алкоксикарбонилвалил, например, метоксикарбонилвалил, или тиазолидинилвалил, в частности, тиазолидин-4-илвалил, который находится предпочтительно в форме (S), форме (R,S), или, в особенности форме R (= форме (L)) на атоме 4-углерода кольца тиазолидина, при этом в каждом случае остаток валила предпочтительно находится в форме (L); или, кроме того, аспартил, N-фенил-низший алкоксикарбонил-(L) -- (O-фенил-низший алкил)аспартил, такой как N-бензилоксикарбонил-(L) -- (O-бензил)аспартил, аспарагинил или N-фенил-низший алкоксикарбониласпарагинил, такой как N-бензилоксикарбониласпарагинил.

R₁ выбирают, главным образом, из трет-бутоксикарбонила, 2,2,2-трифторэтоксикарбонила, 2-(метокси)этоксикарбонила, 5(S)-2-оксопирролидинилметоксикарбонила, 1-этоксикарбонил- пиперидин-4-илкарбонила, транс-(L)-4-гидроксипролила, (L)-тиазолидин-4- илкарбонила, индол-2-илкарбонила, 4Н-1-бензопиран-2-илкарбонила, N-метилпиперидинилоксикарбонила, тетрагидропиран-2(R, S)-илкарбонила, О-(тетрагидропиран-4-ил)-(L)-лактоила(= 2(S)-(тетрагидропиран-4-илокси) пропионил), 3(S)-тетрагидрофуранилоксикарбонила, 2-аминотиазол-4-илацетила, 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илкарбонила, 4-(морфолин-4- илметил)бензоила, N-метоксикарбонил-(L)-валила и N-[(L)-