Соединения камптотецина, способы их получения, промежуточные соединения и терапевтические композиции

Соединения камптотецина, способы их получения, промежуточные соединения и терапевтические композиции

Реферат

 

Описываются новые соединения камптотецина общей формулы I или II в рацемической форме, в форме энантиомера или любой комбинации этих форм, где R₁ обозначает низший алкил, низший галогеналкил и низший алкоксинизший алкил R₂, R₃, R₄ обозначают независимо H, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, (CH₂)_mNR₆R₇, (CH₂)_mOR₆ (CH₂)_n [N = X], замещенный или незамещенный, где заместитель представляет собой низший алкил, или R₂ и R₃ вместе образуют метиленокси или этиленоксигруппу, R₅ обозначает H, галоген, низший алкил, низший алкокси, (CH₂)_mNR₆R₇, или (CH₂)_n [N = X], замещенный или незамещенный, где заместитель представляет собой низший алкил, R₆ и R₇ обозначают независимо H и низший алкил, арил низший алкил, галоген низший алкил, R₉ обозначает низший алкил, арилалкил, R₁₆ обозначает H или OR₂₁; R₁₇ обозначает OR₆, R₁₈ и R₁₉ обозначают независимо H, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси; R₂₀ обозначает H или галоген; R₂₁ обозначает H, низший алкил, CHO, m целое число между 0 и 6; n1 или 2; и [N = X] обозначает замещенный или незамещенный гетероциклическую группу с 4 - 7 звеньями, X обозначает необходимую цепь для комплектования гетероциклической группы и выбран из группы, состоящей из O, S, CH₂, CH, NH, NR₉; или его фармацевтически приемлемую соль. Описывается способ получения новых соединений, промежуточные соединения и терапевтические фармацевтические композиции. Соединения находят применение в качестве ингибиторов топоизомеразы и противоопухолевых средств. 6 с. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл.

Камптотецин является природным соединением, которое было выделено впервые из листьев и коры китайского растения, называемого Camptotheca acuminata (См. Wall et al., J. Amer. Chem. Soc. 88: 3888 (1966)). Камптотецин представляет собой пентациклическое соединение, состоящее из фрагмента индолизино[1,2-b] хинолина, конденсированного с 6-цепочечным - гидроксилактоном. Углерод в положении 20, который несет - гидрокси, является асимметричным и сообщает вращающую способность молекуле. Природная форма камптотецина обладает абсолютной конфигурацией "S" относительно углерода 20 и соответствует следующей формуле: Камптотецин обладает антипролиферативной активностью в некоторых линиях раковых клеток, в том числе, клеточных линиях опухолей ободочной кишки, легкого и молочной железы человека (Suffness, М et al: the Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross, A. , ed. Vol. 25, p. 73 (Academic Press, 1985)). Предполагается, что антипролиферативная активность камптотецина связана с его ингибирующей активностью в отношении топоизомеразы I ДНК.

Было показано, что - гидроксилактон был абсолютно необходим для активности камптотецина как in vivo, так in vitro (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, М. et al, ed., p.27 (CRC Press. 1995); Wall, M. et al. Cancer Res. 55: 753 (1995); Hertzberg et al., J. Med. Chem., 32:715 (1982) и Crow et al. , J. Med. Chem., 35:160 (1992)). Данное изобретение относится к новому классу производных камптотецина, в которых - гидроксилактон заменяет природный - гидроксилактон камптотецина. Соединения согласно данному изобретению проявляют сильную биологическую активность, которая является неожиданной относительно прежнего уровня знаний.

Таким образом, объектом данного изобретения являются новые соединения камптотецина, которые отличаются от всех известных соединений камптотецина тем, что они содержат - гидроксилактон (или его открытую гидроксикарбоксильную форму) вместо - гидроксилактона (или его открытой гидроксикарбоксильной формы); или их фармацевтически приемлемые соли. Под соединением камптотецина понимают соединение, имеющее тот же самый структурный скелет, что и камптотецин (т.е. фрагмент индолизино[1,2-b]хинолина, который конденсирован с 6-цепочечным - гидроксилактоном) с другими химическими заменами или без других химических замен на этой скелетной структуре (например, производные камптотецина). Различные производные камптотецина хорошо известны специалистам, как описано ниже. Под - гидроксилактоном понимают лактон, который состоит из дополнительного атома углерода между углеродом карбоксила и - углеродом, несущим гидроксигруппу - гидроксилактона. - гидроксилактон из семи "закрытых" или "открытых" цепей, в котором сложноэфирная связь между карбонильной группой и соседним атомом кислорода гидролизована, что проявляется образованием группы карбоновой кислоты и гидроксильной группы, которые могут быть или могут не быть замещенными.

Соединение камптотецина согласно данному изобретению может затем содержать замещения на фрагменте индолизино[1,2-b]хинолина (например, для улучшения растворимости соединения) или на открытом или закрытом - гидроксилактоне (например, для улучшения стабильности соединения). Примеры замещений на закрытом - гидроксилактоне включают алкильное замещение (например, этил) на - углероде. Примеры замещения на открытом - гидроксилактоне включают алкильные замещения на - углероде, замещения (например, амидирование) образованной карбоновой кислоты и замещения (например, этерификация) или защитные группы образованной гидроксильной группы.

Более конкретно, объектом данного изобретения являются соединения формулы I и формулы II.

в рацемической форме, в форме энантиомера или любой комбинации этих форм, где R₁ обозначает низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил и низший алкокси-низший алкил или низший алкилтио-низший алкил; R₂, R₃, R₄ обозначают независимо H, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкенил, циано, низший цианоалкил, нитро, низший нитроалкил, амидо, низший амидоалкил, гидразино, низший гидразиноалкил, азидо, низший азидоалкил, (CH₂)_mNR₆R₇, (CH_2mOR₆, (CH_mSR₆, (CH₂)_mCO₂R₆, (CH₂)_mNR₆C(O)R₈, (CH₂)mC(O)R₈, (CH₂)_mOC(O)R₈, O(CH₂)_mNR₆R₇, OC(O)NR₆R₇, OC(O)(CH₂)_mCO₂R₆ или (CH₂)_n[N=X], OC(O)[N=X], (CH₂)mOC(O)[N=X] (где [N=X] в этом изобретении обозначает гетероциклическую группу из 4-7 цепей с атомом азота N, который является членом гетероциклической группы, а X обозначает полученные члены, необходимые для комплектования гетероциклической группы, выбранные из группы, состоящей из О, S, CH₂, CH, N, NR₉ и COR₁₀), арил или низший арилалкил, замещенный (т. е. замещенный 1-4 раза на гетероциклической или арильной группе) или незамещенный, где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси-низший алкил) или R₂ и R₃ вместе образуют цепь из 3 или 4 звеньев, причем элементы этой цепи выбраны из группы, состоящей из CH, CH₂, О, S, N или NR₉; R₅ обозначает H, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкокси, низший алкокси-низший алкил, низший алкилтио-низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, циано, цианоалкил, низший алкил-низший сульфонилалкил, низший гидроксиалкил, нитро, (CH₂)_mC(O)R₈, (CH₂)_mNR₆C(O)R₈, (CH₂)_mNR₆R₇, (CH₂)_mN(CH₃)(CH₂)_nNR₆R₇, (CH₂)_mOC(O)R₈, (CH₂)_mOC(O)NR₆R₇, (CH₂)_mS(O)_qR₁₁, (CH₂)_mP(O)R₁₂R₁₃, (CH₂)₂P(S)R₁₂R₁₃ или (CH₂)n[N-X] , OC(O)[N=X], (CH₂)_mOC(O) [N=X], арил или замещенный низший арилалкил (т.е. 1-4 раза на арильной группе или гетероариле) или незамещенный, где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси-низший алкил; R₆ и R₇ обозначают независимо H и низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкил-низший аминоалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, низший алкенил, низший алкокси-низший алкил, низший галогеналкил или арил или замещенный низший арилалкил (т.е. 1-4 раза на арильной группе) или незамещенный, где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси-низший алкил; R₈ обозначает H, низший алкил, низший гидроксиалкил, амино, низший алкиламино, низший алкил-низший аминоалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, низший алкенил, низший алкокси, низший алкокси-низший алкил, низший галогеналкил или арил или замещенный низший арилалкил (т.е. 1-4 раза на арильной группе) или незамещенный, где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси-низший алкил; R₉ обозначает H, низший алкил, низший галогеналкил, арил или арил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из радикалов низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси-низший алкил; R₁₀ обозначает H, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкокси, арил или арил, замещенный (т.е. 1-4 заместителя на арильной группе) одной или несколькими группами, выбранными из радикалов низший алкил, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил или низший алкокси-низший алкил; R₁₁ обозначает низший алкил, арил, (CH₂)_mOR₁₄, (CH₂)_mSR₁₄, (CH₂)₂NR₁₄R₁₅ или (CH₂)_m[N-X]; R₁₂ и R₁₃ обозначают независимо низший алкил, арил, низший алкокси, арилокси или амино; R₁₄ и R₁₅ обозначают независимо H и низший алкил или арил; R₁₆ обозначает H или OR₂₁; R₁₇ обозначает OR₆ или NR₆R₇; R₁₈ и R₁₉ обозначают независимо H, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси; R₂₀ обозначает H или галоген; R₂₁ обозначает H, низший алкил, CHO или C(O) (CH₂)_mCH₃; m целое число между 0 и 6; n 1 или 2; и q обозначает целое число от 0 до 2; и [N=X] обозначает гетероциклическую группу с 4-7 звеньями, X обозначает необходимую цепь для комплектования гетероциклической группы и выбран из группы, состоящей из О, S, CH₂, CH, N, NR₉ и COR₉; или фармацевтически приемлемую соль последнего.

В частности данное изобретение относится к соединениям формулы I и формулы II, описанных выше, в которых R₁ обозначает низший алкил, низший алкенил, низший галогеналкил, низший алкокси-низший алкил или низший алкилтио-низший алкил; R₅ обозначает H, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкокси, низший алкокси-низший алкил, низший алкилтио-низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, циано, цианоалкил, низший гидроксиалкил, нитро, (CH₂)_mC(O)R₈, (CH₂)_mNR₆C(O)R₈, (CH₂)_mNR₆R₇, (CH₂)_mN(CH₃)(CH₂)_nNR₆R₇, (CH₂)_mOC(O)R₈, (CH₂)_mOC(O)NR₇R₇ или (CH₂)_n[N= X], OC(O)[N=X], (CH₂)_mOC[N=X], арил или низший арилалкил, замещенный или незамещенный; R₁₂ и R₁₃ обозначают независимо низший алкил; R₁₆ обозначает OR₂₁ и R₁₈, R₁₉ и R₂₀ обозначают H.

Более конкретно, данное изобретение касается соединений формулы I и формулы II, описанных выше, в которых R₁ обозначает низший алкил, низший алкенил, низший галогеналкил или низший алкокси-низший алкил; R₂, R₃ и R₄ обозначают независимо H, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, нитро, амидо, низший амидоалкил, гидразино, низший гидразиноалкил, азидо, низший азидоалкил, (CH₂)_mNR₆R₇, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mSR₆, (CH₂)_mC(O)R₈, OC(O)NR₆R₇, (CH₂)_n[N=X] или (CH₂)mOC(O)[N=X], замещенный или незамещенный, или OC(O)[N=X]; или R₂ и R₃ вместе образуют цепь из 3 или 4 звеньев, причем эти элементы цепи выбраны из группы, состоящей из CH, CH₂, О, S, N или NR₉; R₅ обозначает H, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкокси, низший алкокси-низший алкил, низший алкилтио-низший алкил, низший гидроксиалкил, нитро, (CH₂)_mC(O)R₈, (CH₂)_mNR₆C(O)R₈, (CH₂)_mNR₆R₇, (CH₂)_mN(CH₃) (CH₂)_nNR₆R₇, (CH₂)_mOC(O)R₈, (CH₂)_mOC(O)NR₆R₇ или (CH₂)_n[N= X] , OC(O)[N= X] , замещенные или незамещенные, или (CH₂)_mOC[N=X]; R₆ и R₇ обозначают независимо H, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкил-низший аминоалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, низший алкокси-низший алкил, арил, низший арилалкил или низший галогеналкил; R₈ обозначает H, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкиламино, низший алкил-низший аминоалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, низший алкенил, низший алкокси, низший алкокси-низший алкил, низший галогеналкил, арил или низший арилалкил; R₉ обозначает H, низший алкил или низший галогеналкил; R₁₀ обозначает H, низший алкил, низший галогеналкил или низший алкокси; R₁₁ обозначает низший алкил; и R₁₄ и R₁₅ обозначают независимо H или низший алкил.

Более конкретно, предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы I, описанные выше, в которых R₁ обозначает этильную группу; R₂ и R₃ обозначают независимо H, низший алкил, галоген, низший галогеналкил или (CH₂)_mOR₆ или R₂ и R₃ вместе образуют метилендиокси или этилендиокси и R₄ и R₅ обозначают независимо H, низший алкил, (CH₂)_mNR₆R₇ или (CH₂)_n[N= X] , незамещенные или замещенные низшим алкилом. Предпочтительно, R₄ обозначает H или (CH₂)_mNR₆R₇, где R₆ и R₇ обозначают независимо H или низший алкил, a R₅ обозначает H и низший алкил или (CH₂)_n[N=X], незамещенный или замещенный низшим алкилом; в качестве примера [N=X], замещенного или незамещенного, можно привести радикалы пиперидил, морфолинил, пиперазинил, имидазолил и 4-метилпиперазинил.

Более предпочтительно, R₂ обозначает H или галоген и, предпочтительно, H, хлор или фтор; и R₃ обозначает H, низший алкил, галоген или OR₆, где R₆ обозначает H, низший алкил или низший арилалкил, и, предпочтительно, H, фтор, хлор, метил или метокси. Предпочтительно, R₂ и R₃ образуют вместе метилендиокси или этилендиокси.

Более конкретно, данное изобретение имеет своей основной целью продукты, описанные далее в примерах, в частности продукты, соответствующие следующим формулам: --5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] -индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4H,13H)-дион --5,12-диэтил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино(3',4': 6,7]- индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-(4H,13H)-дион --8-этил-2,3,8,9-тетрагидро-8-гидрокси-10Н,12H-[1,4]-диоксино[2,3-g] оксепино[3',4': 6,7]-индолизино[1,2-b]-хинолин-10,13-(15H)-дион --10-бензилокси-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3',4': 6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13H)-дион --5-этил-4,5-дигидро-5,10-дигидрокси-1Н-оксепино-[3', 4': 6,7]- индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13H)-дион --11-(диметиламино)метил-5-этил-4,5-дигидро-5,10-дигидрокси-1Н-оксепино [3',4': 6,7] -индолизино[1,2-b]-хинолин-3,15(4Н,13H)-дион --5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-1Н-оксепино [3', 4': 6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15-(4Н,13H)-дион --9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино [3',4':6,7] -индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино [3', 4': 6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --7-этил-7,8-дигидро-7-гидрокси-9Н,11Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]оксепино [3', 4':6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-9,12(14Н)-дион --9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-1Н-оксепино [3', 4': 6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-1Н-оксепино[3', 4': 6,7]- индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --9,11-дихлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4':6,7]- индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-1Н-оксепино[3', 4':6,7]- индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --5-этил-10-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] -индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --10-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] -индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --10-хлор-5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-1Н-оксепино[3', 4': 6,7] -индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --5,12-диэтил-4,5-дигидро-5,10-дигидрокси-11-морфолинометил-1Н-оксепино [3',4':6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --5,12-диэтил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-1H-оксепино [3', 4':6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-метил-1Н-оксепино[3',4':6,7]- индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --9-хлор-5-этил-4,5-дигидpo-5-гидpoкcи-10-метокси-12-(4- метилпипеpaзинoметил)-1H-oкcепинo[3', 4':6,7]-индолизино- [1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --9-хлор-5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метокси-12-морфолинометил- 1Н-оксепино[3',4':6,7]-индолизино[1,2-b]-хинолин-3,15(4H,13Н)-дион --5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(4-метил-пиперазинометил) -1H-оксепино [3',4':6,73-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4H,13H)-дион --5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-пиперидинометил-1H-оксепино[3', 4': 6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --5-этил-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-морфолинометил-1Н- оксепино[3', 4': 6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --5-этил-10-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-(4-метилпиперазинометил)- 1Н-оксепино[3',4':6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --5-этил-10-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-морфолинометил-1Н-оксепино [3',4':6,7]-индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12- (4-метилпиперазинометил)-1H-оксепино[3',4':6,7]-индолизино[1,2-b] хинолин-3,15(4H,13H)-дион --5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-морфолинометил-1H- оксепино[3',4':6,7]-индолизино[1,2-b]-хинолин-3,15(4H,13H)-дион --5-этил-9-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-10-метил-12-пиперидинометил-1H-оксепино [3',4':6,7]-индолизино[1,2-b]-хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион --8-этил-2,3,8,9-тетрагидро-8-гидрокси-16-(4-метилпиперазинометил)- 10H, 12Н-(1,4)диоксино(2,3-g)-оксепино[3', 4': 6,7] индолизино[1,2-b] хинолин-10,13[15H]-дион --9-хлор-5-этил-10-фтор-4,5-дигидро-5-гидрокси-12-морфолинометил-1Н- оксепино[3',4':6,7]-индолизино[1,2-b]-хинолин-3,15(4Н,13H)-дион или их фармацевтически приемлемые соли.

Данное изобретение, более конкретно, предлагает соединения формулы II, описанной выше, где R₁ обозначает этильную группу; R₂ и R₃ обозначают независимо H, низший алкил, галоген, низший галогеналкил или (CH₂)_mOR₂ или R₂ и R₃ вместе образуют метилендиокси или этилендиокси и R₄ и R₅ обозначают независимо H, низший алкил, (CH₂)_mNR₆R₇ или (CH₂)_n[N=X], незамещенные или замещенные низшим алкилом; R₂₀ обозначает H и R₁₇ обозначает OR₆, где R₆ обозначает H или низший алкил, или NR₆R₇, где R₆ и R₇ независимо обозначают H, низший алкил, арил или низший арилалкил. Предпочтительно, R₄ обозначает H или (CH₂)_mNR₆R₇, где R₆ и R₇ обозначают независимо H или низший алкил; R₅ обозначает H и низший алкил или (CH₂)_n[N=X], незамещенный или замещенный низшим алкилом; и R₁₇ обозначает OR₆, где R₆ обозначает H или низший алкил, или их фармацевтически приемлемые соли. В качестве примера [N=X] можно привести радикалы пиперидил, морфолинил, пиперазинил, имидазолил и 4-метилпиперазинил.

Еще более предпочтительно, R₂ обозначает H или галоген и, предпочтительно, H, хлор или фтор; и R₃ обозначает H, низший алкил, галоген или OR₆, где R₆ обозначает H, низший алкил или низший арилалкил, и, предпочтительно, H, фтор, хлор, метил или метокси. Предпочтительно, R₂ и R₃ образуют вместе метилендиокси или этилендиокси.

Более конкретно, данное изобретение предлагает продукты, описанные далее в примерах, в частности, продукты, соответствующие следующим формулам: --трет-бутил --этил--гидрокси-- (8-гидроксиметил-9-оксо- (11H)-индолизино-[1,2-b]хинолин-7-ил)-пропионат --этил --этил--гидрокси-- (8-гидроксиметил-9-оксо(11H)- индолизино-[1,2-b]хинолин-7-ил)-пропионат --этил--гидрокси-- (8-гидроксиметил-9-оксо(11Н)-индолизино-[1,2-b]хинолин-7-ил) -пропионовая кислота --метил --этил--гидрокси-- (8-гидроксиметил-9-оксо(11Н)-индолизино-[1,2-b]хинолин-7-ил) -пропионат --этил --этил-,-дифтор--гидрокси-- (8-гидроксиметил-9-оксо(11Н)-индолизино-[1,2-b]хинолин-7-ил) -пропионат --этил --этил--гидрокси-- (8-гидроксиметил-9-оксо(11Н)- индолизино-[1,2-b]хинолин-7-ил)-пропионат --трет-бутил --этил--гидрокси-- (8-гидроксиметил-9-оксо(11H)-индолизино-[1,2-b] хинолин-7-ил)-пропионат (12-этил-8-гидроксиметил-9-оксо(11Н)- индолизино-[1,2-b]хинолин-7-ил)-пропионовая кислота -- (12-бензилокси-8-гидроксиметил-9-оксо(11Н)-индолизино-[1,2-b] хинолин-7-ил) --этил-- гидрокси-пропионовая кислота (E) или их фармацевтически приемлемую соль.

В применении здесь, термин низший в отношении алкила, алкилтио и алкоксигрупп обозначает насыщенные алифатические углеводородные группы, линейные или разветвленные, содержащие 1-6 атомов углерода, примерами которых являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метилтио, этилтио, метокси и этокси. Применительно к алкенилу или алкинилу, термин низший обозначает группы, содержащие 2-6 атомов углерода и одну или более двойных или тройных связей, примерами которых являются винил, аллил, изопренил, пентенил, гексенил, пропенил, этинил, пропинил и бутинил. Термин циклоалкил обозначает цикл, содержащий 3-7 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Термин арил обозначает углеводородное соединение, моно-, ди- или трициклическое, по меньшей мере с одним ароматическим циклом, причем каждый цикл содержит максимум 7 звеньев, как, например, фенил, нафтил, антрацил, бифенил или инденил. Термин галоген обозначает хлор, бром, иод и фтор. Радикалы, соответствующие низшему галогеналкилу, низшему цианоалкилу, низшему нитроалкилу, низшему амидоалкилу, низшему гидразиноалкилу, низшему азидоалкилу, низшему арилалкилу, низшему гидроксиалкилу, низший алкокси-низшему алкилу, низший алкилтио-низшему алкилу и низший алкилсульфонил-низшему алкилу, являются замещенными, соответственно одним - тремя заместителями, такими как галоген, циано, нитро, амидо, гидразино, азидо, арил, гидрокси, низший алкокси, низший алкилтио или низший сульфонил. Низший алкиламино-радикал может содержать одну или две алкильных групп и обозначать, например, NHCH₃, NHCH₂CH₃, NH(CH₃)₂ или N(CH₃)(CH₂CH₃). Примеры [N= X] включают пиперидинильную, морфолинильную, пиперазинильную и имидазолильную группы.

Как наблюдается для камптотецина, атом углерода, несущий гидроксильную группу, на - гидроксилактоне, или - гидроксикарбоксилатная группа соединений данного изобретения, является асимметричным. Поэтому соединения согласно данному изобретению имеют две возможные энантиомерные конфигурации, т.е. конфигурации "R" и "S". Данное изобретение включает в себя эти две энантиомерные конфигурации и все комбинации этих конфигураций, а также "RS"-рацемические смеси. В интересах простоты, когда в структурных формулах не указана никакая конкретная конфигурация, следует понимать, что представлены две энантиомерные конфигурации и их смеси.

Задачей данного изобретения являются также способы получения соединений общей формулы I и общей формулы II либо из камптотецина или из замещенного камптотецина, либо посредством полного химического синтеза.

Данное изобретение относится, таким образом, к способу получения соединений формул I и II, исходя из замещенного камптотецина, заключающемуся в том, что: -- гидроксилактон камптотецина восстанавливают до общей формулы где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₂₀ имеют указанное выше значение, с получением - гидроксилактола общей формулы A где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₂₀ имеют указанное выше значение. В образованном таким образом соединении A связь углерод-углерод соседнего карбинола разрывают подходящим окислителем таким образом, чтобы получить соединение формулы B где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₂₀ имеют указанное выше значение. Его затем обрабатывают функциональным алкилирующим агентом и формильную группу соединения формулы B разрезают с получением - гидроксиэфира общей формулы C где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₈ и R₂₀ имеют указанное выше значение и R₁₇ обозначает OR₆ и R₆ обозначает низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, низший алкенил, низший алкокси-низший алкил или арил или низший арилалкил; -- соединение общей формулы C циклизуют с получением гидроксилактонного соединения общей формулы D где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ имеют указанное выше значение, --лактон общей формулы D раскрывают с получением соединения формулы E где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ имеют указанное выше значение; R₁₆ обозначает OR₂₁, где R₂₁ обозначает H или низший алкил; и R₁₇ обозначает OR₆ или NHR₆ и R₆ обозначает H, низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкил, низший циклоалкилалкил, низший алкенил, низший алкокси-низший алкил или арил или низший арилалкил.

Некоторые соединения формулы E могут быть также получены гидролизом сложноэфирной связи соответствующих соединений формулы C. Соединения общей формулы E, в которых R₁₆ и/или R₁₇ обозначают независимо гидроксигруппу, могут быть этерифицированы или амидированы при классических условиях, известных специалистам в данной области, с получением сложных эфиров или амидов, соответствующих формуле E.

В описанном выше способе группы R₁, R₂, R₃ и R₄ могут быть защищены, если требуется, согласно классическим способам защиты (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley and Sons 1981)). Во время этой процедуры происходит восстановление восстановителем в подходящем растворителе, например, боргидридом натрия в метаноле. Стадию, соответствующую образованию соединения B из соединения A, выполняют при окислительных условиях, например, с тетраацетатом свинца, периодной кислотой или метапериодатом натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, уксусная кислота. Обработку функционализированным алкилирующим агентом можно выполнять с применением производного металла, например лития или цинка, или с применением эфира карбоновой кислоты в безводном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Стадию лактонизации соединения D, получаемого из соединения C, обычно проводят в кислых условиях, например, обработкой трифторуксусной кислотой или газообразным хлористым водородом, растворенным в безводном растворителе, таком как дихлорметан или диоксан. Размыкание лактонового цикла соединения D для получения соединения E может быть выполнено, например, гидролизом в щелочных условиях с последующей нейтрализацией.

Примеры замещенных камптотецинов, используемых в качестве исходных продуктов, могут быть найдены в US Patents Nos. 4473692, 4604463, 4894956, 5162532, 5395939, 5315007, 5264579, 5258516, 5254690, 5212317 и 5341745, PCT Patent Application Nos. US 91/08028, US94/06451, US90/05172, US92/04611, US93/10987, US91/09598, EP94/03058 и European Patent Applications Nos. 325247, 495432, 321122 и 540099.

Данное изобретение относится также к способу получения соединений формул I и II, заключающемуся в том, что: - соединение общей формулы M где R₁, R₁₈ и R₁₉ имеют указанное выше значение, и R₂₀ обозначает атом водорода или галогена, связывают с 2-галоген-3-хинолинметанолом общей формулы N где R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют указанное выше значение и X обозначает атом галогена, с получением соединения формулы O где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ и X имеют указанное выше значение; - затем соединение общей формулы O циклизуют с получением соединения формулы D, как описано выше.

В описанном выше способе группы R₁, R₂, R₃ и R₄ могут быть защищены, если требуется, в соответствии с классическими способами защиты (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley and Sons 1981)). Образование соединения O из соединений общих формул M и N проводят обработкой, известной специалистам в данной области, называемой реакцией Митсунобу (Mitsunobu, O. et al. Syntheses. P.1 (1981)). Она состоит в замене гидроксильной группы соединения N нуклеофилом, таким как соединение М, или депротонированным производным последнего, обработке фосфином, например, трифенилфосфином, и азодикарбоксилатным производным, например диэтил-дикарбоксилатом, в апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид. Циклизацию соединения O проводят предпочтительно в присутствии палладиевого катализатора (например, диацетата палладия) в щелочных условиях (обеспечиваемых, например, ацетатом щелочного металла, возможно, комбинированным с агентом фазового переноса, таким как, например, тетрабутиламмонийбромид) в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или N,N-диметилформамид, при температуре между 50^oC и 120^oC (R. Grigg et al. Tetrahedron 46, page 4003 (1990)). Соединения общей формулы M являются новыми. Они могут быть получены согласно способу, заключающемуся в том, что -- карбонил пиридина общей формулы где R₁ и R₂₀ имеют указанное выше значение и R₂₂ обозначает атом галогена или низший алкокси, защищают ацетальной группой, с получением соединения формулы F где R₁, R₂₀ и R₂₂ имеют указанное выше значение и Z и Z' - группы обозначают независимо низший алкил или вместе образуют насыщенную углеводородную цепь с 2-4 атомами углерода: -- гидроксиметильную группу вводят в соединение формулы F с получением соединения общей формулы G где R₁, R₂₀, R₂₂, Z и Z' имеют указанное выше значение, -- затем спиртовую группу соединения общей формулы G защищают с получением соединения общей формулы H где R₁, R₂₀, R₂₂, Z и Z' имеют указанное выше значение и R₂₃ обозначает защитную группу спиртовой группы.

--ацеталь соединения общей формулы H освобождают от защитной группы с получением соединения общей формулы I' где R₁, R₂₀, R₂₂ и R₂₃ имеют указанное выше значение, -- соединение формулы I' обрабатывают функционализованным алкилирующим агентом с получением - гидроксиэфира общей формулы J где R₁, R₂₀, R₂₂ и R₂₃ имеют указанное выше значение, R₁₈ и R₁₉ имеют значение, указанное в общей формуле II, и R₁₇ обозначает OR₆ и R₆ обозначает низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, низший алкенил, низший алкокси-низший алкил или арил или низший арилалкил, --защитную группу R₂₃ отщепляют от соединения общей формулы J с получением соединения общей формулы K где R₁, R₁₈, R₁₉, R₂₀ и R₂₂ имеют указанное выше значение и R₁₇ обозначает OR₆, где R₆ обозначает низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, низший алкенил, низший алкокси-низший алкил или арил или низший арилалкил, --соединение общей формулы K циклизуют с получением соединения формулы L где R₁, R₁₈, R₁₉, R₂₀ и R₂₂ имеют указанное выше значение, и, наконец, --радикал R₂₂ соединения L превращают в карбонил с получением соединения общей формулы M где R₁, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ имеют указанное выше значение. Карбонильную группу 4-ацил-2-пиридина (полученного, например, согласно Lamattina, J. L. J. Heterocyclic Chem. 20, p.553 (1983)) предпочтительно защищают ацетальной группой, предпочтительно циклическим ацеталем, в соответствии с классическими условиями, известными специалистам в данной области (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley and Sons 1981)). Когда R₂₂ является хлором или фтором, полученный таким образом промежуточный продукт обрабатывают алкоголятом натрия или алкоголятом калия в апротонном растворителе (например, ацетонитриле), или в спирте, из которого был получен алкоголят, при температуре между 0^oC и 100^oC с получением соединения формулы F. Последнее может быть обработано для присоединения лития в положении 3 ариллитием или алкиллитием (например, мезитиллитием) в растворителе - простом эфире, таком как тетрагидрофуран, при температуре между -100^oC и 0^oC. К полученному таким образом литиированному промежуточному соединению добавляют формилирующий электрофил, такой как N,N-диметилформамид, и полученный альдегид, после гидролиза, обрабатывают восстановителем, таким как боргидрид натрия, с получением соединения общей формулы G. Защиту спиртовой группы соединения G выполняют согласно классическим условиям, известным специалистам в данной области, с получением соединения общей формулы H. Примерами защитных групп спирта являются такие группы, которые образуют простые эфиры (например, метил, метоксиметил, тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, бензилоксиметил, трет-бутил и бензил (замещенный или незамещенный)) и сложные эфиры (например, формиат, ацетат и изобутират). Примеры других защитных групп первичных гидроксилов описаны Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley and Sons 1981). Удаление защитных групп соединений общей формулы H, приводящее к соединению общей формулы I' выполняют в селективной окружающей среде, позволяющей сохранить целостность радикала R₂₃, например, обработкой в кислых условиях (например, трифторуксусной кислотой). Избирательные условия защиты и удаления защиты функциональных групп известны специалистам в данной области (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley and Sons 1981)). Обработка соединения I' функционализованным алкилирующим агентом с получением - гидроксиэфира общей формулы J может выполняться с использованием енолята лития или цинк-производного эфира карбоновой кислоты в апротонном безводном растворителе, например тетрагидрофуране. Защитную группу R₂₃ соединения общей формулы J отщепляют с получением соединения общей формулы K при условиях удаления защитных групп, известных специалистам в данной области. Например, когда R₂₃ является бензильной группой, спиртовой раствор соединения общей формулы J восстанавливают на палладиевом катализаторе в атмосфере водор