Нафтилсодержащие соединения, фармацевтическая композиция, способ смягчения симптомов постклимактерического синдрома и других связанных с эстрогеном физиологических состояний, способы получения нафтилсодержащих соединений

Нафтилсодержащие соединения, фармацевтическая композиция, способ смягчения симптомов постклимактерического синдрома и других связанных с эстрогеном физиологических состояний, способы получения нафтилсодержащих соединений

Реферат

 

Изобретение относится к новым нафтилсодержащим соединениям формулы I, где R¹ и R² - H, -OH, -O(C₁-C₄алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆алкил), -OSO₂(C₄-C₆алкил); R³ - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино, 1-гексаметиленимино; промежуточным соединениям, которые пригодны для ослабления симптомов постклимактерического синдрома, включая остеопороз, гиперлипемию и эстрогензависимый рак, и ингибирования фибромы матки, эндометриоза и пролиферации аортальных гладкомышечных клеток. Также описываются способы получения таких соединений. 6 с. и 40 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к области фармацевтической и органической химии и касается новых нафтилсодержащих соединений, которые могут использоваться при лечении различных медицинских показаний, связанных с постклимактерическим синдромом, и лечения фибромы матки, эндометриоза и пролиферации аортальных гладкомышечных клеток. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям и способам, пригодным для получения фармацевтически активных соединений по настоящему изобретению, и к фармацевтическим композициям.

"Постклимактирический синдром" - термин, используемый для описания различных патологических состояний, от которых часто страдают женщины, которые вошли или завершают физиологический метаморфоз, известный как менопауза. Хотя множество патологий подразумевается при использовании этого термина, три основных следствия постклимактерического синдрома являются первопричиной самого пристального длительного внимания медиков: остеопороз, сердечно-сосудистые проявления, такие, как гиперлипидемия и эстрогензависимый рак, в частности рак молочной железы и рак матки.

Остеопороз включает группу болезней, которые возникают из- за отклонений этиологии, но которые характеризуются общей потерей костной массы на единицу объема. Последствием такой потери костной массы и, в результате, перелома является декомпенсация скелета для обеспечения адекватной структурной опоры для тела. Одним из наиболее распространенных типов остеопороза является остеопороз, ассоциированный с менопаузой. Большинство женщин теряет от 20 до 60% костной массы в трабекулярном пространстве кости в течение 3- 6 лет после прекращения менструаций. Такая быстрая потеря связана, как правило, с усилением резорбции и образования кости. Однако резорбционный цикл является преобладающим, и в результате происходит общая потеря костной массы. Остеопороз является распространенным и серьезным заболеванием у женщин в постклимактерический период.

По оценке, 25 миллионов женщин только в Соединенных Штатах поражены этим заболеванием. Последствия остеопороза не только вредны для человека, но также вызывают большие экономические потери вследствие своего хронического характера и необходимости во всесторонней и длительной помощи (госпитализация и лечение на дому) из-за остаточных явлений заболевания. Это особенно справедливо для пациентов преклонного возраста. Кроме того, хотя остеопороз, вообще, не считается состоянием, угрожающим жизни, уровень смертности 20-30% связан с переломом костей тазобедренного сустава у пожилых женщин. Большая часть этого уровень смертности может напрямую ассоциироваться с постклимактерическим остеопорозом.

Тканью в кости, наиболее чувствительной к воздействию постклимактерического остеопороза, является губчатая кость. Эту ткань частно называют губчатым слоем кости или губчатым веществом кости, и она концентрируется, особенно, вблизи концов кости (около суставов) и в позвонках позвоночного столба. Губчатая ткань характеризуется мелкими остеоидными структурами, которые взаимосвязаны друг с другом, так же, как и с более твердой и плотной кортикальной тканью, которая составляет наружную поверхность и основной стержень кости. Такая взаимосвязанная сеть трабекул дает латеральную опору наружной, кортикальной структуре и определяет механическую прочность структуры в целом. При постклимактерическом остеопорозе происходит, в первую очередь, общая резорбция и потеря трабекул, что ведет к повреждению и перелому кости. В свете потери трабекул у женщин в постклимактерический период, не удивительно, что наиболее распространенными переломами являются переломы, связанные с костями, зависящими от трабекулярной поддержки, например, с позвонками, с шейками костей, которые несут массу тела, таких как бедренная кость и предплечье. Действительно, перелом костей тазобедренного сустава, переломы шеек и осколочные переломы позвонков являются признаками постклимактерического остеопороза.

В настоящее время общепризнанным способом лечения постклимактерического остеопороза является эстрогензаместительная терапия. Хотя лечение, как правило, является успешным, податливость пациента лечению сначала низка, поскольку эстрогенное лечение часто дает нежелательные побочные эффекты.

Большинство женщин в предклимактерический период реже болеют сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем мужчины соответствующего возраста. После менопаузы, однако, коэффициент сердечно-сосудистых заболеваний у женщин постепенно возрастает до соответствующего коэффициента, наблюдаемого для мужчин. Такая потеря защитных свойств связана с потерей эстрогена и, в частности, с потерей способности эстрогена регулировать уровень липидов в сыворотке. Природа эстрогенной способности регулировать содержание жиров в сыворотке во многом не понятна, но на сегодня данные показывают, что эстроген может положительно регулировать рецепторы липидов с низкой плотностью (LDL) в печени для удаления избытка холестерина. Кроме того, оказывается, что эстроген имеет некоторое влияние на биосинтез холестерина, и оказывает другое благоприятное воздействие на здоровье сердечно-сосудистой системы.

В литературе имеются сообщения, что у женщин в постклимактерическом состоянии, получающих эстрогензаместительную терапию, происходит возврат уровня липидов в сыворотке до концентраций, которые у них имелись в предклимактерическом состоянии. Таким образом, казалось бы, эстроген является обоснованным лечением для такого случая. Однако побочные явления при эстрогензаместительной терапии неприемлемы для многих женщин, что ограничивает, таким образом, применение такого лечения. Идеальной терапией при таком состоянии было бы средство, которое могло бы регулировать уровень липидов в сыворотке, как это делает эстроген, но было бы свободно от побочных действий и риска, связанных с эстрогенной терапией.

Третьей основной патологией, связанной с постклимактерическим синдромом, является эстрогензависимый рак молочной железы и, в меньшей степени, эстрогензависимый рак других органов, в частности, рак матки. Хотя такие неоплазмы присущи не только женщинам в постклимактерическом состоянии, они в большей степени превалируют в более пожилой группе в постклимактерическом состоянии. Современная химиотерапия этих раковых заболеваний зависит, во многом, от применения антиэстрогенных соединений, таких как, например, тамоксифен. Хотя такие смешанные агонист-антагонисты оказывают благоприятное действие при лечении таких раковых заболеваний, а побочные действия эстрогена являются допустимыми при острых, угрожающих жизни ситуациях, они не идеальны. Например, такие средства могут обладать стимулирующим действием на некоторые раковые клеточные популяции в матке вследствие их эстрогенных (агонисты) свойств, и они могут, следовательно, быть в некоторых случаях контрапродуктивными. Лучшей терапией для лечения таких раков было бы средство, которое является антиэстрогенным соединением, обладающим чуть заметными, или не обладающим, свойствами эстрогенного агониста для репродуктивных тканей.

В соответствии с имеющейся потребностью в новых фармацевтических средствах, которые способны смягчать симптомы, среди прочего, посклимактерического синдрома, настоящее изобретение относится к новым нафталиновым соединениям, содержащим эти соединения фармацевтическим композициям и способам применения таких соединений для лечения постклимактерического синдрома и других связанных с эстрогеном физиологических состояний, таких, как указано далее.

Фиброма матки (фиброзное заболевание матки) является давнишней и всегда существующей клинической проблемой, которая имеет хождение под множеством названий, включая фиброзное заболевание матки, гипертрофию матки, лейомиому матки, миометриальную гипертрофию, фиброзную матку и фиброзный метрит. По существу, фиброма матки является состоянием, при котором существует несвойственное отложение фиброзной ткани на стенке матки.

Такое состояние является причиной дисменореи и бесплодия у женщин. Точная причина такого состояния недостаточно понята, но есть основания предполагать, что имеет место несоответствующая реакция фиброзной ткани на эстроген. Такое состояние воспроизведено у кроликов посредством ежесуточного введения эстрогена в течение 3 месяцев. У морских свинок такое состояние получено при ежесуточном введении эстрогена в течение четырех месяцев. Эстроген также вызывает подобную гипертрофию у крыс.

Наиболее распространенное лечение фибромы матки включает хирургические процедуры, которые являются как дорогостоящими, так и вызывающими иногда осложнения, такие как образование абдоминальных спаек и инфекции. Для некоторых пациенток первичная операция является только временным лечением, и фибромы снова растут. В таких случаях осуществляют гистерэктомию, что эффективно убивает фибромы, но также прекращает репродуктивный период пациентки. Также могут вводиться антагонисты гонадотропин-рилизинговых гормонов, но их применение сдерживается тем фактом, что они могут привести к остеопорозу. Таким образом, существует потребность в новых способах лечения фибромы матки, и способы настоящего изобретения удовлетворяют эту потребность.

Эндометриоз является состоянием тяжелой дисменореи, которая сопровождается сильной болью, внутриматочным кровотечением или кровотечением в брюшинной полости, и часто приводит к бесплодию. Оказывается, что причиной симптомов такого состояния являются эктопические эндометриальные новообразования, которые несоответственно откликаются на нормальное гормональное управление и располагаются в несоответствующих тканях. Видимо, вследствие несоответствующего расположения эндометриального новообразования, ткань инициирует локальные реакции, подобные воспалительным, вызывающие макрофаговую инфильтрацию и каскад событий, ведущих к инициации болезненной реакции. Точная этиология этого заболевания далеко не выяснена, и его лечение с помощью гормональной терапии является несходным, недостаточно установленным и отмечаемым многочисленными нежелательными и, вероятно, опасными побочными эффектами.

Одним из способов лечения этого заболевания является применение малых доз эстрогена для подавления эндометриальных новообразований через негативное ответное действие на основную секрецию гонадотропина; однако иногда необходимо постоянно использовать эстроген, чтобы бороться с симптомами. Такое применение эстрогена часто может приводить к нежелательным побочным действиям и даже к опасности возникновения эндометриального рака.

Другой способ лечения состоит в непрерывном введении прогестинов, которые вызывают аменорею и, подавляя овариальное продуцирование эстрогена, могут вызвать рецидивы эндометриальных новообразований. Применение постоянной прогестиновой терапии часто сопровождается неприятными побочными действиями прогестинов на ЦНС, и зачастую приводит к бесплодию вследствие подавления функции яичников.

Третий способ лечения заключается во введении слабых андрогенов, которые являются эффективными при борьбе с эндометриозом: однако они индуцируют серьезные явления маскулинизации. Некоторые из этих способов лечения эндометриоза также связаны с появлением умеренной степени потери костной массы при продолжительной терапии. Поэтому, желательны новые методы лечения эндометриоза.

Пролиферация аортальных гладкомышечных клеток играет важную роль при таких заболеваниях, как атеросклероз и рестеноз. Показано, что сосудистый рестеноз после чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА) является реакцией тканей, характеризующейся ранней и поздней фазами. Ранняя фаза, имеющая место на протяжении часов-суток после РТСА, является следствием тромбоза с некоторыми вазоспазмами, в то время как представляется, что поздняя фаза всецело обязана избыточной пролиферации и миграции аортальных гладкомышечных клеток. При этом заболевании возросшая подвижность клеток и колонизация такими мышечными клетками и макрофагами существенно способствуют патогенезу заболевания. Избыточная пролиферация и миграция васкулярных аортальных гладкомышечных клеток могут быть первоначальным механизмом реокклюзии коронарных артерий после РТСА, атерэктомии, лазерной ангиопластики и операции по обходному сосудистому шунтированию аорты. См. "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Reccurent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty", Austin et al., Journal of the American College of Cardiology, 8: 369-375 (Aug. 1985).

Васкулярный рестеноз остается основным длительным осложнением после операции на закупоренных артериях посредством чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА), артерэктомии, лазерной ангиопластики и обходного сосудистого шунтирования аорты. Примерно у 35% пациентов, перенесших РТСА, в течение трех-шести месяцев после процедуры происходит реокклюзия. Сегодняшняя стратегия лечения васкулярного рестеноза включает механическое вмешательство с помощью таких устройств, как стенты, или фармакологическую терапию, включающую гепарин, низкомолекулярный гепарин, кумарин, аспирин, рыбий жир, антагонисты кальция, стероиды и простациклин. Такая стратегия не оправдала ожиданий по сдерживанию степени реокклюзии и неэффективна для лечения и предупреждения васкулярного рестеноза. См. "Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magic Bullet'," Hermans et al., American Heart Journal, 122: 171-187 (July 1991).

В патогенезе рестеноза избыточная клеточная пролиферация и миграция являются результатом факторов роста, продуцированных клеточными составляющими в крови и поврежденной стенке артерии, которая опосредует пролиферацию гладкомышечных клеток при васкулярном рестенозе.

Средства, которые ингибируют пролиферацию и/или миграцию аортальных гладкомышечных клеток, пригодны для лечения и предупреждения рестеноза. Настоящее изобретение относится к применению соединений в качестве ингибиторов пролиферации аортальных гладкомышечных клеток и, таким образом, ингибиторов рестеноза.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I где R¹ представляет собой -H, -ОН, -О(C₁-C₄ алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆ алкил) или -OSO₂(C₄-C₆ алкил); R² представляет собой -H, -ОН, -O(C₁-C₄ алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆ алкил) или -OSO₂(C₄-C₆ алкил); n равно 2 или 3; и R³ представляет собой 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пиppoлидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино или 1- гексаметиленимино; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы IV, приведенной ниже, которые пригодны для получения фармацевтически активных соединений настоящего изобретения.

где R^1a представляет собой -H, -ОН или -O(C₁-C₄ алкил); R^2a представляет собой -H, -ОН или -O(C₁-C₄ алкил); R³ и n имеют указанные выше значения; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I, содержащим, необязательно, эстроген или прогестин, и к применению таких соединений, одних или в сочетании с эстрогеном или прогестином, для ослабления симптомов постклимактерического синдрома, в частности остеопороза, родственных сердечно-сосудистых паталогических состояний и эстрогензависимого рака. Используемый здесь термин "эстроген" включает стероидные соединения, обладающие эстрогенной активностью, такие как, например, 17 -эстрадиол, эстрон, конъюгированный эстроген (Premarin), конский эстроген, 17 -этинил-эстрадиол и подобные соединения. Используемый здесь термин "прогестин" включает соединения, обладающие активностью способствовать наступлению или сохранению беременности, такие как, например, прогестерон, норэтилнодрел, нонгестрел, мегестролацетат, норэфиндрон и подобные соединения.

Соединения по настоящему изобретению также пригодны для ингибирования фибромы матки и эндометриоза у женщин и пролиферации аортальных гладкомышечных клеток, особенно, рестеноза, у людей.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы Ia где R^1a представляет собой -H, -ОН или -O(C₁-C₄ алкил); R^2a представляет собой -H, -ОН или -O(C₁-C₄ алкил); R³ представляет собой 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, диметиламино, диэтиламино или 1-гексаметиленимино; и n равно 2 или 3; или его фармацевтически приемлемой соли, который включает а) взаимодействие соединения формулы V где R^1a, R^2a, R³ и n имеют указанные выше значения, с восстановителем в присутствии растворителя, имеющего температуру кипения в интервале от 150 до 200^oC, и кипячение смеси с обратным холодильником; б) когда R^1a и/или R^2a представляют собой -O(C₁-C₄ алкил), необязательное удаление защищающих гидроксильную группу групп R^1a и/или R^2a; и в) необязательное образование соли продукта реакции со стадии а) или б).

Одним из аспектов настоящего изобретения являются соединения формулы I где R¹ представляет собой -H, -ОН, -O(C₁-C₄ алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆ алкил) или -OSO₂(C₄-C₆ алкил); R² представляет собой - H, -ОН, -O(C₁-C₄ алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆ алкил) или -OSO₂(C₄-C₆ алкил); n равно 2 или 3; и R³ представляет собой 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1- пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино или 1-гексаметиленимино; или их фармацевтически приемлемые соли.

Общие термины, использованные здесь при описании соединений, имеют свои обычные значения. Например, термин "C₁-C₆- алкил" относится к линейным или разветвленным алифатическим цепям с 1-6 атомами углерода, включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и подобные группы. Подобным образом, термин "C₁-C₄-алкоксигруппа" относится к C₁-C₄-алкильной группе, присоединенной через кислород, такой как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и подобные группы. Из таких C₁-C₄-алкоксигрупп особенно предпочтительной является метокси.

Исходные вещества для одного из вариантов получения соединений по настоящему изобретению, соединения формулы II, приведенной ниже, получают, по существу, так, как описано в патенте США N 4230862, выданном 28 октября 1980, который включен в настоящее в качестве ссылки.

где R^1b представляет собой -H или -O(C₁-C₄ алкил); и Y представляет собой метокси или R³-(CH₂)_n-O-, где R³ и n имеют указанные выше значения. Предпочтительно, R^1b представляет собой, метокси, Y представляет собой R³-(CH₂)_n-O-, R³ представляет собой 1-пиперидинил, и n равно 2.

Обычно легко доступный тетралон или его соль формулы где R^1a имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом, таким как фенилбензоат формулы где Y имеет указанные выше значения. Реакцию обычно осуществляют в присутствии основания средней силы, такого как амид натрия, и проводят ее при температуре окружающей среды или при более низкой температуре.

Для следующей стадии, по выбору, выбранное соединение формулы II можно ввести во взаимодействие, после преобразования в енольное фосфатное производное in situ, в условиях реакции Гриньяра, с реактивом Гриньяра формулы R^2b-MgBr, где R^2b представляет собой -H или -O(C₁-C₄ алкил), с получением соединений приведенной ниже формулы III, которые также известны в данной области техники (см., например, патент США N 4230862, цит. выше), где R^1b, R^2b и Y имеют указанные выше значения, или их фармацевтически приемлемых солей.

Когда Y в соединении формулы IIIIa представляет собой R³-(CH₂)_n-O-, такие соединения могут быть восстановлены или подвергнуты снятию защитных групп, как описано ниже. Когда Y в соединениях формулы III представляет собой метоксигруппу, сначала используют один из путей синтеза, показанных ниже на схеме I. На схеме I R^1b, R^2b, R³ и n имеют указанные выше значения.

Каждая стадия путей синтеза А и Б на схеме I осуществляется через процедуры, хорошо известные специалисту в этой области техники.

Например, соединения формулы IIIc получают путем обработки соединений формулы IIIb гидрохлоридом пиридина при кипячении с обратным холодильником. В этих условиях, если R^1b и/или R^2b являются алкокси, эти группы будут деалкилироваться до гидроксильных групп. Использование такой методики устранит стадию отщепления защитной группы от такой (таких) алкоксигруппы (алкоксигрупп) на более позднем этапе, если это желательно.

С другой стороны, метоксигруппа Y формулы IIIb может быть селективно деметилирована путем обработки соединения эквивалентным количеством тиоэтоксида натрия в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФА), при умеренно повышенной температуре от 80 до 100^oC. Процесс на этой стадии можно контролировать обычными хроматографическими методами, например, тонкослойной хроматографией (ТСХ).

Как только соединение формулы IIIc получено, его можно ввести во взаимодействие с соединением формулы R³-(CH₂)_n-Q, где R³ имеет указанные выше значения, и Q представляет собой бром или, предпочтительно, хлор, с получением соединения формулы IIId. Эта реакция показана в виде последней стадии пути А на схеме I.

В нормальных условиях алкилирования такая реакция будет осуществляться по каждой гидроксильной группе, которая может присутствовать в молекуле соединения формулы IIIc. Однако селективное алкилирование в 4-гидроксибензоильной группе может быть достигнуто посредством осуществления реакции в присутствии избытка тонко измельченного карбоната калия и использования эквивалентного, или с небольшим избытком, количества реагента Q-(CH₂)_n-R³.

Чтобы получить соединения формулы IIIe, как показано на пути Б на схеме I, соединение формулы IIIc подвергают взаимодействию с избытком алкилирующего агента формулы Z-(CH₂)_n-Z', где Z и Z' являются одинаковыми или различными уходящими группами, в щелочном растворе.

Подходящие уходящие группы включают, например, сульфонаты, такие как метансульфонат, 4-бромбензолсульфонат, толуолсульфонат, этансульфонат, изопропансульфонат, 4-метоксибензолсульфонат, 4-нитробензолсульфонат, 2-хлорбензолсульфонат и подобные группы, галогены, такие как бром, хлор, иод и т.п., и другие родственные группы. Предпочтительным алкилирующим агентом является 1,2-дибромэтан, и на эквивалент основного вещества используют, по крайней мере, 2 эквивалента, предпочтительно более двух эквивалентов, 1,2-дибромэтана.

Предпочтительный щелочной раствор для такой реакции алкилирования содержит карбонат калия в инертном растворителе, например в метилэтилкетоне (МЭК) или ДМФА. В таком растворе 4-гидроксигруппа бензоильного радикала соединения формулы IIId представлена в виде феноксид-иона, который замещает одну из отщепляющихся групп алкилирующего агента.

Эта реакция лучше всего протекает тогда, когда содержащий реагенты и реактивы щелочной раствор кипятят с обратным холодильником и продолжают процесс до его завершения. При использовании МЭК в качестве растворителя время реакции составляет 6 - 20 часов.

Продукт реакции с этой стадии, соединение формулы IIIe, затем подвергают взаимодействию с 1-пиперидином, 1-пирролидином, метил-1-пирролидином, диметил-1-пирролидином, 4-морфолином, диметиламином, диэтиламином или 1-гексаметиленимином, посредством стандартных технических приемов, с образованием соединений формулы IIId. Предпочтительно, гидрохлорид пиперидина подвергают взаимодействию с соединением формулы IIIe в инертном растворителе, таком как безводный ДМФА, и нагревают до 60-110^oC. Когда смесь нагревают до предпочтительной температуры порядка 90^oC, реакция занимает от 30 минут до 1 часа. Однако изменения условий реакции будут влиять на время, которое требуется для этой реакции, чтобы довести ее до завершения. Конечно, протекание этой реакционной стадии реакции может быть проконтролировано с помощью обычных методов хроматографии.

Соединения формулы IIId представляют собой исходные вещества для получения фармацевтически активных соединений формулы Ia, как показано ниже на схеме II.

На схеме II R^1a, R^2b, R³ и n имеют указанные выше значения. По схеме II, соединение формулы IIId или его соль добавляют к соответствующему растворителю и подвергают взаимодействию с восстановителем, таким как, например, алюмогидрид лития (ЛАГ). Хотя в этой реакции может быть использовано свободное основание соединения формулы IIId, часто более удобна соль присоединения кислоты, предпочтительно, гидрохлоридная соль.

Количество восстановителя, используемого в этой реакции, является количеством, достаточным для восстановления карбонильной группы соединения формулы IIId с образованием новых карбинольных соединений формулы IV. Как правило, используют произвольный избыток восстановителя на эквивалент основного вещества.

Подходящими растворителями являются любой растворитель или смесь растворителей, которые будут оставаться инертными в условиях восстановления. Подходящими растворителями являются диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран (ТГФ). Предпочтительна безводная форма этих растворителей, и особенно предпочтительным является безводный ТГФ.

Температура, используемая на этой стадии, является температурой, которая достаточна для полного осуществления реакции восстановления. Обычно адекватной является температура окружающей среды в интервале от 17 до 25^oC.

Протяженность этой стадии такова, какая необходима для осуществления реакции. Как правило, эта реакция занимает от 1 часа до 20 часов. Оптимальное время можно определить, контролируя развитие реакции с помощью методов хроматографии.

Карбинольные продукты с этой реакционной стадии (соединения формулы IV) экстрагируют, главным образом, по способу, описанному ниже в примере 7, они являются новыми и могут быть использованы в описанных здесь способах.

Как только получат карбинол по настоящему изобретению, такое соединение добавляют к инертному растворителю, например, к этилацетату, затем добавляют сильную протонную кислоту, такую как хлористоводородная кислота, и получают новые соединения формулы Ia. Эту реакцию, как правило, проводят при температуре окружающей среды от 17 до 25^oC, и до завершения она, как правило, занимает от нескольких минут до 1 часа. Кристаллизацию конечного продукта осуществляют обычными приемами, по существу, так, как описано ниже в примере 1.

Деалкилирование и отщепление защитных групп у защищенных по концам гидроксильных групп можно осуществлять до получения соединений формулы IV, до получения соединений формулы Ia или после получения защищенных соединений формулы Ia, с помощью метолов, известных специалисту в данной области. Предпочтительно, однако, деалкилировать защищенное соединение формулы Ia после его образования.

Реакция, показанная на схеме II, приводит к новым фармацевтическим активным соединениям формулы Ia, где каждый из R^1а и R^2а является водородом, гидрокси или C₁-C₄-алкокси. Предпочтительные соединения формулы Ia являются соединениями, в которых каждый из R^1a и R^2a представляет собой метокси, или каждый из R^1a и R^2a представляет собой гидрокси, R³ представляет собой пиперидинил, и n равно 2. Эти предпочтительные соединения, причем последние являются особенно предпочтительными, как и другие соединения формулы Ia, могут использоваться в качестве фармацевтических средств, или можно также получить их производные, что даст другие соединения формулы I, которые также пригодны для осуществления способов настоящего изобретения.

Как альтернативу реакциям, приведенным на схеме II, можно использовать новый одностадийный процесс для получения соединений настоящего изобретения формулы Ia путем восстановления кетона приведенной ниже формулы V. Точнее, когда R^1a и/или R^2a представляют собой -O(C₁-C₄ алкил), эти защищающие гидроксилы группы могут быть удалены перед осуществлением нового способа по настоящему изобретению, или, необязательно, могут быть удалены in situ, после одностадийного процесса восстановления. Кроме того, продукт по этому способу, который может содержать 1 или 2 незащищенных или защищенных гидроксильных радикала, необязательно, можно превратить в соль известными методами, или как описано здесь.

В этом способе соединение формулы V где R^1a, R^2a, R³ и n имеют указанные выше значения, или его соль, подвергают взаимодействию с восстановителем, таким как алюмогидрид лития или Red-Al [бис(2-метоксиэтоксиалюмогидрид) натрия] в присутсотвии растворителя, имеющего температуру кипения 150 - 200^oC.

Соединение формулы V получают взаимодействием соединения формулы IIIb (описанного выше) с 2 эквивалентами 2,3-дихлор-5,6-дициано- 1,4-бензохинона (ДДХ) в присутствии инертного растворителя или смеси растворителей, таких как, например, диоксан, дихлорметан, толуол, дихлорэтан или бензол. Реакционную смесь обычно кипятят с обратным холодильником в течение 1-2 часов и затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 36-72 часов. Полученное соединение формулы VI где R^1b и R^2b имеют указанные выше значения, затем деметилируют, как описано выше, и алкилируют соединением формулы R³-(CH₂)_n-Q, где R³ имеет указанные выше значения, с помощью описанных выше процедур.

В случае реакции восстановления по настоящему изобретению количество восстановителя, используемого в этой реакции, является количеством, достаточным для восстановления карбонильной группы соединения формулы V с образованием соединения формулы Ia. Как правило, используют свободный избыток восстановителя на эквивалент основного вещества.

Для использования в этом процессе требуется такой растворитель, у которого имеется относительно высокая температура кипения - (150 - 200^oC) как у таких растворителей, как, например, н-пропилбензол, диглим (1,1'-оксибис[2- метоксиэтан] ) и анизол. Когда R^1a и/или R^2a представляет собой - OCH₃ и -C₆H₄-4'-O(C₁-C₄ алкил), из этих растворителей предпочтительным является н-пропилбензол. Когда R^1a представляет собой -ОН, и/или R^2a представляет собой -C₆H₄-4'-ОН, предпочтителен Red-AL, используемый как в качестве растворителя, так и в качестве восстановителя.

Температура, используемая при этой реакции, является температурой, которая достаточна для завершения реакции восстановления. Предпочтительно, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником от 15 минут до 6 часов, охлаждают ее до температуры окружающей среды, и действуют в соответствии со стандартными методами [см. , например, Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1, p. 584 (1968)], а также как описано здесь в примерах. Оптимальное время этой реакции, составляющее, как правило, от 10 минут до 1 часа, может быть определено посредством контроля за развитием реакции с помощью стандартных методов.

Продукты одностадийной реакции формулы Ia экстрагируют, по существу, так, как описано ниже в примере 2. Предпочтительные соединения формулы Ia, полученные по этой реакции, являются теми же соединениями, которые являются предпочтительными соединениями формулы Ia, описанными выше, и могут использоваться в качестве фармацевтически активных средств для описанных здесь способов, или можно получить их производные, что даст другие новые соединения формулы I, которые также пригодны для способов настоящего изобретения.

Например, когда R^1a и/или R^2a в соединении формулы Ia представляют собой защищающие гидроксил C₁-C₄- алкильные группы (т.е., не деалкилированы, как предлагает один из вариантов на схеме I), такие группы могут быть удалены с помощью стандартных методов деалкилирования, как описано ниже в примере 2, чтобы получить особенно предпочтительное соединение формулы Ia.

Другие предпочтительные соединения формулы Ia получают путем замещения вновь образовавшихся R^1a и/или R^2a гидроксильных групп соединения формулы Ia группой формулы -O-CO- (C₁-C₆ алкил) или -O-SO₂-(C₁-C₆ алкил) через хорошо известные процедуры. См., например, патент США N 4358593.

Например, когда нужна группа -O-CO(C₁-C₆ алкил), дигидроксисоединение формулы Ia подвергают взаимодействию с таким агентом, как хлорангидрид, бромангидрид, нитрил или азид, или с соответствующим ангидридом или смешанным ангидридом. Реакции удобно осуществлять в основном растворителе, таком как пиридин, лутидин, хинолин или изохинолин, или в третичном амине, таком как триэтиламин, трибутиламин, метилпиперидин и в подобном растворителе. Реакцию также можно осуществлять в таком инертном растворителе, как этилацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон и в подобном растворителе, к которому добавлен, по крайней мере, один эквивалент акцептора кислоты (за исключением отмеченных ниже случаев), такого как третичный амин. Если желательно, можно использовать катализатор ацилирования, такой как 4-диметиламинопиридин или 4- пирролидинопиридин. см. , например, Haslam, et al. Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980).

Реакции ацилирования, которые дают вышеуказанные концевые группы R¹ и R² соединений формулы I, осуществляют при умеренных температурах в интервале от -25 до 100^oC, часто в инертной атмосфере, такой как азот. Однако для протекания реакции, как правило, адекватной является температура окружающей среды.

Такое ацилирование упомянутых гидроксильных групп также можно осуществить с помощью кислотно-катализированных реакций соответствующих карбоновых кислот в инертных органических растворителях или при нагревании. Используют такие кислотные катализаторы, как серная кислота, полифосфорная кислота, метансульфоновая кислота и подобные кислоты.

Вышеуказанные группы R¹ и/или R²соединений формулы I также могут быть введены путем получения активного сложного эфира соответствующей кислоты, такого как эфиры, полученные с помощью таких известных реагентов, как дициклогексилкарбодиимид, ацилимидазолы, нитрофенолы, пентахлорфенол, N-гидроксисукцинимид и 1-гидроксибензотриазол. См., например, Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965), и Chem. Ber., 788 и 2024 (1970).

Каждый из вышеуказанных способов, которые дают группы -O-CO- (C₁-C₆ алкил), осуществляют в растворителях, какие упоминались выше. Те способы, которые не приводят к образованию кислотного продукта в ходе реакции, конечно, не указаны в числе способов, использующих акцептор кислоты в реакционной смеси.

Когда требуется соединение формулы I, где группа R^1a и/или R^2b соединения форм