Дитиолановые производные и лекарственные средства на их основе

Дитиолановые производные и лекарственные средства на их основе

Реферат

 

Описываются новые дитиолановые производные общей формулы I где один из m и n представляют собой 0, а другой представляет собой 0, 1 или 2, k представляет собой 0 или целое число от 1 до 12, R¹ представляет собой атом водорода, один из заместителей , определенных ниже, или необязательно замещенную алкильную группу, А представляет собой группу -CON(R²)SO₂-, где R² представляет собой атом водорода, алкил, аралкил, или один из заместителей , В представляет собой одинарную связь или группу формулы -N(R⁵)- или -N(R⁶)N(R⁵)-, где R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или отличными, и каждый из них представляет собой атом водорода, алкил, или R⁵ совместно с R¹ и атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле от 5 до 7 атомов, или R¹ может представлять собой группу формулы -OR⁷, где R⁷ представляет собой алкил, или один из заместителей , и указанные заместители , выбирают из арильных групп и гетероциклических групп, и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения обладают отличной способностью увеличивать активность глутатионредуктазы и, таким образом, могут быть применены для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, включая катаракту. 9 с. и 14 з.п.ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к ряду новых дитиолановых производных, обладающих отличной способностью усиливать активность глутатионредуктазы. Изобретение также описывает способ получения данных соединений и способы, и композиции, в которых они применяются.

Глутатион встречается во всех тканях живых организмов, является в клетках основным восстановителем и играет чрезвычайно важную роль в окислительно-восстановительных метаболических процессах. В частности, восстановленная форма глутатиона (GSH), благодаря наличию тиоловой группы, играет ключевую роль в различных клеточных защитных и репарационных механизмах. Глутатионпероксидаза катализирует реакции, вовлеченные в данные механизмы, и является важным ферментом в антиоксидантной системе, в которой пероксиды (например, пероксид водорода, пероксиды липидов и тому подобные) восстанавливаются GSH. С другой стороны, глутатионредуктаза представляет собой фермент, который восстанавливает окисленную форму глутатиона (глутатион окисленного типа: GSSG) в присутствии НАДФН с регенерацией GSH.

Антиоксидантная система, включающая в себя данные вещества и ферменты, защищает клетки от вредного воздействия окислителей (например, описанных выше пероксидов, свободных радикалов и тому подобного). Оксидативный стресс возникает в случае, когда равновесие между окислителями и антиоксидантными механизмами сдвигается в сторону первых [J. Appl. Physiol. 1996 Nov., 81(5), 2199-2202] . Сообщалось, что оксидативный стресс связан с различными заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, катаракта, заболевания легких (например, идиопатический пневмосклероз, респираторный дистресс-синдром у взрослых, эмфизема, бронхиальная астма, бронхолегочная дисплазия и интерстициальный пневмосклероз), хроническая почечная недостаточность, заболевания нервной системы, включающей периферическую нервную систему и центральную нервную систему (например, болезнь Паркинсона, шизофрения, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, боковой амиотрофический склероз и ишемия мозга), язвенная болезнь желудка, сахарный диабет, некроз и апоптоз гепатоцитов, включая этанол-индуцированную гепатопатию, вирусные инфекционные заболевания (включая грипп, гепатит В и ВИЧ-инфекцию) и злокачественные опухоли толстой и прямой кишок [J. Appl. Physiol. 1996 Nov., 81(5), 2199-2202; Free Radical Biology & Medicine, Vol. 21 N 6, 845-853 (1996); Free Radical Biology & Medicine, Vol. 20 N 7, 925-931 (1996); Gastroenterology, 112, 855-863 (1997); Free Radical Biology & Medicine, Vol. 34, 161-165 (1996); Lancet, 338, 215-216 (1991); Diabetologia, 39, 357-363 (1996); Eur. J. Cancer., 1996 Jan. , 32A(1), 30-38; Am. J. Med., 1991 Sep. 30. 91(3c), 95s-105s; Alcohol. Clin. Exp. Res. , 1996 Dec., 20(9 Suppl.), 340A-346A; Free Radical Biology & Medicine, Vol. 21 N 5, 641-649 (1996); Pharmacol. Toxicol., 1997 Apr., 80(4), 159-166; Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand) 1996 Feb., 42(1), 17-26; Prostaglandins. Leukot. Essent. Fatty Acids, 1996 Aug., 55(1-2), 33-43; FASEB J., 1995 Sep., 9(12), 1173-1182].

В добавление к вышесказанному, считается, что оксидативный стресс является фактором в развитии синдрома Дауна, нефрита, панкреатита, дерматита, синдрома утомления, ревматизма, различных пороков развития (например, миопатии Дюшенна, облитерирующей кардиомиопатии, синдрома Дубина-Джонсона, примахиновой анемии и тому подобного), синдрома Фанкони, малигнизации и метастазирования, септицемии, повышенной проницаемости кровеносных сосудов, адгезии лейкоцитов, ретролетальной фиброплазии, сидероза, токсических эффектов лекарственных препаратов (например, карциностатических средств, включая хелатные комплексы платины, антибиотиков, антипаразитарных средств, paraquat, четыреххлористого углерода и галотана) и лучевых поражений [Yoshihiko Oyanagi, Superoxide Dismutase and agents controlling active oxygen species].

В W0 94/12527 описывается, что соединения, которые способствуют синтезу эндогенного GSH, могут применяться для лечения людей, в частности для лечения различных заболеваний, вызванных недостаточностью глутатиона, таких как патологических состояний, связанных с окислительным повреждением тканей, в особенности, вызванных избытком свободных радикалов. Некоторые примеры таких заболеваний представляют собой нарушения равновесия степени окисления в клетке вследствие злоупотребления алкоголем, воздействия ксенобиотиков, лучевого поражения, заболеваний печени, интоксикации лекарственными средствами и химическими агентами, отравления тяжелыми металлами, физиологического старения головного мозга (например, болезнь Паркинсона), дегенерации головного мозга из-за пониженного содержания глутатиона, вызванной изменением антиоксидантных защитных механизмов, такие как острые и хронические нейродегенеративные заболевания (например, острые патологические состояния, такие как острые ишемические состояния, в особенности, инфаркт головного мозга, гипогликемия и эпилептические припадки; хронические патологические состояния, такие как боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона), заболевания, связанные с изменением функционирования иммунной системы, в особенности, возникшим в результате иммунотерапии опухоли, и бесплодие, в частности бесплодие у мужчин. Также описывается, что соединения могут быть применены для восстановления кровоснабжения органа после возникновения ишемического состояния, главным образом, связанного с повышенным содержанием свободных радикалов.

Кроме того, в публикации патента Японии Kokai Showa 64-26516 описывается, что соединение, которое повышает содержание глутатиона, может быть применено для лечения и предотвращения различных заболеваний, включая катаракту, заболевания печени, нефриты.

В настоящее время известно, что липоевая кислота (тиоктовая кислота), в молекуле которой содержится дитиолановое кольцо, влияет на биосинтез и регенерацию восстановленной формы глутатиона [I. Maitra et al. Free Radical Biology & Medicine, Vol. 18 N 4, 823-829 (1995)]. В данном литературном источнике сообщается, что общее содержание глутатиона (окисленной и восстановленной форм глутатиона) снижается при введении бутионинсульфоксимина (БСО), который является ингибитором глютатионсинтетазы, новорожденным крысам, причем снижение предупреждается введением совместно с БСО липоевой кислоты и что подавляется развитие катаракты. В дополнение к этому, в литературе описывается тестирование эффектов на глутатионредуктазу, полученных при введении одного лишь БСО или при совместном введении БСО и липоевой кислоты. Принимая во внимание данные результаты, можно прийти к пониманию того, что активность глутатионредуктазы не изменяется, когда БСО вводится непосредственно сам по себе, и того, что активность глутатионредуктазы также не повышается, когда в дополнение к БСО вводят липоевую кислоту.

Таким образом, из литературных источников может быть сделан вывод о том, что общее содержание глутатиона повышается и что данные заболевания могут подвергаться лечению путем введения липоевой кислоты пациенту, который страдает заболеванием, вызванным недостаточностью синтеза глутатиона, но считается, что липоевая кислота не способна оказывать достаточного эффекта на заболевания, которые развиваются несмотря на достаточный уровень синтеза глутатиона, поскольку ясно, что она не повышает активность глутатионредуктазы.

И наоборот, если может быть повышена активность глутатионредуктазы, то независимо от того, является ли или не является адекватным уровень синтеза глутатиона, заболевания, которые развиваются несмотря на достаточный уровень синтеза глутатиона и которые вызваны оксидативным стрессом, могут предупреждаться или подвергаться лечению, поскольку приток восстановленной формы глутатиона является повышенным.

Кроме того, вообще, в случае глазных болезней, таких как катаракта, местное нанесение на глаз является предпочтительным по сравнению с пероральным применением. Однако, поскольку липоевая кислота является мощным раздражителем, наносить ее на глаз не представляется возможным.

Мы открыли ряд дитиолановых производных, которые обладают способностью вызывать значительное повышение активности глутатионредуктазы и которые также устраняют пероксиды. Более того, соединения по настоящему изобретению оказывают меньший раздражающий эффект на глаза, нежели липоевая кислота, и сходные известные соединения являются, таким образом, особенно применимыми для местного применения.

Во избежание сомнений, соединения по настоящему изобретению названы в соответствии с Правилами IUPAC с использованием в качестве материнского соединения липоевую кислоту (также известную как тиоктовая кислота). Данное соединение имеет формулу Объектом настоящего изобретения является предоставление ряда новых дитиолановых производных.

Дальнейшим и более специфичным объектом настоящего изобретения является предоставление таких соединений, которые повышают активность глутатионредуктазы.

Краткое описание изобретения Соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I) где один из m и n представляет собой 0, а другой представляет собой 0, 1 или 2; k представляет собой 0 или целое число от 1 до 12; R¹ представляет собой: атом водорода, группу, выбранную из заместителей , определенных ниже, или алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, которая является незамещенной или является замещенной заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, содержащей заместители и заместители , или такую замещенную или незамещенную алкильную группу, в которой углеродная цепь прерывается атомом кислорода и/или атомом серы; A представляет собой одинарную связь, атом кислорода, карбонильную группу или группу формулы: -N(R²)CO-, -N(R²)CS-, -N-(R²)SO₂, -CON(R²)N(R³)CO-, -CON(R²)CO-, -CON(R²)CS-, -CON(R²)SO₂-, -O-CO-, -ON(R²)CO-, - ON(R²)SO₂-, -O-CON(R²)N(R³)CO-, -O-CON(R²)CO-, -O-CON(R²)SO₂-, -CO-O-, -CO-CO-, -CO-CON(R²)N(R³)CO-, -CO-CON(R²)CO-, -CO-CON(R²)SO₂-, -N(R²)O-, -N(R²)COCO-, -N(R²)N(R³)CO-, - N(R²)N(R³)SO₂-, -N(R²)CON(R³)N(R⁴)CO-, -N(R²)CON(R³)CO-, - N(R²)CON(R³)SO₂- или -N(R²)CON(R³)SO₂N(R⁴)CO- где R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличными, и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, аралкильную группу, аралкильную группу, арильный радикал которой замещен группами в количестве от 1 до 3, выбранных из группы, содержащей заместители , ацильную группу или группу, выбранную из группы, содержащей заместители ; В представляет собой одинарную связь или группу формулы -N(R⁵)- или -N(R⁶)N(R⁵)-, где R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или отличными, и каждый из них представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, аралкильную группу, аралкильную группу, арильный радикал которой замещен группами в количестве от 1 до 3, выбранных из группы, содержащей заместители , ацильную группу или группу, выбранную из группы, содержащей заместители , или R⁵, совместно с R¹ и атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле от 5 до 7 атомов; или где A представляет собой группу формулы N(R²)CO-, -N(R²)CS-, -CON(R²)N(R³)CO-, -CON(R²)CO-, -CON(R²)CS-, - O-CO-, -ON(R²)CO-, -O-CON(R²)N(R³)CO-, -O-CON(R²)CO-, -CO-CON(R²)N(R³)CO-, -CO-CON(R²)CO-, -N(R²)N(R³)CO-, -N(R²)CON(R³)N(R⁴)CO- или -N(R²)CON(R³)CO- [где R², R³ и R⁴ определены выше], и В представляет собой одинарную связь, R¹ может представлять собой группу формулы -OR⁷ (где R⁷ представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, аралкильную группу, аралкильную группу, арильный радикал которой замещен группами в количестве от 1 до 3, выбранных из группы, содержащей заместители , или группу, выбранную из группы, содержащей заместители ); или, где A представляет собой группу формулы CON(R²)SO₂-, -ON(R²)SO₂-, -O-CON(R²)SO₂-, -CO-CO-, -CO-CON(R²)SO₂, -N(R²)COCO-, -N(R²)N(R³)SO₂ или -N(R²)CON(R³)SO₂- [где R² и R³ определены выше], и В представляет собой одинарную связь, или где A не представляет собой атом кислорода, группу формулы -CO-O- или -N(R⁶)O-, и В представляет собой -N(R⁵)- [где R⁵ определен выше], R¹ может представлять собой гидроксигруппу или группу формулы -OR⁷ (где R⁷ определен выше); заместители выбирают из группы, содержащей арильные группы, гетероциклические группы, арильные группы, замещенные заместителями в количестве от 1 до 3, и гетероциклические группы, замещенные заместителями в количестве от 1 до 3; заместители выбирают из группы, содержащей низшие алкильные группы, галогенированные низшие алкильные группы, низшие алкоксигруппы, низшие алкилтиогруппы, гидроксигруппы, карбоксильные группы, карбамоильные группы, атом азота которых может быть замещен, низшие алкоксикарбонильные группы, атомы галогенов, нитрогруппы, аминные остатки, сульфогруппы, сульфамоильные группы, цианогруппы, гидроксизамещенные низшие алкильные группы; заместители выбирают из группы, содержащей низшие алкоксигруппы, низшие алкилтиогруппы, гидроксигруппы, нитрооксигруппы, карбоксильные группы, низшие алкоксикарбонильные группы, атомы галогенов, сульфогруппы, сульфамоильные группы, аминные остатки, карбамоильные группы, атом азота которых может быть замещен; при условии, если A представляет атом кислорода, В представляет собой одинарную связь или группу формулы -N(R⁵)- [где R⁵ определен выше], если A представляет собой группу формулы -CO-O- или -N(R²)O- [где R² определен выше], В представляет собой одинарную связь, если k представляет собой 4, группа формулы -A-B-R¹ не является карбоксильной группой, и их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ повышения активности глутатионредуктазы у млекопитающего, которое может представлять собой человека, путем введения указанному млекопитающему эффективного количества соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения или предупреждения катаракты у млекопитающего, которое может представлять собой человека, путем введения указанному млекопитающему эффективного количества соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей.

Подробное описание изобретения В соединениях по настоящему изобретению один из m и n представляет собой 0, а другой представляет собой 0, 1 или 2. Предпочтительно либо как m, так и n представляют собой 0, либо один из m и n представляет собой 0, а другой представляет собой 1. Более предпочтительно как m, так и n представляют собой 0.

Авторы настоящей заявки считают предпочтительными такие соединения формулы (I), где k представляет собой 0 или целое число от 1 до 6, более предпочтительно целое число от 2 до 6 и наиболее предпочтительно целое число от 4 до 6.

Если R¹ или заместитель представляют собой арильную группу, она является карбоциклической ароматической углеводородной группой, содержащей в цикле от 6 до 14 атомов углерода в одном или нескольких ароматических карбоциклических кольцах, или представляет собой группу, конденсированную с циклоалкильной группой, содержащей в цикле от 3 до 10 атомов углерода. Примеры карбоциклических углеводородных групп, содержащих в цикле от 6 до 14 атомов углерода в одном или нескольких ароматических карбоциклических кольцах, включают фенильную, нафтильную (1- или 2-нафтильную), фенантренильную и антраценильную группы. Примером группы, в которой ароматическое карбоциклическое кольцо конденсировано с циклоалкильной группой, является 2-инданильная группа.

Если R¹ или заместитель представляют собой гетероциклическую группу, она содержит в цикле от 5 до 7 атомов, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, содержащей гетероатомы серы, кислорода и азота. Группа может быть насыщенной или она может быть ненасыщенной и предпочтительно ароматической.

Если указанные в описании гетероциклические группы содержат 3 гетероатома, авторы заявки считают предпочтительным, чтобы все три, два или один из данных атомов представляли собой атомы азота, и соответственно ни один, один или два из них представляли собой атомы серы и/или кислорода.

Примеры таких насыщенных гетероциклических групп включают, например, пирролидинильную, имидазолидинильную, пиразолидинильную, оксазолидинильную, изоксазолидинильную, тиазолидинильную, изотиазолидинильную, дитиоланильную, тиадиазолидинильную, оксадиазолидинильную, дитиазолидинильную, пиперидильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, диоксанильную и гомопиперазинильную группы. Из данных групп авторы настоящей заявки считают особенно предпочтительными такие 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, которые содержат один или два атома азота или содержат один атом азота и один атом серы или один атом кислорода, такие как пирролидинильная, тиазолидинильная, имидазолидинильная, пиперидильная, морфолинильная, тиоморфолинильная и пиперазинильная группы. При желании, описанные выше насыщенные гетероциклические группы могут быть замещены одним или двумя атомами, выбранными из группы, содержащей атомы серы и атомы кислорода, с образованием оксогруппы и/или тиоксогруппы. Примеры таких групп включают пиперидонильную, пирролидонильную, тиазолидонильную, диоксотиазолидинильную, тиоксодитиазолидинильную, диоксоимидазолидинильную и диоксооксазолидинильную группы.

Также, при желании, описанная выше насыщенная гетероциклическая группа может быть конденсирована с другой циклической группой, предпочтительно содержащей в цикле 3, 4, 5 или 6 атомов и которая может являться карбоциклической или гетероциклической, более предпочтительно бензольным кольцом. Примеры таких конденсированных кольцевых групп включают бензодиоксанильную, индолинильную, изоиндолинильную, бензооксазинильную, бензотиазолидинильную, бензотиазинильную, хроманильную, 6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ильную и изоиндол-1,3-дион-2-ильную группы.

Примеры таких ароматических гетероциклических групп включают фурильную, тиенильную, пирролильную, азепинильную, пиразолильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, оксадиазолильную, триазолильную, тетразолильную, тиадиазолильную, пиранильную, пиридильную, пиридазинильную, пиримидинильную и пиразинильную группы. Из них предпочтительными являются такие 5-7-членные ароматические гетероциклические группы, которые содержат по крайней мере один атом азота и могут содержать атом кислорода или атом серы. Примеры таких групп включают пирролильную, азепинильную, пиразолильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, оксадиазолильную, триазолильную, тетразолильную, тиадиазолильную, пиридильную, пиридазинильную, пиримидинильную и пиразинильную группы. Предпочтительными являются пиридильная, имидазолильная, оксазолильная, пиразинильная и тиазолильная группы.

Также, при желании, описанная выше ароматическая гетероциклическая группа может быть конденсирована с другой циклической группой, предпочтительно содержащей в цикле 3, 4, 5 или 6 атомов и которая может являться карбоциклической или гетероциклической, более предпочтительно бензольным кольцом. Примеры таких конденсированных кольцевых групп включают индолильную, бензофурильную, бензотиенильную, бензооксазолильную, бензоимидазолильную, хинолильную, изохинолильную, хиноксалильную группы.

Также описанные выше ароматические гетероциклические группы могут быть замещены одним или двумя атомами, выбранными из группы, содержащей атомы серы и атомы кислорода, с образованием оксогруппы и/или тиоксогруппы, и примеры таких групп включают пиридонильные, оксазолонильные, пиразолонильные, изоксазолонильные и тиоксодитиазолильные группы.

При желании, любая из указанных выше арильных и гетероциклических групп может быть замещена одним или несколькими, предпочтительно от 1 до 3, заместителями, выбранными из группы, содержащей заместители , определенные выше и иллюстрируемые примерами ниже.

Если R¹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, она может представлять собой группу с прямой или разветвленной цепью, которая может являться незамещенной или может являться замещенной заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, содержащей заместители , определенные выше и приведенные в пример ниже. Примеры таких незамещенных алкильных групп включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, 2-пентильную, 3-пентильную, 2-метилбутильную, 3-метилбутильную, 1,1-диметилпропильную, 1,2-диметилпропильную, 2,2-диметилпропильную, гексильную, 2-гексильную, 3-гексильную, 2-метилпентильную, 3-метилпентильную, 4-метилпентильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 3,3-диметилбутильную, 1,1,2-триметилпропильную, 1,2,2-триметилпропильную, гептильную, 2-гептильную, 3-гептильную, 4-гептильную, 3,3-диметилпентильную, октильную, 2-метилгептильную, 2-этилгексильную, 1,1,3,3-тетраметилбутильную, нонильную, 2- нонильную, 3-нонильную, 4-нонильную, 5-нонильную, 2-метилоктильную, 3-метилоктильную, 4-метилоктильную, 5-метилоктильную, 6-метилоктильную, 7-метилоктильную, 8-метилоктильную, 6,6-диметилгептильную, децильную, 2-децильную, 3-децильную, 4-децильную, 5-децильную, 2-метилнонильную, 3-метилнонильную, 4-метилнонильную, 6,6-диметилоктильную, ундецильную, 2-ундецильную, 3-ундецильную, 4-ундецильную, 5-ундецильную, 6-ундецильную, 2-метилдецильную, 3-метилдецильную, 4-метилдецильную, 5-метилдецильную, 6-метилдецильную, 7-метилдецильную, 8-метилдецильную, 9-метилдецильную, 7-этилнонильную, додецильную, 2-додецильную, 3-додецильную, 4-додецильную, 5-додецильную, 6-додецильную, 2-метилундецильную, 3-метилундецильную, 4-метилундецильную, 5-метилундецильную, 6-метилундецильную, 7-метилундецильную, 8-метилундецильную, 9-метилундецильную и 10-метилундецильную группы. Из них предпочтительными являются неразветвленные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительными являются неразветвленные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, а наиболее предпочтительными являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная и трет-бутильная группы.

Альтернативно, R¹ может представлять собой такую алкильную группу, в которой углеродная цепь прерывается одним или несколькими атомами кислорода и/или атомами серы. Примеры таких групп включают любые из указанных выше алкильных групп, которые замещены одной алкокси или алкилтиогруппой, которая, в свою очередь, может быть далее замещена алкокси или алкилтиогруппой, причем алкокси или алкилтиогруппы являются такими, как приведены в примерах ниже в отношении к заместителям и . Характерные примеры таких групп включают алкоксиалкильные группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, алкилтиоалкильные группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, бензилоксиалкильные группы, алкильная часть которых содержит от 1 до 5 атомов углерода, и бензилтиоалкильные группы, алкильная часть которых содержит от 1 до 5 атомов углерода (бензильная часть бензилоксиалкильных и бензилтиоалкильных групп может являться незамещенной или замещенной заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, содержащей заместители ). Из них предпочтительными являются метоксиметильная, метоксиэтильная, этоксиметильная, метилтиометильная, метилтиоэтильная, этилтиометильная, бензилоксиметилвная, бензилоксиэтильная, бензилтиометильная и 4-метоксибензилтиометильная группы.

Если R², R³, R⁴, R⁵ или R⁶ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, она может представлять собой группу с неразветвленной или разветвленной цепью, что определено и приведено в примере выше в отношении R¹.

Если R², R³, R⁴, R⁵ или R⁶ представляет собой аралкильную группу, то она представляет собой низшую алкильную группу (предпочтительно содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода), которая замещена от 1 до 3 арильных групп, как определено и приведено в примере выше в отношении R¹. Характерные примеры таких аралкильных групп включают бензильную, 1-фенилэтильную, 2-фенилэтильную, -нафтилметильную, -нафтилметильную, дифенилметильную, трифенилметильную, -нафтилдифенилметильную и 9-антрилметильную группы. Из них предпочтительными являются бензильная, 1-фенилэтильная и 2-фенилэтильная группы. Любая из указанных выше групп может быть незамещенной, или она может быть замещена заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, содержащей заместители , определенные и приведенные в примере ниже.

Если R², R³, R⁴, R⁵ или R⁶ представляет собой ацильную группу, она может представлять собой алифатическую, ароматическую или гетероциклическую ацильную группу, например: алкилкарбонильную группу, содержащую от 1 до 30, предпочтительно от 1 до 21 и более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, такую как формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную, октаноильную, нонилкарбонильную, децилкарбонильную, 3-метилнонилкарбонильную, 8-метилнонилкарбонильную, 3-этилоктилкарбонильную, 3,7-диметилоктилкарбонильную, ундецилкарбонильную, додецилкарбонильную, тридецилкарбонильную, тетрадецилкарбонильную, пентадецилкарбонильную, гексадецилкарбонильную, 1-метилпентадецилкарбонильную, 14-метилпентадецилкарбонильную, 13,13-диметилтетрадецилкарбонильную, гептадецилкарбонильную, 15-метилгексадецил-карбонильную, октадецилкарбонильную, 1-метилгептадецилкарбонильную, нонадецилкарбонильную, эйкозилкарбонильную и генейкозилкарбонильную группы; из них предпочтительными являются группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода; галогенированную алкилкарбонильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода, такую как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная и трифторацетильная группы; низшую алкоксиалкилкарбонильную группу, в которой каждая из алкильной и алкоксичастей содержит предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такую как метоксиацетильная группа; ненасыщенную алкилкарбонильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, такую как акрилоильная, пропиолоильная, метакрилоильная, кротоноильная, аллилкарбонильная, изокротоноильная и (E)-2-метил-2-бутеноильная группы; арилкарбонильную группу, такую как бензоильная, -нафтоильная и -нафтоильная группы; галогенированную арилкарбонильную группу, такую как 2-бромбензоильная и 4-хлорбензоильная группы; замещенную низшим алкилом арилкарбонильную группу, такую как 2,4,6-триметилбензоильная и 4-толуоильная группы; гидроксизамещенную арилкарбонильную группу, такую как 3,5-диметил-4 -гидроксибензоильная и 3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксибензоильная группы; замещенную низшим алкокси арилкарбонильную группу, такую как 4-анизоильная группа; нитрозамещенную арилкарбонильную группу, такую как 4-нитробензоильная и 2-нитробензоильная группы; замещенную низшим алкоксикарбонилом арилкарбонильную группу, такую как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа; замещенную арилом арилкарбонильную группу, такую как 4-фенилбензоильная группа; низшую алкоксикарбонильную группу, предпочтительно содержащую от 2 до 7 атомов углерода, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбо-нильная, бутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и изобутоксикарбонильная группы; низшую алкоксикарбонильную группу, предпочтительно содержащую от 2 до 7 атомов углерода, которая замещена атомом галогена или тринизшийалкилсилильной группой, такую как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная и 2-триметилсилил-этоксикарбонильная группы; аралкилкарбонильную группу, арильное кольцо которой может быть не замещено или может быть замещено 1 или 2 низшими алкокси- или нитрогруппами, такую как бензилкарбонильная, 4-метоксибензилкарбонильная, 3,4-диметоксибензилкарбонильная, 2-нитробензилкарбонильная и 4-нитробензилкарбонильная группы; низшую алкансульфонильную группу, предпочтительно содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метансульфонильная, этансульфонильная и пропансульфонильная группы; галогенированную низшую алкансульфонильную группу, предпочтительно содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как хлорметансульфонильная, трифторметансульфонильная и пентафторэтансульфонильная группы; арилсульфонильную группу, арильная часть которой определена и приведена в пример выше в отношении R¹, такую как бензолсульфонильная и п-толуолсульфонильная группы.

Из указанных выше групп авторы заявки предпочтительными считают алифатические ацильные группы, ароматические ацильные группы, алкоксикарбонильные группы и низшие алкансульфонильные группы, более предпочтительно алкилкарбонильные группы и низшие алкоксикарбонильные группы.

Если R⁵ совместно с R¹ и атомом азота, к которому они присоединены, образует гетероциклическую группу, она содержит в цикле от 5 до 7, более предпочтительно от 5 до 6 атомов, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, содержащей атомы азота, кислорода и серы, причем по крайней мере один из них представляет собой атом азота. Предпочтительно, содержится один или два атома азота и ни одного или один атом кислорода или атом серы. Примеры таких групп включают пирролидино, 3-тиазолидинильную, пиперидино, пиперазино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазино, имидазолидинильную и имидазолильную группы. Такие группы могут являться замещенными или незамещенными предпочтительно одним или двумя атомами кислорода и/или заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, содержащей заместители , как определены выше, и могут быть конденсированы с другой циклической группой, предпочтительно содержащей в цикле 3, 4, 5 или 6 атомов и которые могут являться карбоциклическими или гетероциклическими, более предпочтительно бензольным кольцом. Примерами таких групп являются N-метилпиперазино, N-трет-бутоксикарбонилпиперазино, 1- индолинильная, 2-карбокси-1-индолинильная, 2-метоксикарбонил-1- индолинильная, 3,4-диметилиндолин-2,5-дион-1-ильная и изоиндол-1,3-дион-2-ильная группы.

Если R⁷ или заместитель представляет собой низшую алкильную группу, она может представлять собой группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, гексильную, изогексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную и 2-этилбутильную группы. Из них авторы заявки считают предпочтительными алкильные группы, содержащие 1-4 атомов углерода, особенно метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную группы и наиболее предпочтительно метильную группу.

Если R⁷ представляет собой низшую алкенильную группу, она может представлять собой группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 6, предпочтительно от 3 до 4 атомов углерода, и примеры включают винильную, аллильную, металлильную, 1-пропенильную, изопропенильную, 1-бутенильную, 2- бутенильную, 3-бутенильную, 1-пентенильную, 2-пентенильную, 3-пентенильную, 4-пентенильную, 1-гексенильную, 2-гексенильную, 3-гексенильную и 4-гексенильную группы, из которых предпочтительными являются винильная, аллильная, металлильная, 1-пропенильная, изопропенильная и бутенильная группы, причем аллильная и 2-бутенильная группы являются наиболее предпочтительными.

Если R⁷ представляет собой аралкильную группу, она может представлять собой любую из аралкильных групп, определенных и приведенных в примере выше в отношении R².

Если заместитель представляет собой галогенированную низшую алкильную группу, она может представлять собой любую из указанных выше алкильных групп, которая замещена по крайней мере одним атомом галогена. Хотя принципиального ограничения на количество галогеновых заместителей не существует и группа, при желании, может быть пергалогенирована, как правило, предпочтительными являются от 1 до 3 атомов галогена, выбранных из группы, содержащей атомы фтора, хлора, брома и йода. Примеры таких галогеналкильных групп включают хлорметильную, дихлорметильную, трихлорметильную, трифторметильную, 2-хлорэтильную, 2- фторэтильную, 2-бромэтильную, 2-йодэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 3-хлорпропильную, 3-фторпропильную, 3-бромпропильную, 3-йодпропильную, 3,3,3-трихлорпропильную, 3,3,3-трифторпропильную, 4-хлорбутильную, 4-фторбутильную, 4-бромбутильную и 4-йодбутильную группы.

Если заместитель или заместитель представляет собой низшую алкоксигруппу, она может представлять собой группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси,