Производные нафталина или дигидронафталина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и промежуточные вещества

Производные нафталина или дигидронафталина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и промежуточные вещества

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным нафталина или дигидронафталина формулы I, где R¹ обозначает -ОН или -O(С₁-С₄-алкил), R² - С₁-С₆-алкил или С₅-С₇-циклоалкил, Х обозначает -СН(ОН)-, или -СН₂-, М обозначает -СН₂-СН₂- или -СН=СН-, n равно 2 или 3, R³ обозначает 1-пиперидинил или 1-пирролидинил, или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы I и их соли могут быть использованы для лечения эстрогензависимых патологических состояний и могут найти применение в медицине. Описываются фармацевтическая композиция и способы лечения эстрогензависимых патологических состояний. Описываются также промежуточные вещества - производные нафталина или дигидронафталина формулы II, где Y¹ обозначает -ОН или -OCH₃. 8 с. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл.

Данное изобретение относится к области фармацевтической и органической химии и касается новых нафтильных и дигидронафтильных соединений, которые могут использоваться для лечения разных медицинских показаний, связанных с постменопаузным синдромом, фиброидного заболевания матки, эндометриоза, пролиферации клеток гладкой мышечной ткани аорты, и их фармацевтических композиций. Настоящее изобретение, кроме того, относится к промежуточным соединениям, которые могут использоваться для получения фармацевтически активных соединений по настоящему изобретению.

"Постменопаузный синдром" представляет собой термин, используемый для описания патологических состояний, от которых часто страдают женщины, вошедшие в период физиологических изменений, известный как менопауза, или у которых он завершился. Хотя при использовании этого термина подразумевается многих патологий, три главных эффекта постменопаузного синдрома являются источником наиболее долговременной медицинской проблемы: остеопороз, сердечно-сосудистые эффекты, такие как гиперлипидемия и эстрогенозависимый рак, в частности рак молочной железы и рак матки.

Остеопороз означает группу заболеваний, которые возникают с разной этиологией, но которые характеризуются общей потерей костной массы на единицу объема. Следствием этой потери костной массы и происходящих в результате переломов костей является неспособность скелета обеспечивать адекватную структурную поддержку тела. Одним из наиболее обычных типов остеопороза является остеопороз, связанный с менопаузой. Большинство женщин теряют от около 20% до около 60% костной массы в трабекулярной части кости в течение 3 - 6 лет после прекращения менструаций. Эта быстрая потеря в основном связана с повышением резорбции и образования костей. Однако резорбтивный цикл преобладает в большей степени, и результатом является общая потеря костной массы. Остеопороз является общим и серьезным заболеванием среди женщин в постменопаузном периоде.

Установлено, что только в США существует 25 миллионов женщин, которые страдают этим заболеванием. Последствия остеопороза опасны для лица, им страдающего, а также ответственны за большие экономические потери из-за его хронического характера и необходимости экстенсивной и долговременной помощи (госпитализации и домашнего ухода) в результате последствий заболевания. Это особенно верно для более пожилых пациентов. К тому же, хотя остеопороз в основном не считается угрожающим жизни состоянием, 20 - 30% смертности связано с переломами бедра у пожилых женщин. Большой процент этой смертности может быть непосредственно связан с постменопаузным остеопорозом. Наиболее уязвимой тканью в кости для эффектов постменопаузного остеопороза является трабекулярная кость. Эту ткань часто называют губчатой или решетчатой костной тканью, и она особенно сконцентрирована вблизи концов кости (ближе к суставам) и в позвонках позвоночного столба. Трабекулярная ткань характеризуется небольшими остеоидными структурами, которые связаны между собой, а также более твердой и плотной корковой тканью, которая образует наружную поверхность и центральное тело кости. Эта связанная между собой сеть трабекулы создает латеральную поддержку наружной корковой структуре и важна для биомеханической силы всей структуры. При постменопаузном остеопорозе в первую очередь происходит резорбция этой сетки и потеря трабекулы, которые приводят к недостаточности костной ткани и перелому кости. При легкой потере трабекулы у женщин в постменопаузном периоде не удивительно, что большинство обычных переломов составляют те, которые связаны с костями с высокой зависимостью от трабекулярной поддержки, например, позвоночника, шейки несущих весовую нагрузку костей, таких как бедренная или кости предплечья. Несомненно, перелом бедра, перелом Коллиса и раздавливающие переломы позвоночника являются признаками постменопаузного остеопороза.

В настоящее время единственным общепринятым методом лечения постменопаузного остеопороза является заместительная терапия эстрогенами. Хотя эта терапия обычно успешна, согласие пациента на эту терапию низко, в первую очередь из-за того, что лечение эстрогенами часто дает нежелательные побочные эффекты.

В течение предменопаузного периода у большинства женщин заболеваемость сердечно-сосудистыми болезнями меньше, чем у одногодков мужчин. После менопаузы, однако, частота сердечно сосудистых заболеваний у женщин медленно увеличивается, чтобы достичь частоты, наблюдаемой у мужчин. Эта потеря защиты связана с потерей эстрогена и, в частности, с потерей способности эстрогена регулировать уровни липидов в сыворотке крови. Природа способности эстрогена регулировать уровень липидов не вполне понятна, но современные данные показывают, что эстрогены могут повышать число рецепторов липидов низкой плотности (ЛНП) в печени с удалением избытка холестерина. К тому же эстрогены, по-видимому, обладают некоторым действием на биосинтез холестерина и другими благоприятными воздействиями на состояние сердечно-сосудистой системы.

В литературе были сообщения о том, что у женщин, получающих заместительную терапию эстрогенами, происходил возврат уровней липидов в сыворотке к концентрациям предменопаузного состояния. Однако побочные эффекты заместительной терапии эстрогенами неприемлемы для многих женщин, что, таким образом, ограничивает применение этой терапии. Идеальной терапией для этого состояния было бы средство, которое регулировало бы уровень липидов, как и эстрогены, но которое было бы лишено побочных эффектов и отрицательного действия, связанного с терапией эстрогенами.

Третьей главной патологией, связанной с постменопаузным синдромом, является эстрогенозависимый рак молочных желез, и в меньшей степени, эстрогенозависимый рак других органов, в частности, матки. Хотя распространенность таких неопластических заболеваний не ограничивается контингентом только женщин в постменопаузе, они преобладают у пожилых в постменопаузе. Современная терапия этих видов рака в большой степени основана на применении антиэстрогенных соединений, таких как, например, тамоксифен. Хотя такие смешанные агонисты-антагонисты обладают благоприятными эффектами при лечении этих видов рака и побочные эффекты эстрогенов вполне допустимы в острых угрожающих жизни ситуациях, они не идеальны. Например, эти вещества могут иметь стимулирующее действие на некоторые популяции раковых клеток в матке из-за их эстрогенных (агонистических) свойств и они могут, поэтому, быть неблаготворными в некоторых случаях. Лучшей терапией для лечения этих видов рака должно быть вещество, которое является антиэстрогенным соединением, имеющим незначительные эстрогенные агонистические свойства на репродуктивные ткани или не имеющие их.

В ответ на явную потребность в новых фармацевтических веществах, которые способны облегчить симптомы, в том числе постменопаузного синдрома, данное изобретение относится к нафталеновым и дигидронафтильным производным, их фармацевтическим композициям и к способам применения таких соединений для лечения постменопаузного синдрома и других эстрогенозависимых патологических состояний, таких как упоминаемые ниже.

Фиброз матки (фиброидное заболевание матки, фибролейомиома) является старой и всегда существующей клинической проблемой, которая рассматривается под разными названиями, например фиброидное заболевание матки, гипертрофия матки, лиомиоматоз матки, гипертрофия миометрия, фиброз матки и фиброметрит. По существу фиброз матки является состоянием, когда существует несоответствующее расположение фиброидной ткани в стенке матки.

Это состояние является причиной дисменореи и бесплодия у женщин. Точная причина этого состояния еще плохо понята, но имеющиеся данные наводят на мысль о том, что оно является несоответствующей реакцией фиброидной ткани на эстроген. Такое состояние было воспроизведено у кроликов путем ежедневного введения эстрогена в течение 3 месяцев. У морских свинок это состояние было воспроизведено путем ежедневного введения эстрогена в течение четырех месяцев. Кроме того, у крыс эстроген вызывает подобную же гипертрофию.

Наиболее обычное лечение фиброза матки включает хирургическое вмешательство, как дорогостоящее, так и иногда являющееся источником осложнений, таких как образование абдоминальных спаек и инфекции. У некоторых пациентов хирургическое лечение является только временной лечебной мерой, и рост фиброзных узлов возобновляется. В этих случаях производится гистероэктомия, которая эффективно прекращает образование фиброзных узлов, но также и репродуктивную жизнь пациентки. К тому же можно вводить антагонисты гормона выделения гонадотропина, хотя их применение ограничивается тем фактом, что они могут приводить к остеопорозу. Таким образом, существует потребность в новых способах лечения фиброза матки, и способы данного изобретения удовлетворяют эту потребность.

Эндометриоз является состоянием с тяжелой дисменореей, которое сопровождается сильной болью, кровотечением в эндометриозные массы или перитонеальную полость и часто приводит к бесплодию. Причиной симптомов этого состояния, по-видимому, является эктопический рост эндометрия, который не соответствующе реагирует на нормальную гормональную регуляцию и расположен в несоответствующих тканях. Из-за не соответствующего расположения для роста эндометрия эта ткань, по-видимому, инициирует местные реакции, подобные воспалению, вызывающие инфильтрацию макрофагов и каскад явлений, приводящих к возникновению болевой реакции. Точная этиология этого заболевания не совсем понятна, и его лечение с помощью гормональной терапии противоречиво, плохо отработано и отличается многочисленными нежелательными и, возможно, опасными побочными эффектами.

Один из методов лечения этого заболевания состоит в применении низкой дозы эстрогена для подавления роста эндометрия посредством отрицательного эффекта обратной связи на центральное выделение гонадотропина и последующую продукцию эстрогена в яичниках; однако, иногда необходимо использовать постоянное поступление эстрогена для борьбы с симптомами. Это применение эстрогена часто может приводить к нежелательным побочным эффектам и даже к риску возникновения эндометриального рака.

Другой метод лечения состоит в непрерывном введении прогестинов, которые вызывают аменорею и, путем подавления продукции эстрогенов яичниками, могут вызывать регрессию роста эндометрия. Использование хронической терапии прогестинами часто сопровождается неприятными побочными эффектами прогестинов на ЦНС и часто приводит к бесплодию из-за подавления функции яичников.

Третий способ лечения состоит во введении слабых андрогенов, которые эффективны в борьбе с эндометриозом; однако они вызывают тяжелые маскулинизирующие эффекты. В ряде случаев такого лечения эндометриоза также было выявлено, что он вызывает легкую степень потери костной ткани при продолжительном лечении. Поэтому желательны новые методы лечения эндометриоза.

Пролиферация клеток гладких мышц аорты играет большую роль при таких заболеваниях, как атеросклероз и рестеноз. Сосудистый рестеноз после чрескожной чреспросветной коронарной ангиопластики (ЧЧКА), как было показано, является реакцией ткани, характеризующейся ранней и поздней стадиями. Ранняя фаза, происходящая в течение от часов до дней после ЧЧКА, связана с тромбозом при некотором сосудистом спазме, тогда как на поздней стадии, по-видимому, доминирует избыточная пролиферация и миграция клеток гладких мышц аорты. При этом заболевании повышенная подвижность клеток и колонизация такими мышечными клетками и макрофагами в значительной степени способствуют патогенезу этого заболевания. Избыточная пролиферация и миграция клеток сосудистых гладких мышц аорты может быть первичным механизмом в отношении реокклюзии коронарных артерий после ЧЧКА, атерэктомии, лазерной ангиопластики и операции пересадки артериального шунта. Смотрите, "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty", Austin et al., Journal of the American College of Cardiology, 8: 369-375 (Aug. 1985).

Сосудистый повторный стеноз остается главным долговременным осложнением после хирургического вмешательства на блокированных артериях путем чрескожной чреспросветной коронарной ангиопластики (ЧЧКА), атерэктомии, лазерной ангиопластики и операции пересадки артериального шунта. У примерно 35% пациентов, которые подверглись ЧЧКА, повторная окклюзия происходит в течение от трех до шести месяцев после операции. Современная стратегия лечения сосудистого повторного стеноза включает механическое вмешательство с помощью устройств, таких как стенты, или фармакологическую терапию, включающую гепарин, кумарин, аспирин, рыбий жир, антагонисты кальция, стероиды и простациклин. Эта стратегия не способна сдержать темп повторной окклюзии и неэффективна для лечения и предотвращения сосудистого повторного стеноза. См. "Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magic Bullet'", Hermans et al., American Heart Journal, 122: 171-187 (July 1991).

В патогенезе рестеноза избыточная клеточная пролиферация и миграция происходит в результате действия факторов роста, продуцируемых клеточными элементами крови и стенкой пораженного артериального сосуда, что опосредует пролиферацию клеток гладких мышц при повторном сосудистом стенозе.

Вещества, которые подавляют пролиферацию и/или миграцию клеток гладких мышц аорты, применимы для лечения и предотвращения рестеноза. Данное изобретение дает соединения для использования в качестве ингибиторов пролиферации клеток гладких мышц аорты и, таким образом, ингибиторы рестеноза.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I где R¹ обозначает -H, -OH, -O(C₁-C₄-алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆-алкил) или -OSO₂(C₄-C₆-алкил); R² обозначает C₁-C₆-алкил или C₅-C₇-циклоалкил, которые необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена; X является -CH(OH)- или -CH₂-; M является -CH₂CH₂- или -CH=CH-; n равно 2 или 3 и R³ обозначает 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино или 1-гексаметиленимино; или их фармацевтически приемлемым солям.

Данное изобретение относится также к промежуточным соединениям формулы IIIf где R^1a обозначает -H, -OH или -O(C₁-C₄-алкил); R² обозначает C₁-C₆-алкил или C₅-C₇-циклоалкил, которые необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена; M является -CH₂CH₂- или -CH=CH- и Y¹ является -OH, -OCH₃ или -O(CH₂)_n-Z, в которой n равно 2 или 3, и Z является удаляемой группой; или к его фармацевтически приемлемой соли.

Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I, необязательно содержащим эстроген или прогестин, и к использованию таких соединений, отдельно или в сочетании с эстрогеном или прогестином, для облегчения симптомов постменопаузного синдрома, в частности, остеопороза, патологических состояний, связанных с сердечно-сосудистой системой, и эстрогенозависимого рака. Используемый здесь термин "эстроген" включает стероидные соединения, обладающие эстрогенной активностью, такие как, например, 17 -эстрадиол, эстрон, конъюгированный эстроген (Premarin), лошадиный эстроген, 17 -этинилэстрадиол и т.п. Используемый здесь термин "прогестин" включает соединения, обладающие гестагенной активностью, такие как, например, прогестерон, норэтилнодрел, нонгестрел, мегестрол, ацетат норэтиндрон и т.п.

В одном из аспектов данное изобретение включает соединения формулы I где R¹ обозначает -H, -OH, -O(C₁-C₄-алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆-алкил) или OSO₂(C₄-C₆-алкил); R² обозначает C₁-C₆-алкил или C₅-C₇-циклоалкил, которые необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена; X является -CH(OH)- или -CH₂-; M является -CH₂CH₂- или -CH=CH-; n равно 2 или 3 и R³ обозначает 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино или 1-гексаметиленимино; или их фармацевтически приемлемую соль.

Основные термины, используемые при описании соединений, описываемых здесь, имеют их обычные значения. Например, "C₁-C₆-алкил" относится к прямым или разветвленным алифатическим цепям из 1-6 атомов углерода, включающим метил, этил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т. п. Подобным же образом, термин "C₁-C₄-алкокси" представляет C₁-C₄-алкильную группу, связанную через кислород, такую, например, как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.п. Из этих C₁-C₄-алкоксигрупп метокси является наиболее предпочтительной.

Исходный материал для одного из путей получения соединений по данному изобретению, соединения формулы II, ниже, получают по существу как описано в патенте Соединенных Штатов N 4230862, опубликованном 28 октября 1980, который включен здесь в качестве ссылки.

где R^1b обозначает -H или -O(C₁-C₄-алкил) и Y обозначает метокси или R³-(CH₂)_n-O-, в котором R³ и n указаны выше. Предпочтительно, R^1b обозначает метокси, Y обозначает R³-(CH₂)_n-O-, R³ обозначает 1-пиперидинил и n равно 2.

Обычно тетралон, который можно легко купить или который получают с помощью известных методик, или его соль, формулы где R^1b имеет то же значение, что и выше, приводят в реакцию с ацилирующим веществом, таким как фенилбензоат с формулой где Y имеет то же значение, что и выше. Реакция обычно проводится в присутствии основания средней силы, такого как амид натрия, и протекает при комнатной температуре или ниже.

На следующей стадии по одному из вариантов, выбранное соединение формулы II, после преобразования в енольное производное, часто образующееся in situ в условиях реакции Гриньяра, подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра формулы R²-MgBr, где R² обозначает C₁-C₆-алкил или циклоалкил, который необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена, с получением соединения формулы IIIa, ниже, что также известно специалистам (см., например, патент США N 4230862, выше). При получении соединений по данному изобретению конфигурация заместителя R², когда R² является гидроксициклогексилом, в частности 4-гидроксициклогексилом, есть транс. Однако, в этом описании не будет отсылок к стереоконфигурации.

где R^1b, R² и Y указаны выше, или его фармацевтически приемлемая соль. Альтернативно же может использоваться преобразование с участием меди для получения соединений формулы IIIa путем использования купратного реагента со следующей формулой: (R²)₂CuLi Такие реагенты известны в данной области химии и могут быть получены путем взаимодействия соответствующего реактива Гриньяра с соответствующими соединениями меди (такими как CuBr-диметилсульфидный комплекс).

Соединения формулы I, в которых M является -CH=CH-, получают способами, описанными ниже. Однако, когда желательны предпочтительные соединения формулы I, в которых M является -CH₂CH₂-, специалисту будет понятно, что ароматизация может быть осуществлена по существу на любой стадии процесса, описанного здесь. Обычно соединение формулы IIIa будет ароматизироваться с использованием стандартных методик. Обычно желаемый субстрат дигидронафтила взаимодействует с примерно 2 эквивалентами 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинона (ДДХ) в присутствии инертного растворителя или смеси растворителей. Таких как, например, диоксан, дихлорметан, толуол, дихлорэтан или бензол. Реакционную смесь обычно нагревают с обратным холодильником в течение примерно 1-2 часов и затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение от около 36 до около 72 часов.

Когда Y в соединении формулы IIIa является R³-(CH₂)_n-O-, такие соединения могут быть восстановлены или подвергнуты удалению защиты, как описано ниже. Когда Y в соединениях формулы III является метокси (соединения формулы IIIb), первым применяется один из путей синтеза, показанный на схеме I. В схеме I R^1b, R², R³, M и n указаны выше.

Каждая стадия путей синтеза A и B со схемы I осуществляется с помощью методик, хорошо известных специалисту.

Например, соединения формулы IIIc получают путем обработки соединений формулы IIIb гидрохлоридом пиридина при кипячении с обратным холодильником. В этих условиях, если R^1b обозначает алкокси, эта группа будет деалкилироваться до гидроксильной группы. Применение этого способа позволит исключать стадию удаления защиты, такой как алкоксигруппы, на более поздней стадии, если желательно.

Альтернативно, метоксигруппа Y из формулы IIIb может быть селективно деметилирована путем обработки соединения эквивалентом тиоэтоксида натрия в инертном растворителе, таком как N, N-диметилформамид (ДМФ) при умеренно повышенной температуре, от около 80^oC до около 100^oC. Протекание этой стадии может контролироваться с помощью стандартных хроматографических методов, таких как тонкослойная хроматография (ТСХ).

Если получено соединение формулы IIIc, его можно подвергнуть взаимодействию с соединением формул R³-(CH₂)_n-Q где R³ указан выше, и Q является бромом или, предпочтительно, хлором, с получением соединений формулы IIId. Эта реакция показана как последняя стадия пути A со схемы I.

В нормальных условиях алкилирования эта реакция будет осуществляться по каждой гидроксильной группе, которые могут присутствовать в молекуле, имеющей формулу IIIc. Однако может быть достигнуто селективное алкилирование по 4-гидроксибензоильной группы путем проведения реакции в присутствии избытка тонко измельченного порошка карбоната калия и с использованием эквивалентного количества или небольшого избытка реагента R³-(CH₂)_n-Q.

Чтобы получить соединения формулы IIIe, как показано в пути B на схеме I, соединение формулы IIIc подвергают взаимодействию с избытком алкилирующего агента, имеющего формулу Z-(CH₂)_n-Z' где Z и Z', каждый, являются одинаковыми или различными удаляемыми группами, в щелочном растворе.

Соответствующие удаляемые группы включают, например, сульфонаты, такие как метансульфонат, 4-бромсульфонат, толуолсульфонат, этансульфонат, изопропансульфонат, 4-метоксибензолсульфонат, 4-нитробензолсульфонат, 2-хлорбензолсульфонат и т.п., галогены, такие как бром, хлор, йод и т.п., и другие родственные группы. Предпочтительным алкилирующим веществом является 1,2-дибромэтан, и, по меньшей мере, 2 эквивалента, предпочтительно, более 2 эквивалентов 1,2-дибромэтана используется на эквивалент субстрата.

Предпочтительный щелочной раствор для этой реакции алкилирования содержит карбонат калия в инертном растворителе, таком как, например, метилэтилкетон (МЭК) или N,N-диметилформамид. В этом растворе 4-гидроксигруппа бензоильного заместителя соединения формулы IIId превращается в феноксидный ион, который вытесняет одну из уходящих групп алкилирующего агента.

Эта реакция протекает наилучшим образом, когда щелочной раствор, содержащий реагенты и реагирующие вещества, нагревают и дают реакции завершиться. Когда в качестве предпочтительного растворителя используется МЭК, время протекания реакции составляет от 6 часов до примерно 20 часов.

Продукт реакции с этой стадии, соединение, имеющее формулу IIIe, затем подвергают взаимодействию с 1-пиперидином, 1-пирролидином, метил-1-пирролидином, диметил-1-пирролидином, 4-морфолином, диметиламином, диэтиламином или 1-гексаметиленимином, по стандартным методикам с образованием соединений, имеющим формулу IIId. Предпочтительно, гидрохлоридная соль пиперидина реагирует с соединением формулы IIIe в инертном растворителе, таком как безводный N,N-диметилформамид, нагревание производится до температуры в интервале от около 60^oC до около 110^oC. Когда смесь нагревают до предпочтительной температуры, равной 90^oC, реакция занимает от примерно 30 минут до примерно 1 часа. Однако изменения условий реакции будет влиять на время, необходимое для того, чтобы эта реакция полностью завершилась. Очевидно, что протекание этой реакции можно контролировать с помощью стандартных хроматографических методик.

Соединения формул IIIe, IIIc и IIId, в которых с 4-гидроксильной группы бензоильной части удалена защита, изображены здесь общей формулой IIIf, как представлено ниже.

где R^1a обозначает -H, -OH или -O(C₁-C₄-алкил); R² обозначает C₁-C₆-алкил или C₅-C₇-циклоалкил, которые необязательно имеют от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена; M является -CH₂CH₂- или -CH=CH- и Y¹ является -OH, -OCH₃ или -O(CH₂)_n-Z, в котором п равно 2 или 3, а Z является удаляемой группой; или их фармацевтически приемлемые соли.

Такие соединения формулы IIIf являются новыми и могут использоваться в качестве промежуточных соединений для получения фармацевтически активных соединений формулы I по данному изобретению.

Соединения формулы IIId представляют исходный материал для одного из способов получения фармацевтически активных соединений формул Ia и Ib, как показано на схеме II.

По схеме II соединение формулы IIId или его соль добавляют в соответствующий растворитель и подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, таким как, например, литийалюмогидрид (ЛАГ). Хотя в этой реакции может использоваться свободное основание формулы IIId, соль с присоединением кислоты, предпочтительно гидрохлорид, часто более приемлема.

Количество восстанавливающего агента, используемого в этой реакции, представляет собой количество, достаточное для восстановления карбонильной группы соединения формулы IIId с образованием спиртовых производных формулы Ia и для преобразования соли соединения формулы IIId в свободное основание, если используется не свободное основание. Обычно используется большой избыток восстанавливающего агента на эквивалент субстрата.

Соответствующие растворители включают любой растворитель или смесь растворителей, которые будут оставаться инертными в условиях восстановления. Соответствующие растворители включают диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран (ТГФ). Предпочтительны безводные формы этих растворителей, особенно предпочтителен безводный тетрагидрофуран.

Температура, используемая на этой стадии, такова, что она достаточна для полного осуществления реакции восстановления. Обычно достаточно комнатной температуры в интервале от около 17^oC до около 25^oC.

Продолжительность по времени этой стадии такая, которая необходима для проведения реакции. Обычно реакция занимает от 1 часа до около 20 часов. Оптимальное время может быть определено путем контроля за протеканием реакции с помощью обычных хроматографических методик.

Спиртовые производные с этой стадии реакции, у которых удалены защитные группы, как описано ниже, являются новыми и могут использоваться в способах, описанных здесь. Специалисту понятно, что спиртовой углерод является хиральным. В настоящем изобретении поэтому рассматриваются энантиомеры соединений формулы Ia и соединений формулы I, в которых X является -CH(OH).

Если получают спирт по данному изобретению, такое соединение добавляют в инертный растворитель, такой как, например, этилацетат, с последующим добавлением сильной протонной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, с получением новых соединений формулы Ib. Эта реакция обычно протекает при комнатной температуре в интервале от около 17^oC до около 25^oC, и, обычно, требует от примерно нескольких минут до примерно 1 часа для завершения. Кристаллизация конечного продукта проводится с помощью стандартных методик.

Деалкилирование/удаление защиты у защищенной на конце гидроксильной группы может быть осуществлено перед получением соединений формулы Ia, перед получением соединений формулы Ib или после того, как получены защищенные соединений формулы Ib с помощью способов, известных специалисту. Предпочтительно, однако, деалкилировать защищенное соединение формулы Ib после его образования.

Реакция, представленная на схеме II, приводит к новым фармацевтически активным соединениям формул Ia и Ib, в которых R^1a обозначает водород, гидрокси или C₁-C₄-алкокси, а R² обозначает C₁-C₄-алкил или C₅-C₇-циклоалкил, который необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена. Предпочтительными соединениями по формулам Ia и Ib являются такие, в которых R^1a обозначает метокси или гидрокси, R² обозначает циклогексил или циклогексанол, R³ обозначает 1-пиперидинил, а n равно 2. Из них соединение формул Ia или Ib, в котором R^1a обозначает гидрокси, R² обозначает циклогексанол, R³ обозначает 1-пиперидинил, а n равно 2, является особенно предпочтительным. Эти предпочтительные соединения, а также другие соединения формул Ia и Ib могут использоваться в качестве фармацевтических средств или могут быть произведены дополнительные их изменения для получения других соединений формулы I, которые также могут использоваться для осуществления способов по данному изобретению.

В качестве альтернативы реакциям, представленным в схеме II, может использоваться одностадийный способ получения соединений формулы Ib по данному изобретению путем восстановления соответствующего кетона формулы III. Более конкретно, когда R^1a обозначает -O(C₁-C₄-алкил), эта гидроксизащитная группа может быть удалена in situ после данного одностадийного способа восстановления. Дополнительно, по желанию может быть получена соль продукта по этому способу с помощью известных методов, как здесь описано.

По этому способу соединение формулы V где R^1a, R², R³ и n указаны выше, или его соль реагирует с восстанавливающим веществом, таким как литийалюмогидрид или Red-Al [натрий бис(2-метоксиэтоксилалюмогидрид)], в присутствии растворителя, имеющего температуру кипения в интервале от около 160^oC до около 200^oC. Когда по данному способу используется соединение IIIc, его затем алкилируют с помощью соединения формулы R³-(CH₂)_n-Q где R³ указан выше, методами, описанными выше.

В данной реакции восстановления количество восстанавливающего агента, используемого по этой реакции, является количеством, достаточным для восстановления карбонильной группы соединения формулы IIIc или IIId с образованием соединения формулы Ib. Обычно используется большой избыток восстанавливающего агента на эквивалент субстрата.

Растворитель, используемый по данному способу, должен иметь относительно высокую температуру кипения, в интервале от около 160^oC до около 200^oC, как у растворителей, таких как, например, н-пропилбензол, диглим (1,1'-оксибис[2-метоксиэтан] ) и анизол. Из них н-пропилбензол является предпочтительным растворителем при получении соединений формулы Ib, когда R^1a обозначает -OCH₃ и -C₆H₄-4'-O(C₁-C₄-алкил). Red-Al, используемый и как растворитель, и как восстанавливающий агент, предпочтителен, когда R^1a представляет собой -OH.

Температура, применяемая при этой реакции, является такой, которая достаточна для завершения реакции восстановления. Предпочтительно, реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение от около 15 минут до около 6 часов, дают остыть до комнатной температуры и обрабатывают обычными методами [см., например, Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, page 584 (1968)] и как далее описано здесь в примерах. Оптимальное количество времени для протекания этой реакции, обычно от около 10 минут до около 1 часа, может быть определено путем контроля за ходом реакции с помощью обычных методов.

Продукты формулы Ib после одностадийной реакции экстрагируют, как здесь описано. Предпочтительные соединения формулы Ib по этой реакции являются теми же самыми соединениями, что и предпочтительные соединения формулы Ib, описанные выше, и они могут использоваться в качестве фармацевтических активных средств для способов, описанных здесь, или их можно видоизменять далее с получением других новых соединений формулы I, которые также применимы для данных способов.

Например, когда R^1a обозначает C₁-C₄-алкильной гидроксизащитной группой (таким образом, недеалкилированной, как предлагается по одному из вариантов схемы I), такие группы могут быть удалены с помощью обычных методов, как описано в примере 6, ниже, с получением особенно предпочтительного соединения формулы Ib.

Другие предпочтительные соединения формулы I получают путем замещения только что образованного R^1a соединения формулы Ib или соединения формулы Ia, которые описаны выше, на группу формулы -O-CO-(C₁-C₆-алкил) или -O-SO₂-(C₄-C₆-алкил) с помощью хорошо известных способов. См., например, патент США N 4358593.

Например, когда желательна группа -O-CO(C₁-C₆-алкил), соединение с 6-гидроксилом формулы Ia или Ib подвергают взаимодействию с веществом, таким как ацилхлорид, бромид, цианид или азид, или с соответствующим ангидридом или смешанным ангидридом. Эти реакции удобно проводить в растворителе со свойствами основания, таком как пиридин, лутедин, хинолин или изохинолин, или в растворителе - третичном амине, таком как триэтиламин, трибутиламин, метилпиперидин и т.п. Реакцию также можно проводить в инертном растворителе, таком как этилацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон и т.п., в который был добавлен, по меньшей мере, один эквивалент акцептора кислоты (за исключением указанных ниже), такого как третичный амин. Если желательно, могут применяться катализаторы ацилирования, такие как 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин. См. , например, Haslam, et al., Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980).

Реакции ацилирования, которые создают вышеупомянутые концевые группы R¹ соединений формулы I, проводят при умеренной температуре в интервале от около -25^oC до около 100^oC, часто в атмосфере инертного газа, такого как азот. Однако обычно достаточно комнатной температ