Фармацевтические композиции и тритерпеновые производные

Фармацевтические композиции и тритерпеновые производные

Реферат

 

Описываются новые фармацевтические композиции для лечения гепатита, включающие в качестве активного ингредиента тритерпеновое производное общей формулы I или его соль, где ¹ представляет гидроксильную группу, арилметилокси, низший алкокси или низший алканоилокси; R² представляет низший алкенил, -CH₂OR⁵, где R⁵ представляет атом водорода, арилметил, низший алкил или низший алканоил, формил, -COOR⁶, где R⁶ представляет атом водорода или низший алкил, или -CH₂N(R⁷)R⁸, где R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, низший алкил, арил или низший алканоил; или R¹ и R² могут соединяться друг с другом с образованием - O-C(R⁹)R¹⁰-O-CH₂-, где R⁹ и R¹⁰, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют низший алкил или арил; R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют атом водорода, гидроксильную группу, гидроксиметил, -N(R¹¹)R¹², где R¹¹ и R¹² представляют низший алканоил, -OR¹³, где R¹³ представляет низший алкил, аралкил, низший алканоил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, или арил(низший алкенил)карбонил; Х представляет собой О, СН₂. Вписываются также новые тритерпеновые производные. 8 с. и 26 з.п.ф-лы, 1 табл., 1ил.

Область изобретения Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям против заболеваний печени, включающим тритерпеновые производные или их соли в качестве активного ингредиента. Данное изобретение также относится к новым тритерпеновым производным.

Предпосылки создания изобретения Печень является важным органом, который имеет различные функции, необходимые для поддержания жизни в живом организме, такие как детоксикация, различные метаболизмы и накопление веществ. Она, однако, часто подвергается острому или хроническому поражению вирусами, лекарствами, алкоголем и другими факторами. Это вызывает вирусный гепатит, лекарственную гепатопатию, алкогольную гепатопатию, жировое перерождение печени и, кроме того, такие заболевания как цирроз и рак печени. Для лечения таких заболеваний печени до сих пор использовали диетотерапию, лечение покоем и другие виды терапии с использованием препаратов глицирризина, адренокортикостероидов, интерферона и тому подобные. Однако нельзя сказать, что эта терапия достаточно эффективна для лечения заболеваний печени. Глицирризин и интерферон вводят внутривенно, и следовательно, они не подходят для продолжительного введения. Кроме того, интерферон и стероиды имеют проблемы, связанные с их побочным действием.

Некоторые тритерпеновые производные обладают антикомплеменной активностью и активностью по подавлению агрегации тромбоцитов. Таким образом, они сами и фармацевтические композиции, содержащие их, известны в качестве профилактических и лекарственных средств против иммунологических заболеваний и тромбоза (Japanese Patent Laid-Open N 85344/1986). Однако не существует сообщений, в которых описывается, что тритерпеновые производные являются эффективными в виде фармацевтической композиции для лечения заболеваний печени.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Обнаружено, что некоторые тритерпеновые производные эффективны при лечении заболеваний печени. Кроме того, удалось синтезировать новые тритерпеновые производные. Данное изобретение основано на этих новых данных.

Первым аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения заболевания печени, включающая в качестве активного ингредиента тритерпеновое производное, представленное следующей формулой (I) или его соль: где R¹ представляет гидроксильную группу, арилметилокси низший алкокси или низший алканоилокси; R² представляет низший алкил, низший алкенил, -CH₂OR⁵, где R⁵ представляет атом водорода, арилметил, низший алкил или низший алканоил, формил, -COOR⁶, где R⁶ представляет атом водорода или низший алкил, или -CH₂N(R⁷)R⁸, где R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, низший алкил, арил или низший алканоил; или R¹ и R² могут соединяться друг с другом с образованием -O-C(R⁹)R¹⁰-O-CH₂-, где R⁹ и R¹⁰, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют атом водорода, низший алкил или арил; R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют атом водорода, гидроксильную группу, низший алкил, низший алкенил, арил, гидроксиметил, -N(R¹¹)R¹², где R¹¹ и R¹², которые могут быть одинаковыми или разными, представляют атом водорода, низший алкил или низший алканоил, формил, -COOR⁶, где R⁶ определено выше, -OR¹³, где R¹³ представляет низший алкил, низший циклоалкил, аралкил, низший алканоил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, низший алкенил, низший алкенилкарбонил или арил-низший алкенилкарбонил; или R³ и R⁴ могут соединяться друг с другом с образованием оксо, гидроксиимино или алкилидена; и X представляет собой O, CH₂ или NH.

Вторым аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения заболевания печени, включающая в качестве активного ингредиента тритерпеновое производное, представленное следующей формулой (II), или его соль: где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, арилметилокси, низший алкокси или низший алканоилокси; R¹⁷ представляет низший алкил, низший алкенил, -CH₂OR⁵, где R⁵ определен выше, формил, -COOR⁶, где R⁶ определен выше, -CH₂OCON(R⁹)R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ определены выше, -CON(R²⁹)R³⁰, где R²⁹ и R³⁰, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют атом водорода, низший алкил, низший алканоил, арил, или аралкил; -CH₂N(R⁷)R⁸, где R⁷ и R⁸ определены выше; -C(R⁶)₂OH, где R⁶ определен выше; -COR⁶, где R⁶ определен выше; -CH=chr⁶, где R⁶ определен выше; или R¹⁶ и R¹⁷ могут объединяться друг с другом с образованием -O-C-(R⁹)R¹⁰-O-CH₂-, где R⁹ и R¹⁰ определены выше; R¹⁸ и R¹⁹, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют атом водорода, гидроксильную группу, арилметилокси, низший алкил, -N(R¹¹)R¹², где R¹¹ и R¹² определены выше, -COOR⁶, где R⁶ определен выше, -OR¹³, где R¹³ определен выше, -O-(CH₂)m-R²², где R²² представляет амино, -NH-COOR²³, где R²³ представляет арилметил или низший алкил, гидроксильную группу, арилметилокси или -COOR²⁴, где R²⁴ представляет атом водорода, низший алкил или арилметил и m является целым числом от 1 до 4, -OCOCH(R²⁵) (CH₂)n-R²², где R²² определен выше, R²⁵ представляет атом водорода, низший алкил, аралкил или арил, а n является целым числом от 0 до 3, -OCOCH=CH-COOR⁶, где R⁶ определен выше, или -OCON(R²⁹)R³⁰, где R²⁹ и R³⁰ определены выше; или R¹⁸ и R¹⁹ могут соединяться друг с другом с образованием оксо, R²⁰ и R²¹, соответственно, имеют те же значения, что и R¹⁸ и R¹⁹, при условии, что R²⁰ и R²¹ не представлены атомом водорода; или R¹⁸ и R²⁰ могут соединяться друг с другом с образованием -O-[C(R⁹)R¹⁰]p-O-, где R⁹ и R¹⁰ определены выше, а p является целым числом от 1 до 3, или -OCO-[C(R⁹)R¹⁰]q-OCO-, где R⁹ и R¹⁰ определены выше, a q является целым числом от 0 до 2; и Y представляет O, CH, NH или одинарную связь для образования двойной связи в кольце, к которому Y присоединен.

Третьим аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения заболевания печени, включающая в качестве активного ингредиента тритерпеновое производное, имеющее формулу (III) или его соль: где R¹, R² и Y имеют те же значения, что и выше, а R²⁷ представляет -O-(CH₂)m-R²², где R²² и m имеют те же значения, что и выше, -OCOCH(R²⁵)(CH₂)n-R²², где R²², R²⁵ и n имеют те же значения, что и выше, -OCON(R²⁹)R³⁰, где R²⁹ и R³⁰ имеют те же значения, что и выше, -OCO-(CH₂)n-R¹⁶, где R¹⁶ определен выше, или -OCOCH=CH-COOR⁶, где R⁶ определен выше.

Четвертым аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения заболевания печени, включающая в качестве активного ингредиента тритерпеновое производное, представленное следующей формулой (IV), или его соль: где R¹, R¹⁸, R¹⁹ и Y определены выше; а R²⁸ представляет -CON(R²⁹)R³⁰, где R²⁹ и R³⁰ определены выше, -C(R⁶)₂OH, где R⁶ определен выше, -COR^6a, где R^6a представляет низший алкил, или -CR=chr⁶, где R⁶ определен выше.

Первая группа новых соединений по данному изобретению является тритерпеновыми производными, представленными следующей формулой (Ia), или их солями: где R¹ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси; R² представляет гидроксиметил, низший алкоксиметил, низший алканоилоксиметил или карбоксил; или R¹ и R² могут объединяться друг с другом с образованием -O-C(R¹⁴)R¹⁵-O-CH₂-, где R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют атом водорода или низший алкил; R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют атом водорода, гидроксильную группу, низший алкил, низший алкенил, арил, гидроксиметил, -N(R¹¹)R¹², где R¹¹ и R¹², которые могут быть одинаковыми или разными, представляют атом водорода, низший алкил или низший алканоил, формил, -COOR⁶, где R⁶ определен выше, -OR¹³, где R¹³ представляет низший алкил, низший циклоалкил, аралкил, низший алканоил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, низший алкенил, низший алкенилкарбонил или арил-низший алкенилкарбонил; или R³ и R⁴ могут соединяться друг с другом с образованием оксо, гидроксиимино или алкилиден; и X представляет O, CH₂ или NH, при условии что, соединения, где R¹ представляет гидроксильную группу, R² представляет гидроксиметил, R³ представляет атом водорода, R⁴ представляет гидроксильную группу и X представляет O, исключены.

Второй группой новых соединений по данному изобретению являются тритерпеновые производные, представленные следующей формулой (IIa), или их соли: где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, арилметилокси, низший алкокси, исключая метокси, или низший алканоилокси, исключая ацетокси; R¹⁷ представляет низший алкил, низший алкенил, -CH₂OR⁵ где R⁵ определен выше, формил, -COOR⁶, где R⁶ определен выше, -CH₂OCON(R⁹)R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ определены выше, -CON(R⁷)R⁸, где R⁷ и R⁸ определены выше, -CH₂N(R⁷)R⁸, где R⁷ и R⁸ определены выше, -C(R⁶)₂OH, где R⁶ определен выше, -COR^6a, где R^6a представляет низший алкил, или -CH=chr⁶, где R⁶ определен выше, или R¹⁶ и R¹⁷ могут соединяться друг с другом с образованием -O-C(R⁹)R¹⁰-О-CH₂-, где R⁹ и R¹⁰ определены выше, R¹⁸ и R¹⁹, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют атом водорода, гидроксильную группу, арилметилокси, низший алкил, -N(R¹¹)R¹², где R¹¹ и R¹² определены выше, -COOR⁶, где R⁶ определен выше, -OR¹³, где R¹³ определен выше, -O-(CH₂)m-R²², где R²² представляет амино, -NH-COOR²³, где R²³ представляет арилметил или низший алкил, гидроксильную группу, арилметилокси или -COOR²⁴, где R²⁴ представляет атом водорода, низший алкил или арилметил и m является целым числом от 1 до 4, -OCOCH(R²⁵)(CH₂)n-R²², где R²² определен выше, R²⁵ представляет атом водорода, низший алкил, аралкил или арил и n является целым числом от 0 до 3, -OCOCH=CH-COOR⁶, где R⁶ определен выше, или -OCON(R²⁹)R³⁰, где R²⁹ и R³⁰ определены выше; или R¹⁸ и R¹⁹ могут объединяться друг с другом с образованием оксо, R²⁰ и R²¹, соответственно, имеют те же самые значения, что и R¹⁸ и R¹⁹, при условии, что R²⁰ и R²¹ не являются атомом водорода; или R¹⁸ и R²⁰ могут соединяться друг с другом с образованием -O-[C(R⁹)R¹⁰] p-O-, где R⁹ и R¹⁰ имеют те же значения, что и выше, а p является целым числом от 1 до 3, или -OCO-[C-(R⁹)R¹⁰]q-OCO-, где R⁹ и R¹⁰ определены выше, и q является целым числом от 0 до 2; и Y представляет O, CH₂, NH или одинарную связь с образованием двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; при условии, что соединения, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, R¹⁷ представляет -CH₂OCH₃, R²⁰ представляет гидроксильную группу или метокси, оба, R¹⁸ и R²¹, представляют атомы водорода, R¹⁹ представляет гидроксильную группу или метокси, а Y представляет одинарную связь, а соединения, в которых R¹⁶ представляет гидроксильную группу, R¹⁷ представляет CH₂OH, R²⁰ представляет гидроксильную группу, R¹⁸, R¹⁹ и R²¹, R²⁰ представляет гидроксильную группу, R¹⁸, R¹⁹ и R²¹ представляют атом водорода, а Y представляет одинарную связь, исключены.

Третьей группой новых соединений по данному изобретению являются соединения, представленные формулой (III).

Четвертой группой новых соединений по данному изобретению являются соединения, представленные формулой (IV).

На чертеже дана диаграмма, показывающая эффект фармацевтической композиции для лечения заболеваний печени по данному изобретению, при гепатите, вызываемом конканавалином А у мышей. А именно, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме, которая является показателем гепатопатологии, составляет 2068518(ед/л) для контрольной группы, тогда как для группы мышей, которых лечили фармацевтической композицией для лечения заболевания печени по данному изобретению, она понижается до 5516 (ед/л), уровня, который был таким же, что и в группе, не подвергавшейся воздействию (то есть, нормального значения).

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Определения Термин "низший алкил", используемый здесь, как группа или часть группы, обозначает низшие алкилы с прямой или разветвленной цепью, которые предпочтительно имеют от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода. Термины "низший алкенил" и "низший алкинил", как группа или часть группы, обозначают низшие алкенилы или низшие алкинилы с прямой или разветвленной цепью, которые, предпочтительно, имеют от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до 4 атомов углерода.

Термин "атом галогена" означает атом фтора, хлора, брома или йода. Термин "арил" предпочтительно означает фенил, нафтил, толил, метоксифенил или тому подобное. Термин "аралкил" как группа или часть группы, предпочтительно означает фенил-Cl₄-алкил, более предпочтительно, бензил, фенетил или тому подобное.

В соединениях данного изобретения примеры арилметилокси включают фенилметилокси и нафтилметилокси.

Примеры низших алкокси включают алкокси с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси, пентилокси и гексилокси.

Примеры низших алканоилокси включают алканоилокси с прямой цепью, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, такие как ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, пентаноилокси и гексаноилокси.

Примеры низшего алканоила включают алканоилы с прямой или разветвленной цепью, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутил, пентаноил, трет-бутилкарбонил и гексаноил.

Примеры низшего алкила включают алкилы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Примеры низшего алкенила включают алкенилы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метилаллил, 2-пентенил и 2-гексенил.

Примеры арила включают фенил, нафтил и бифенил.

Примеры низшего циклоалкила включают циклопропил, циклопентил и циклогексил. Примеры аралкила включают бензил, фенетил и фенилпропил.

Примеры арилкарбонила включают бензоил и нафтилкарбонил.

Примеры низшего алкенилкарбонила включают алкенилкарбонилы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие как акрилоил, аллилкарбонил и 2-бутенилкарбонил.

Примеры аралкилкарбонила включают фенилацетил, фенилпропионил и нафтилацетил. Примеры аралкенилкарбонила включают циннамоил и фенилбутеноил.

Примеры алкилидена включают этилиден, пропилилен и бутилиден.

Что касается арилметилокси, арила, аралкила, арилкарбонила, аралкилкарбонила и аралкенилкарбонила, по меньшей мере один атом водорода в них может быть замещен рядом заместителей, предпочтительно 1 - 2, и примеры заместителей включают метил, этил, метокси, этокси, атом галогена, амино, диметиламино, гидроксильную группу, ацетокси и метилендиокси.

Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний печени/соединения формулы (I), (II), (III) и (IV) Соединения, представленные общей формулой (I), (II), (III) или (IV), и их соли эффективны при лечении заболеваний печени.

Заболевания печени, при которых могут применяться соединения, представленные общей формулой (I), (II), (III) или (IV) и их соли, включают острый и хронический вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, вызванный лекарствами, токсический, алкогольный, внутрипеченочный холестаз и гепатопатию в результате врожденного нарушения метаболизма. Термин "гепатопатия", использованный здесь, относится к воспалительным заболеваниям печени и в зависимости от развития симптомов используется как понятие, охватывающее также жировую инфильтрацию печени, цирроз и гепатому.

Конкретно, тритерпеновые производные, представленные формулой (I), (II), (III) или (IV), и их соли при инкубировании вместе с клетками человеческой гепатомы (Hep G2) в присутствии афлатоксина В1 (вещество, вызывающее гепатопатию), обладают подавляющей активностью в отношении некроза таких клеток и подавляющей активностью в отношении заболеваний печени при вирусном гепатите у мышей, вызванном конканавалином A.

Соединения, представляемые формулой (I), (II), (III) или (IV), имеют различные изомеры, и данное изобретение включает такие изомеры и их смеси. Кроме того, также рассматривается наличие изомеров, связанных с другими группами, в формуле (I), (II), (III) или (IV), и эти изомеры и их смеси также включены в данное изобретение.

В соответствии с предпочтительным воплощением данного изобретения предпочтительные соединения, представленные формулой (I), (II), (III) или (IV), имеют конфигурацию, представляемую следующей формулой (I-1), (II-1), (III-1) или (IV-1): Среди соединений, представленных формулой (I), (II), (III) или (IV) по данному изобретению, предпочтительны следующие группы соединений.

Что касается соединений, представляемых формулой (I), предпочтительными являются: группа соединений, в которых R¹ представляет гидроксильную группу, R³ представляет атом водорода и X представляет O; и группа соединений, где R¹ представляет гидроксильную группу, R² представляет гидроксиметил, R³ представляет атом водорода, R⁴ представляет гидроксильную группу или -OR¹³, a X представляет O.

Что касается соединений, представляемых формулой (II), предпочтительными являются: группа соединений, где R¹⁶ представляет, гидроксильную группу, R¹⁷ представляет -CH₂OH, оба, R¹⁸ и R²⁰, представляют атом водорода, оба, R¹⁹ и R²¹, представляют гидроксильную группу, а Y представляет одинарную связь с образованием двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; группа соединений, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R¹⁷ представляет - CH₂OR⁵, R¹⁸ представляет атом водорода, R¹⁹ представляет -OR¹³, R²⁰ представляет атом водорода, R²¹ представляет -OR¹³ и Y представляет одинарную связь с образованием двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; группа соединений, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R¹⁷ представляет - CH₂OR⁵, R¹⁸ и R¹⁹ соединяются друг с другом с образованием оксо, R²⁰ и R²¹ соединяются друг с другом с образованием оксо и Y представляет одинарную связь с образованием двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; группа соединений, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R¹⁷ представляет - CH₂OR⁵, R¹⁸ и R¹⁹ соединяются друг с другом с образованием оксо, R²⁰ представляет атом водорода, R²¹ представляет гидроксильную группу, а Y представляет одинарную связь с образованием двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; группа соединений, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R¹⁷ представляет - CH₂OR⁵, R¹⁸ и R¹⁹ представляет атом водорода, R²⁰ и R²¹ соединяются друг с другом с образованием оксо и Y представляет одинарную связь с образованием двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; группа соединений, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, низший алкокси, исключая метокси, или низший алканоилокси, исключая ацетокси, R¹⁷ представляет -CH₇OR⁵, R¹⁸ и R¹⁹ представляют атом водорода, R²⁰ представляет атом водорода, R²¹ представляет гидроксильную группу, а Y представляет одинарную связь с образованием двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; группа соединений, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, R¹⁷ представляет -CH₂OR⁵, R¹⁸ представляет атом водорода, R¹⁹ представляет гидроксильную группу или -OR¹³, R²⁰ представляет атом водорода, R²¹ представляет гидроксильную группу или -OR¹³, а Y представляет одинарную связь и, таким образом, представляет O; группа соединений, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R¹⁷ представляет -C(R⁶)₂OH, R¹⁸ представляет атом водорода, R¹⁹ представляет гидроксильную группу или -OR¹³, R²⁰ представляет атом водорода, R²¹ представляет гидроксильную группу или -OR¹³ и Y представляет одинарную связь для образования двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; группа соединений, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R¹⁷ представляет -COR^6a, R¹⁸ представляет атом водорода, R¹⁹ представляет гидроксильную группу или OR¹³, R²⁰ представляет атом водорода R²¹ представляет гидроксильную группу или -OR¹³ a Y представляет одинарную связь для образования двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; группа соединений, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R¹⁷ представляет -CH=chr⁶, R¹⁸ представляет атом водорода, R¹⁹ представляет гидроксильную группу или -OR¹³, R²⁰ представляет атом водорода, R²¹ представляет гидроксильную группу или -OR¹³, a Y представляет одинарную связь для образования двойной связи в кольце, к которому Y присоединен.

Для соединений, представляемых формулой (III), предпочтительными являются: группа соединений, где R¹ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R² представляет - CH₂OR⁵, R²⁷ представляет -OCO-(CH₂)n-R¹⁶ и Y представляет одинарную связь для образования двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; группа соединений, где R¹ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R² представляет -CH₂OR⁵, R²⁷ представляет -O-(CH₂)m-R²² и Y представляет одинарную связь для образования двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; группа соединений, где R¹ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R² представляет -CH₂OR⁵, R²⁷ представляет -OCOCH(R²⁵)(CH₂)n-R²² или -OCOCH= CH-COOR⁶, a Y представляет одинарную связь для образования двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; группа соединений, где R¹ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R² представляет - CH₂OR⁵, R²⁷ представляет -OCON(R²⁹)R³⁰ и Y представляет одинарную связь для образования двойной связи в кольце, к которому Y присоединен.

Для соединений, представленных формулой (IV), предпочтительными являются: группа соединений, где R¹⁸ и R¹⁹ представляют атом водорода, гидроксильную группу или -OR¹³, R²⁸ представляет CON(R²⁹)R³⁰, где R²⁹ и R³⁰ дано определение выше, -C(R⁶)₂OH, где R⁶ дано определение выше, -COR^6a, где R^6a дано определение выше, или -CH=chr⁶, где R⁶ дано определение выше.

Соединения, представленные формулой (I), (II), (III) или (IV) по данному изобретению, могут присутствовать в форме соли. Соль может быть получена простой реакцией вышеприведенных соединений с фармацевтически приемлемым основанием обычным способом. В этом случае могут использоваться в качестве основания неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия, карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия, и органические основания, такие как пиперазин, морфолин, пиперидин, этиламин и триметиламин.

Хотя соединение по данному изобретению можно вводить в виде чистого вещества, предпочтительно его можно вводить в виде фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции, в виде фармацевтических композиций для лечения заболеваний печени, включающие в качестве активного ингредиента соединение или его соли по данному изобретению, можно вводить или перорально или парентерально (например, путем внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, подкожного введения, ректального введения или чрезкожного введения) людям или другим животным.

Поэтому фармацевтические композиции для лечения заболеваний печени по данному изобретению могут быть изготовлены в виде препарата, подходящего для определенного пути введения. А именно, они могут быть изготовлены в виде любого из следующих препаратов: инъекционного, такого как инъекционный препарат для внутривенных или внутримышечных инъекций; перорального препарата, такого как капсулы, таблетки, гранулы, порошки, пилюли, тонкие пластинки или пастилки; препарат для ректального введения; суппозитории на жировой основе; и суппозитории на водной основе. Вышеописанные разнообразные препараты могут быть изготовлены обычным способом с использованием основы, наполнителя, связывающего вещества, увлажняющего вещества, разрыхляющего вещества, поверхностно-активного вещества, вещества, увеличивающего скольжение, диспергирующего вещества, буфера, консерванта, повышающего растворимость вещества, антисептика, улучшающего вкус вещества, умягчающего вещества, стабилизатора и тому подобного. Примеры вышеприведенных добавок, которые нетоксичны и приемлемы для препаратов, включают молочный сахар, фруктовый сахар, виноградный сахар, крахмал, желатин, карбонат магния, синтетический силикат магния, тальк, стеарат магния, метил-целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, аравийскую камедь, полиэтиленгликоль, сироп, вазелин, глицерин, этанол, пропиленгликоль, лимонную кислоту, хлорид натрия, силикат натрия и фосфат натрия.

Доза соединения, представленного формулой (I), может меняться в зависимости от возраста, веса, состояния больного или тяжести заболевания. В основном, однако, она находится в интервале примерно от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно, от 1 до 100 мг в сутки для взрослого человека, с приемом 1 или дважды в день. Введение может быть или пероральным или парентеральным.

Группа новых соединений/соединения формулы (Ia), (IIa), (III) и (IV) Другим аспектом данного изобретения являются новые тритерпеновые производные, представляемые формулой (Ia), (IIa), (III) или (IV).

Предпочтительные примеры каждой группы в этих формулах могут быть теми же самыми, что и описанные выше для формул (I), (II), (III) и (IV).

В вышеприведенном определении формулы (IIa) в отношении R¹⁶ метокси исключен из низших алкокси, а ацетокси исключен из низших алканоилокси. В отношении следующих групп, однако, метокси включается в низшие алкилы, представленные R¹⁶, а ацетокси включается в низшие алканоилокси, представленные R¹⁶. А именно, такими группами соединений являются: группа соединений, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R¹⁷ представляет - CH₂OR⁵, R¹⁸ представляет атом водорода, R¹⁹ представляет -OR¹³, R²⁰ представляет атом водорода, R²¹ представляет -OR¹³, a Y представляет одинарную связь для образования двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; группа соединений, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R¹⁷ представляет - CH₂OR⁵, R¹⁸ и R¹⁹ соединяются друг с другом с образованием оксо, R²⁰ и R²¹ соединяются друг с другом с образованием оксо, а Y представляет одинарную связь для образования двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; группа соединений, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R¹⁷ представляет - CH₂OR⁵, R¹⁸ и R¹⁹ соединяются друг с другом с образованием оксо, R²⁰ представляет атом водорода, R²¹ представляет гидроксильную группу, а Y представляет одинарную связь для образования двойной связи в кольце, к которому Y присоединен; и группа соединений, где R¹⁶ представляет гидроксильную группу, низший алкокси или низший алканоилокси, R¹⁷ представляет -CH₂OR⁵, R¹⁸ и R¹⁹ представляют собой атом водорода, R²⁰ и R²¹ соединяются друг с другом с образованием оксо, а Y представляет одинарную связь для образования двойной связи в кольце, к которому Y присоединен.

Для этих новых соединений, предпочтительные группы соединений, представленных формулами (I), (II), (III) и (IV) и предпочтительная их конфигурация может быть такой же, которая описана выше для вышеприведенных формул (I), (II), (III) и (IV).

Соединения, представленные формулами (Ia), (IIa), (III) или (IV), также имеют различные изомеры, изданное изобретение включает все такие изомеры и их смеси. Кроме того, также рассматривается наличие изомеров, связанных с другими группами в формулах (Ia), (IIa), (III) и (IV), и эти изомеры и их смеси также включена в данное изобретение. Эти соединения, представляемые формулами (Ia), (IIa), (III) и (IV), также можно легко превратить в соответствующие соли, позволяя фармацевтически приемлемому основанию взаимодействовать с этими соединениями. Предпочтительные основания могут быть теми же самыми, что и описанные выше для формул (I), (II), (III) и (IV).

Получение соединений Способ (А) Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, представленное формулой (VI), где R¹, R², R³ и R⁴ определены выше, может быть получено реакцией соединения, представленного следующей формулой (V), где R¹, R², R³, R⁴ определены выше, с соответствующим окисляющим агентом.

Растворители, используемые в этой реакции, включают, например, дихлорметан, хлороформ, бензол и толуол. Окисляющие агенты, приемлемые здесь, включают, например, пербензойную кислоту, м-хлорпербензойную кислоту и перуксусную кислоту, В основном, окисляющий агент используется количестве, равном 1-3 эквивалентам в расчете на количество соединения, представленного формулой (V). Реакция может обычно проводиться при температуре 0-60^oC.

Способ (Б) Среди тритерпеновых производных, представленных формулой (I), соединение, представляемое следующей формулой (VII), где R¹, R², R³ и R⁴ определены выше, может быть получено реакцией соединения, представляемого следующей формулой (V), с циклопропанирующим агентом.

Растворители, применяемые здесь, включают бензол, толуол, гексан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,2-дихлорэтан. Циклопропанирующие агенты, используемые здесь, включают Z(Cu)-CH₂I₂ и Et₂Zn-CH₂I₂. В основном циклопропанирующий агент используется в количестве от 1 до 10 эквивалентов в расчете на количество вещества, представленного формулой (V). Реакция может обычно проводиться при температуре от 40 до 60^oC. Добавление к этой системе кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид титана, часто ускоряет реакцию.

Способ (В) Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, представленное формулой (VIII), где R¹, R², R³ и R⁴ определены выше, можно получить реакцией соединения, представленного формулой (V), с IN₃ и затем с соответствующим восстанавливающим агентом.

В основном IN₃ используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов в расчете на количество вещества, представленного формулой (V). Растворители, используемые при этой реакции, включают ДМФ и ацетонитрил. Реакцию можно проводить при температуре от 0 до 40^oC, В качестве восстанавливающего агента можно использовать литий алюмогидрид в количестве от 1 до 5 эквивалентов, а растворители, используемые в этой реакции с восстанавливающими агентами включают диэтиловый: эфир и тетрагидрофуран, Реакция с восстанавливающим агентом может проводиться при температуре от 0 до 60^oC.

Способ (Г) Среди соединений, представленных формулой (II), соединение, представленное формулой (X), где R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ определено выше, могут быть получены реакцией соединения, представленного следующей формулой (IX), где R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ определены выше, с соответствующим окисляющим веществом.

Растворители, применяемые в этой реакции, включают, например, дихлорметан, хлороформ, бензол и толуол. Окисляющие агенты, используемые в этой реакции, включают, например, пербензойную кислоту, м-хлорпербензойную кислоту и перуксусную кислоту. В основном, окисляющий агент используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов в расчете на количество соединений, представленное формулой (V). Реакция может обычно проводиться при температуре от 0 до 60^oC.

Способ (Д) Среди соединений, представленных формулой (III), соединение, представленное формулой (XIV), где R^27* представляет -O- (CH₂)m-R²², -OCOCH (R²⁵) (CH₂)n-R²², -OCON(R²⁹)R³⁰, -OCO-(CH₂)n-R¹⁶ или OCOCH=CH-COOR⁶ и R¹⁶, R²², R²⁵, R²⁹, R³⁰, n и m дано определение выше, может быть получено с помощью следующей реакции.

Сначала соединение, представленное формулой (XI), где R⁹ и R¹⁰ определены выше, реагирует с соединением, представленным формулой -Z-(CH₂)m-R²², где Z представляет атом галогена, Cl-CO-(CH₂)n-R⁶, или Cl-COCH=CH-COOR⁶ в присутствии или в отсутствие основания с получением соединения, представляемого формулой (XIII), где R⁹, R¹⁰, R^27* и m определены выше. Растворители, используемые при этом, включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, диметилформамид. Основания, используемые при этом, включают, например, триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, натрия гидрид, калия гидрид, н-бутиллитий, NaCH₂SOCH₃ и трет-ВиОК. Соединение, представленное формулой -Z-(CH₂)m-R²², где Z представляет атом галогена, ClCOCH(R²⁵)(CH₂) n-R²²; R²⁹-NCO, Cl-CO-(CH₂)n-R¹⁶ или Cl-COCH== CH-COOR⁶, может использоваться в количестве от 1 до 3 эквивалентов в расчете на количество соединения, представленного формулой (IX).

Основание может о