1-фенилалканоны - новые лиганды 5-нт4-рецептора

1-фенилалканоны - новые лиганды 5-нт4-рецептора

Реферат

 

Изобретение относится к 1-фенилалканонам - новым лигандам 5-НТ₄-рецепторам формулы I, где R¹ - галоген; R² - Н, C₁-C₄алкокси; R³ - C₁-C₄алкокси, фенил C₁-C₄алкокси, где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄алкила, C₁-C₄алкилокси, 3,4-метилендиокси; R² и R³ вместе обозначают метилендиокси, этилендиокси; R⁴ обозначает группу формулы (а) или (b), где n = 3, 4, 5; р = 0; q = 1 или 2; R⁵ и R⁶ каждый C₁-C₄алкил или вместе - (CH₂)₄ - , - (CH₂)₆ -, - (CH₂)₂O(CH₂)₂ -, -chr⁸CH₂CR⁹R¹⁰chr¹¹CH₂-, где R⁸ и R¹¹ каждый - Н или вместе - (CH₂)_t-, где t =1; R⁹ - Н, -ОН, C₁-C₈алкил, C₁-C₄алкилокси; R¹⁰ - Н, C₁-C₈алкил, фенил, - (СН₂)_x R¹², где х = 0, 1, 2, 3; R¹² - ОН, C₁-C₄алкилокси, - C(O)NR¹³R¹⁴, - NR¹³C(O)OR¹⁴, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³SO₂R¹⁴, -NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, -NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵; R¹³, R¹⁴, R¹⁵ - независимо - Н, C₁-C₄алкил, CF₃; R⁷ - Н, C₁-C₈алкил, C₃-C₈алкенил, фенил C₁-C₄алкил, где фенил необязательно замещен C₁-C₄алкилокси, метилендиокси, этилендиокси; или R⁷ - (СН₂)_z - R¹², где z = 2, 3. Соединения I являются новыми лигандами 5-НТ₄-рецептора, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции и в способе лечения состояний, выбранных из ЦНС, расстройств желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, мочевых путей. 4 с. и 34 з.п.ф-лы.

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к 1-фенилалкан-1-онам, новым лигандам 5-НТ₄-рецептора, и способам применения и получения таких лигандов.

Описание уровня техники Серотонин, нейромедиатор со смешанными и сложными фармакологическими характеристиками, был впервые открыт в 1948 г. и впоследствии стал предметом важных исследований. Серотонин, также называемый 5-гидрокси-триптамином (5-НТ), действует и на центральные, и на периферические дискретные 5-НТ-рецепторы. В настоящее время 5-НТ-рецептор подразделяется на четыре основных подкласса: 5-НТ₁-, 5-НТ₂-, 5-НТ₃- и 5-НТ₄-рецепторы, каждый из которых также может быть гетерогенным.

5-НТ₄-рецептор был обнаружен в широком разнообразии тканей и видов. Например, 5-НТ₄-рецепторы были обнаружены в центральной нервной системе (например, авторадиографические исследования показывают высокоспецифическое связывание лигандов с высоким сродством к 5-НТ₄-рецептору в обонятельных бугорках, стратуме, черной субстанции, в верхнем колликулюсе и в дорзальном, медиальном и вентральном гиппокампе). Таким образом, полагают, что 5-НТ₄-рецептор должен участвовать в деятельности областей центральной нервной системы, влияющих на страх, депрессию, умственные способности, зависимость, шизофрению, аппетит и т. д. ; и лекарства, которые взаимодействуют с 5-НТ₄-рецепторами (т. е. лиганды 5-НТ₄-рецептора), оказывают различные терапевтические воздействия на расстройства центральной нервной системы (ЦНС).

5-НТ₄-рецепторы также обнаружены в пищеварительных системах у широкого разнообразия видов животных, включая человека, и обнаружено, что они модулируют двигательную функцию желудочно-кишечной системы (см. Prokinetic Agents: A Key in the Future of Gastroenterology. Reynolds R.C. Gastroenterology Clinics of North America, 1989, 18, 437-457).

Кроме того, 5-НТ₄-рецепторы модулируют тонус гладких мышц мочевого пузыря (см., например, Corsi М., Pietra C., Toson G., Trist D., Tuccito G., Artibani W. Br., J.Pharmacol., 1991, 104, 719-725), а также выполняет функцию медиатора вызванной 5-НТ положительной хронотропии в ткани правого предсердия (см., например, Kaumann A.; Sanders L.; Brown A.; Murray К.; Brown М. ; Brown M. Naunyn-Schmiedeberg's, 1991, 344, 150-159).

Описание этих и других упомянутых в данной заявке документов (например, в разделе "Фармакология" в "Подробном описании изобретения") включены в нее в качестве ссылки.

Краткое описание сущности изобретения Первым предметом настоящего изобретения является соединение формулы I: где R¹ обозначает галоген; R² обозначает водород или C₁-C₄алкилокси и R³ обозначает C₁-C₄алкилокси или фенил C₁-C₄алкилокси (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C₁-C₄алкила, C₁-C₄алкилокси, нитро, амино, аминокарбонила, C₁-C₄алкиламино, диC₁-C₄алкиламино, C₁-C₄алканоиламино и 3,4-метилендиокси) или R² и R³ вместе обозначают метилендиокси или этилендиокси; и R⁴ обозначает группу формулы (а) или (b) где n равно 3, 4 или 5; p равно 0 или 1; q равно 1 или 2; R⁵ и R⁶ каждый обозначают C₁-C₄алкил или вместе образуют -(CH₂)₄-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂- или -chr⁸CH₂CR⁹R¹⁰chr¹¹CH₂-, где R⁸ и R¹¹ каждый обозначает водород или вместе обозначают -(CH₂)_t, где t равно 1, 2 или 3, R⁹ обозначает водород, гидроксил, C₁-C₈алкил, C₃-C₈алкенил или C₁-C₄алкилокси и R¹⁰ обозначает водород, C₁-C₈алкил либо C₃-C₈алкенил или фенил, тиенил, пирролил либо фурил (необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄алкила, C₁-C₄алкилокси, трифторметила и галогена) или -(CH₂)_xR¹², где x равно 0, 1, 2 или 3 и R¹² обозначает гидроксил, C₁-C₄алкилокси, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)R¹⁴, -NR¹³C(O)OR¹⁴, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³SO₂R¹⁴, -NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵ или - NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо обозначают водород, C₁-C₄алкил, трифторметил или арил; и R⁷ обозначает водород, C₁-C₈алкил или C₃-C₈алкенил, или фенилC₁-C₄алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄алкилокси, метилендиокси, этилендиокси или галогена), или -(CH₂)_zR¹², где z равно 2 или 3 и R¹² имеет указанные выше значения; и его фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров.

Вторым предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его отдельного изомера, смеси изомеров либо фармацевтически приемлемой соли или солей в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями.

Третьим предметом настоящего изобретения является способ лечения состояния, способного улучшиться с помощью лекарства, взаимодействующего с 5-НТ₄-рецепторами, у животного, если это необходимо, причем способ включает введение такому животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его отдельного изомера, смеси изомеров или фармацевтически приемлемой соли или солей.

Пятым предметом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I, и он представлен ниже в "Подробном описании изобретения".

Подробное описание изобретения Определения Если не указано иное, то следующие термины, используемые в описании изобретения и в формуле изобретения, имеют приведенные ниже значения.

"Алкил" означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от одного до указанного количества атомов углерода (например, C₁-C₄алкил включает радикалы: метил, этил, проп-1-ил, проп-2-ил, бут-1-ил, бут-2-ил, 2-метилпропил и 2-метилпроп-2-ил).

"Алкенил" означает прямой или разветвленный ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий от трех до указанного числа атомов углерода и в котором атом водорода со свободной валентностью является насыщенным (например, C₃-C₄алкенил включает радикалы: 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-2-пропенил и 2-метил-2-пропенил).

"Алкилокси" означает радикал -OR, где R обозначает алкил, имеющий от одного до указанного числа атомов углерода (например, C₁-C₄алкилокси включает радикалы: метокси, этокси, проп-1-илокси, проп-2-илокси, бут-1-илокси, бут-2-илокси, 2-метилпроп-1-илокси и 2-метилпроп-2-илокси).

"Алканоил" означает радикал алкилкарбонила, имеющий от одного до указанного числа атомов углерода (например, C₁-C₄алканоил включает радикалы: метаноил, этаноил, пропаноил, бутаноил и 2-метилпропаноил).

"Алкановая кислота или галоидангидрид" означает прямую насыщенную карбоновую кислоту или галоидангидрид, имеющий от 2 до 6 атомов углерода (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, валериановая кислота, гексановая кислота, ацетилхлорид, пропионилхлорид и т.д.), и может относиться к их замещенным производным.

"Алканон или алкан-1-он" означает замещенный прямой насыщенный 1-кетон, имеющий от двух до указанного числа атомов углерода (например, C₂-C₆алкан-1-он включает замещенные этан-1-он, пропан-1-он, бутан-1-он, пентан-1-он и гексан-1-он).

"Арил" означает органический радикал, образованный из ароматического углеводорода, и включает моноциклические или конденсированные карбоциклические ароматические группы, имеющие от 6 до 20 атомов углерода (например, фенил, нафтил и т.п.).

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. "Уходящая группа" имеет значение, которое обычно используется по отношению к ней в синтетической органической химии, т.е. обозначает атом или группу, замещаемые в условиях алкилирования, и включает галоген и алкан- или арен-сульфонилокси, такие как мезилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси и тозилокси, и алкансульфониламино, алканкарбониламино, аминосульфониламино, аминокарбониламино и т. п.

"Защитная группа" имеет значение, которое обычно используется по отношению к ней в синтетической органической химии, т.е. обозначает группу, которая селективно блокирует одно реактивное место в многофункциональном соединении, так что химическая реакция может селективно осуществляться в другом незащищенном реактивном месте.

"Снятие защиты" или "процесс снятия защиты" обозначает процесс, при котором защитная группа удаляется после окончания селективной реакции. Определенные процессы по настоящему изобретению основаны на том, что защитные группы блокируют реактивные атомы азота, присутствующие в этих реагентах. Приемлемые аминозащитные группы включают ацетил и трет-бутоксикарбонил, которые могут быть легко удалены путем кислотного гидролиза.

"Животное" включает людей, других млекопитающих, например собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней и оленей, и не млекопитающих, например птиц и т.п.

"Болезнь" особо включает любое нездоровое состояние животного или его части и включает нездоровое состояние, которое может быть вызвано или присуще медицинской или ветеринарной терапии, примененной к этому животному, т. е. "побочными эффектами" такой терапии.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может иметь место или его может не быть и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда его нет. Например, фраза "необязательно замещенный одним-двумя заместителями" означает, что эти заместители могут присутствовать и могут не присутствовать для того, чтобы описываемое соединение было включено в данное изобретение, и изобретение включает те соединения, где один-два заместителя присутствуют, и те соединения, в которых заместители не присутствуют.

"Фармацевтически приемлемый" означает, что что-либо, пригодное для получения фармацевтической композиции, является полностью безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни с биологической, ни с другой точки зрения и включает что-либо, приемлемое для использования в ветеринарии или в фармацевтике для человека.

"Фармацевтически приемлемые соли" означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми в том смысле, как это определено выше, и которые обладают желаемой фармацевтической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензольная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло [2.2.2] окт-2-ен-1-карбоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения оснований, которые могут быть образованы, когда присутствующие кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество, которое, будучи введенным животному для лечения болезни, является достаточным для осуществления такого лечения этой болезни.

"Процесс лечения" или "лечение" болезни включает: (1) предупреждение наступления болезни у животного, которое может быть предрасположенным к болезни, но еще не испытывает и не проявляет симптомов болезни, (2) подавление болезни, т.е. задержка ее развития, или (3) ослабление болезни, т.е. вызов регрессии болезни.

Соединения формулы I названы в соответствии с принятыми правилами номенклатуры, обычно применяемыми в "Chemical Abstracts". Например, соединение формулы I, где R¹ обозначает хлор, R³ обозначает метокси и R⁴ обозначает группу формулы (а), где n равно 4, p равно 0 и R⁵ и R⁶ каждый обозначают метил, названо 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-диметиламинопентан-1-он.

Предпочтительные варианты выполнения изобретения Соединения по настоящему изобретению являются производными ₂-C₆алкан-1-онов, имеющими замещенную фенильную часть в положении 1 и азотсодержащую часть в положении с самым большим номером. Азотсодержащая часть может представлять собой (N, N-дизамещенный)амино, (1-замещенный)пиперидин-4-ил, морфолин-1-ил или пирролидин-1-ил или необязательно замещенный пиперидин-1-ил, азациклогепт-1-ил, азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил, азабицикло[2.2.2]окт-3-ил или азабицикло[3.2.2]нон-3-ил.

Соединения формулы I, где R² обозначает водород, R³ обозначает C₁-C₄алкилокси и R⁴ обозначает группу формулы (а), обозначают соединения формулы I(а): где n равно 3, 4 или 5; p равно 0 или 1; R¹ обозначает галоген и R⁵ и R⁶ каждый обозначает C₁-C₄алкил или вместе образуют -(CH₂)₄-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂- или -chr⁸CH₂CR⁹R¹⁰chr¹¹CH₂-, где R⁸ и R¹¹ каждый обозначает водород или вместе обозначают -(CH₂)_t, где t равно 1, 2 или 3, R⁹ обозначает водород, гидроксил, C₁-C₈алкил, C₃-C₈алкенил или C₁-C₄алкилокси и R¹⁰ обозначает водород, C₁-C₈алкил или C₃-C₈алкенил или фенил, тиенил, пирролил или фурил (необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄алкила, C₁-C₄алкилокси, трифторметила и галогена), или -(CH₂)_xR¹², где x равно 0, 1, 2 или 3 и R¹² обозначает гидроксил, C₁-C₄алкилокси, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)R¹⁴, -NR¹³C(O)OR¹⁴, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³SO₂R¹⁴, -NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵ или -NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо обозначают водород, C₁-C₄алкил или трифторметил; и их фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров.

Соединения формулы I, где R² обозначает водород или C₁-C₄алкилокси и R³ обозначает C₁-C₄алкилокси или R² и R³ вместе обозначают метилендиокси или этилендиокси и R⁴ обозначает группу формулы (b), обозначают соединения формулы I(b): где p равно 0 или 1; q равно 1 или 2; R¹ обозначает галоген и R⁷ обозначает водород, C₁-C₈алкил, C₃-C₈алкенил или фенилC₁-C₄алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄алкилокси, метилендиокси, этилендиокси или галогена), или -(CH₂)_zR¹², где z равно 2 или 3 и R¹² обозначает гидроксил, C₁-C₄алкилокси, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)OR¹⁴, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³SO₂R¹⁴, -NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵ или -NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо обозначают водород, C₁-C₄алкил, трифторметил или арил; и их фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров.

Соединения формулы I, где R² обозначает водород и R³ обозначает C₁-C₄алкилфенилокси (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C₁-C₄алкила, C₁-C₄алкилокси, нитро, амино, аминокарбонила, C₁-C₄алкиламино, диC₁-C₄алкиламино, C₁-C₄алканоиламино и 3,4-метилендиокси), обозначают соединения формулы I(с): где R¹ обозначает галоген и R⁴ обозначает группу формулы (а) или (b): где n равно 3, 4 или 5; p равно 0 или 1; q равно 1 или 2; R⁵ и R⁶ каждый обозначает C₁-C₄алкил или вместе образуют -(CH₂)₄-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂- или -chr⁸CH₂CR⁹R¹⁰chr¹¹CH₂-, где R⁸ и R¹¹ каждый обозначает водород или вместе обозначают -(CH₂)_t, где t равно 1, 2 или 3, R⁹ обозначает водород, гидроксил, C₁-C₈алкил, C₃-C₈алкенил или C₁-C₄алкилокси и R¹⁰ обозначает водород, C₁-C₈алкил или C₃-C₈алкенил или фенил, тиенил, пирролил или фурил (необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄алкила, C₁-C₄алкилокси, трифторметила и галогена), или -(CH₂)_xR¹², где x равно 0, 1, 2 или 3 и R¹² обозначает гидроксил, C₁-C₄алкилокси, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)R¹⁴, -NR¹³C(O)OR¹⁴, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³SO₂R¹⁴, -NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵ или -NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо обозначают водород, C₁-C₄алкил или трифторметил; и R⁷ обозначает водород, C₁-C₈алкил или C₃-C₈алкенил, или фенилC₁-C₄алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄алкилокси, метилендиокси, этилендиокси или галогена), или -(CH₂)_zR¹², где z равно 2 или 3 и R¹² имеет указанные выше значения; и их фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров.

Хотя весь спектр соединений, которые включены в объем изобретения, приведен выше в "Кратком описании сущности изобретения", предпочтительны некоторые соединения. Например, предпочтительны соединения, которые являются соединениями формулы I(а), где n равно 4 и R⁵ и R⁶ вместе образуют -chr⁸CH₂CR⁹R¹⁰chr¹¹CH₂-; и соединения формулы I(b), где q равно 2; и соединения формулы I(c), где R⁴ обозначает группу формулы (а), где n равно 4 и R⁵ и R⁶ вместе образуют -chr⁸CH₂CR⁹R¹⁰chr¹¹CH₂-, или где R⁴ обозначает группу формулы I(b), где q равно 2.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I(а), где n равно 4, R¹ обозначает хлор, R³ обозначает метокси и R⁵ и R⁶ вместе образуют -CH₂CH₂chr¹⁰CH₂CH₂-, где R¹⁰ обозначает водород, C₁-C₈алкил или -(CH₂)_xR¹²; и соединения формулы I(b), где q равно 2, R¹ обозначает хлор, R³ обозначает метокси и R⁷ обозначает водород, C₁-C₈алкил или -(CH₂)_zR¹²; и соединения формулы I(с), где R¹ обозначает хлор, R³ обозначает 3,5-диметоксибензилокси и R⁴ обозначает группу формулы (а), где n равно 4 и R⁵ и R⁶ вместе образуют -CH₂CH₂chr¹⁰CH₂CH₂-, где R¹⁰ обозначает водород, C₁-C₈алкил или -(CH₂)_xR¹², или R⁵ обозначает группу формулы (b), где q равно 2 и R⁷ обозначает водород, C₁-C₈алкил или -(CH₂)_zR¹².

Наиболее предпочтительными являются следующие соединения формулы I(а): 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(4-метилпиперидин-1-ил)пентан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(4-аминокарбонилпиперидин-1-ил)пентан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-{ 4-[(метилсульфонил)амино]пиперидин-1-ил}пентан-1-он, и следующие соединения формулы I(b): 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(1-этилпиперидин-4-ил)пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(проп-1-ил)пиперидин-4-ил]пропан- 1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(бут-1-ил)пиперидин-4-ил] пропан- 1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(пент-1-ил)пиперидин-4-ил] пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{ 1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил] пиперидин-4-ил)пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{ 1-[2-(диметиламиносульфонил) аминоэтил]пиперидин-4-ил}пропан -1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{ 1-[3-(метилсульфонил)аминопроп- 1-ил]пиперидин-4-ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2,3-диметоксифенил)-3-[1-(3-бутил-1-ил)пиперидин- 4-ил]пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2,3-этилендиоксифенил)-3-[1-(3-бутил-1-ил)пиперидин- 4-ил]пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{ 1-[3-(4-метоксифенил)проп-1-ил] пиперидин-4-ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{ 1-[3-(2,3,4-триметоксифенил)проп-1-ил] пиперидин-4-ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{ 1-[3-(3,4-метилендиоксифенил)проп- 1-ил]пиперидин-4-ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{ 1-[3-(3,4-этилендиоксифенил)проп- 1-ил]пиперидин-4-ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[3-(3,4-диметоксифенил)проп-1-ил] пиперидин-4-ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[3-(3,5-диметоксифенил)проп-1-ил] пиперидин-4-ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2,3-этилендиоксифенил)-3-{ 1-[3-(4-метоксифенил) проп-1-ил]пиперидин-4-ил}пропан-1-он; и следующие соединения формулы I(с): 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил] -5-(пиперидин-1-ил) пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-(4-метилпиперидин- 1-ил)пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил] -5-[4- (проп-1-ил)пиперидин-1-ил]пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-{4-[2- (метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-1-ил}пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-[4- (метилсульфонил)аминометилпиперидин-1-ил]пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-[4- (аминокарбонил)аминометилпиперидин-1-ил]пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил] -5-(4- аминокарбонилпиперидин-1-ил]пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил] -5- (4-гидроксипиперидин-1-ил]пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил] -5-(4-метоксипиперидин-1-ил]пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5- [4-(аминокарбонил)аминопиперидин-1-ил]пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-[4-(метилсульфонил) аминопиперидин-1-ил]пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил] -3-[1-(бут-1-ил) пиперидин-4-ил]пропан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил] -3-[1-(пент-1-ил) пиперидин-4-ил]пропан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-3-{1-[2- (метилсульфонилил)аминоэтил]пиперидин-4-ил}пропан-1-он; или их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно гидрохлориды.

Фармакология и использование Соединения по настоящему изобретению взаимодействуют с 5-НТ₄-рецепторами (т. е. соединения обладают сродством к 5-НТ₄-рецепторам и проявляют агонистические или антагонистические свойства). Свойства испытываемых соединений взаимодействовать с 5-НТ₄-рецептором определяют путем количественного анализа с использованием выделенной грудной мышцы пищевода крысы (т.е. испытываемые соединения, которым свойственно вызывать релаксацию, характеризуются как агонисты 5-НТ₄-рецептора, в то время как испытываемые соединения, которые ингибируют вызванные агонистом реакции релаксации, где функцию медиатора выполняет 5-НТ₄-рецептор, характеризуются как антагонисты 5-НТ₄-рецептора). Известно, что выделенная грудная мышца пищевода крысы является общепринятой моделью для идентификации и характеризации соединений, которые взаимодействуют с 5-НТ₄-рецепторами (например, см. Baxter G.S.; Craig D.A.; Clarke D.E. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991, 343, 439-446), что описано в примере 17.

В качестве лигандов 5-НТ₄-рецептора соединения по настоящему изобретению полезны для лечения состояний, которые могут улучшиться при взаимодействии с 5-НТ₄-рецепторами. Такие состояния включают расстройства ЦНС, расстройства желудочно-кишечного тракта, расстройства сердечно-сосудистой системы, расстройства мочевых путей.

Конкретные расстройства ЦНС включают разнообразные неврологические и психические нарушения, такие как расстройства познавательной способности, психозы и навязчиво/компульсивное и тревожно/депрессивное поведение. Расстройства познавательной способности включают недостаток внимания или памяти, состояния помешательства (включая старческий маразм типа болезни Альцгеймера и старение), церебральную сосудистую недостаточность и болезнь Паркинсона. Психозы, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью соединений по настоящему изобретению, включают паранойю, шизофрению и аутизм. Навязчиво/компульсивное поведение включает нарушения питания (например, булимию, состояние, при котором присутствует ненормальное и постоянное стремление потреблять пищу). Тревожно/депрессивные состояния включают преждевременный страх (например, перед хирургической операцией, лечением зубов и т.п.), депрессию, манию, сезонные аффективные расстройства (CAP), конвульсии и страх, вызванные отменой наркотических веществ (абстиненция), таких как опиаты, бензодиазапины, никотин, алкоголь, кокаин и другие лекарства, которыми злоупотребляли.

Конкретные пищеварительные расстройства включают болезни, которые прямо или косвенно связаны с двигательной функцией желудка, пищевода и как толстого, так и тонкого кишечников. Специфические болезни включают, но не ограничиваются ими, диспепсию (например, неязвенную диспепсию), желудочный стаз, пептическую язву, пищеводный рефлюкс, метеоризм, гастрит, вызванный билиарным рефлюксом, синдром псевдонепроходимости, синдром раздражимости толстой кишки (который может приводить к хроническому запору и поносу), болезнь дивертикула, нарушение моторики желчного пузыря (которая может приводить к дисфункции сфинктера Одди и "осадку" или микроскопическим кристаллам в желчном пузыре), гастропарез (например, диабетический, послеоперационный или идиопатический), синдром раздражения кишечника и замедленное опорожнение желудка. Другие использования включают кратковременный прокинез для осуществления диагностической радиологии и кишечной интубации и для лечения поноса, в частности поноса, вызванного холерой и раковым синдромом.

Конкретные сердечно-сосудистые расстройства включают болезни, которые связаны прямо или косвенно с сердечными аритмиями. Конкретные расстройства мочевых путей включают болезни, связанные прямо или косвенно с дисфункцией гладкой мышцы мочевой системы или иннервацией, приводящей к неадекватному накоплению мочи или ее контролю или мочевому стазу, который может приводить к инфекции, камням или почечным повреждениям.

В целом, конкретное состояние, для лечения которого может быть полезно соединение по настоящему изобретению, будет зависеть от того, проявляет ли данное соединение качества агониста или качества антагониста. Например, определенные соединения по настоящему изобретению, которые являются агонистами 5-НТ₄-рецептора, полезны в качестве прокинетических агентов при лечении болезней, при которых ослаблена двигательная функция желудка, или для увеличения тонуса гладкой мышцы мочеточника при лечении болезней мочевой системы, при которых наблюдается гипотония мочевого пузыря, или в качестве агентов, повышающих умственную способность, при лечении состояний, прямо или косвенно связанных с нарушением познавательных способностей. В противоположность этому соединения, являющиеся антагонистами 5-НТ₄-рецептора, могут блокировать перистальтику, где функцию медиатора выполняет 5-НТ₄-рецептор, и полезны при лечении болезней, включающих состояние гиперподвижности, или могут блокировать сокращения гладкой мышцы мочеточника, где функцию медиатора выполняет 5-НТ₄-рецептор, и полезны при лечении болезней, связанных со спастичностью мочевого пузыря, или могут блокировать позитивную хронотропию, где функцию медиатора выполняет 5-НТ₄-рецептор, и полезны в качестве антиаритмических агентов.

Поскольку состояние, для которого может быть полезно любое данное соединение по настоящему изобретению, сильно зависит от антагонистических или агонистических свойств данного соединения, то могут иметь место определенные индивидуальные различия. Так, лиганды 5-НТ₄-рецептора по настоящему изобретению могут в дальнейшем быть испытаны в опытах in vivo или in vitro, предназначенных для определения терапевтической активности. Например, прокинетическая активность соединений по настоящему изобретению может быть определена путем измерения увеличения скорости опорожнения желудка у крыс после орального введения испытываемого соединения. Прокинетический анализ на крысах является хорошо известной моделью для идентификации соединений, обладающих прокинетической активностью (например, см. Droppleman D.; Gregory R.; Alphin R.S. J. Pharmacol. Methods, 1980, 4(3), 227-30), и описан в примере 18.

Свойства соединений по настоящему изобретению повышать познавательные способности могут быть определены с использованием теста водного лабиринта Морриса, в котором оцениваются изменения умственной способности крыс. Тест водного лабиринта Морриса является хорошо известной моделью для демонстрации увеличения познавательной способности (например, см. Morris R.G.M., Garrud P. , Rawlins J.N.P., O'Keefe, J.Nature, 1982, 297, 681-683) и описан в примере 21.

Подавляющую патологический страх активность определяют на общепризнанной в данной области техники исследовательской двухкамерной модели Crowley и Goodwin (см. , например, Kilfoil Т.; Michel A.; Montgomery D.; Whiting R.L. Neuropharmacology, 1989, 28(9), 901-905). Коротко говоря, в этом методе оценивается степень влияния соединения на естественный страх мышей в новой ярко освещенной зоне. Исследование поведения, подавляющего патологический страх, описано в примере 19.

Обладающую успокаивающим действием активность при отмене лекарств после их чрезмерного употребления определяют принятым методом с помощью теста на страх при отмене (например, см. Carboni Е.; Acquas Е.; Leone P.; Perezzani L.; Di Chiara, G. Eur. J. Pharmacol, 1988, 151, 159-160). В этом методе используется описанная выше исследовательская модель для измерения степени уменьшения с помощью соединения симптомов синдрома отмены, которые возникают после постоянного лечения наркотическим веществом и затем резкого прекращения этого лечения. Исследование страха при отмене описано в примере 20.

В целом, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения состояний, которые могут быть улучшены путем взаимодействия с 5-НТ₄-рецепторами. Такие состояния включают расстройства ЦНС, расстройства желудочно-кишечного тракта, расстройства сердечно-сосудистой системы и расстройства мочевых путей. В частности, соединения пригодны для лечения состояний, связанных с расстройствами познавательной способности, гипокинезией желудка, синдромом раздражимости кишечника, аритмией, гипотонусом мочевого пузыря или спастичностью мочевого пузыря.

Введение и фармацевтическая композиция Обычно соединения по изобретению можно вводить в терапевтически эффективных количествах с помощью любых обычных и приемлемых способов, известных в данной области техники, либо по отдельности, либо в сочетании с другим соединением формулы I, либо с другим терапевтическим агентом. Терапевтически эффективное количество может сильно варьироваться в зависимости от серьезности заболевания, возраста и состояния здоровья субъекта, действенности используемого соединения и других факторов. Терапевтически эффективное количество может составлять от 0,01 миллиграмма на килограмм веса тела (мг/кг) в день до 10 мг/кг веса тела в день. Предпочтительно количество должно составлять приблизительно от 0,1 до 1 мг/кг/день. Следовательно, терапевтически эффективное количество для человека весом 70 кг может составлять от 0,7 до 700 мг/день, предпочтительно от 7 до 70 мг/день.

Любой обычный специалист в области лечения таких болезней способен без проведения длительных экспериментов и полагаясь на собственные знания и описание настоящего изобретения установить для данной болезни терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

Обычно соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтических композиций одним из следующих путей: орально, системно (например, трансдермально, через нос или с помощью суппозитория) или парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, быть полутвердыми, порошками, формами с непрерывным высвобождением, растворами, суспензиями, эликсирами, аэрозолями или любой другой пригодной композицией, и они обычно включают соединения формулы I в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым инертным наполнителем. Приемлемые инертные наполнители нетоксичны, способствуют введению и не оказывают вредного воздействия на терапевтическую пользу соединения формулы I. Такой инертный наполнитель может быть любым твердым, жидким, полутвердым или, в случае применения аэрозольной композиции, газообразным инертным наполнителем, который имеется в распоряжении специалиста в данной области техники.

Твердые фармацевтические инертные наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и т.п. Жидкие и полутвердые инертные наполнители могут быть выбраны из воды, этанола, глицерина, пропиленгликоля и различных масел, включающих масла, полученные из нефти, животного или растительного происхождения или синтетические (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.д.). Предпочтительные жидкие носители, в частности, для инъецируемых растворов включают воду, физиологический раствор, водную декстрозу и гликоли.

Для распыления соединения по изобретению в аэрозольной форме могут быть использованы сжатые газы. Пригодными для этой цели инертными газами являются азот, двуокись углерода, закись азота