Гидроксиэтиламиносульфонамиды, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования ретровирусных протеаз, способ лечения ретровирусных инфекций, способ лечения спида

Гидроксиэтиламиносульфонамиды, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования ретровирусных протеаз, способ лечения ретровирусных инфекций, способ лечения спида

Реферат

 

Изобретение относится к производным гидроксиэтиламиносульфонамидам формул I, II, III, где R - фенил-C₁-C₈алкоксикарбонил, где фенил может быть замещен C₁-C₈алкокси; хинолинилкарбонил, моно- или ди-C₁-C₈алкиламино-C₁-C₈алканоил; R' - H, C₁-C₈алкил; R¹ - H, C₁-C₈алкил, C₂-C₈алкенил, -C(O)NH₂, CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)NHCH₃, C(CH₃)₂(SCH₃), аминокислотная боковая цепь, такая как глицин; R^1' и R^1'' оба - H; R² - фенил-C₁-C₈алкил; R³ - H, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил, C₂-C₈алкенил; R⁴ - C₁-C₈алкил, фенил, метоксифенил; R⁶ - H; Y - O; x = 1, 2; t = 0 или 1. Соединения I, II, III относятся к ингибиторам ретровирусной протеазы и могут быть использованы в фармацевтической композиции для ингибирования ВИЧ-протеазы, а также в способе ингибирования ВИЧ-инфекций. 16 с. и 45 з.п.ф-лы, 23 табл.

Изобретение относится к ингибиторам ретровирусной протеазы и более конкретно к новым соединениям, композициям и способы ингибирования ретровирусных протеаз. В частности, данное изобретение относится к содержащим сульфонамид соединениям гидроксиэтиламина, ингибирующим протеазы, композициям и способу ингибирования ретровирусных протеаз, таких как протеаза вируса иммунодефицита человека /ВИЧ/, и лечению ретровирусной инфекции, например инфекции ВИЧ. Данное изобретение относится также к способам получения таких соединений, а также промежуточных продуктов, применимых в таких способах.

Во время цикла репликации ретровирусов в качестве протеинов выступают продукты gag и gag-pol генов. Эти белки затем процессируются кодируемой вирусом протеазой /или протеиназой/, давая вирусные ферменты и структурные протеины вирусного ядра. В наиболее типичном случае белки-предшественники gag процессируются с образованием белков ядра, а белки-предшественники pol процессируются в вирусные ферменты, например, обратную транскриптазу и ретровирусную протеазу. Было показано, что точный процессинг белков-предшественников ретровирусной протеазой необходим для сборки инфекционных вирионов. Например, было показано, что мутации со сдвигом рамки в протеазной области pol гена ВИЧ предотвращает процессинг gag белка-предшественника. Также было показано при помощи сайт-направленного мутагенеза остатка аспарагиновой кислоты в протеазе ВИЧ, что процессинг gag белка-предшественника не мог осуществляться. Поэтому были сделаны попытки ингибирования репликации вируса путем ингибирования действия ретровирусных протеаз.

В ингибировании ретровирусных протеаз может участвовать вещество-имитатор переходного состояния. Ретровирусную протеазу приводят в контакт с таким соединением, которое связывается с ферментом, конкурируя с gag и gag-pol белками и ингибируя вследствие этого репликацию структурных белков и, что более важно, саму ретровирусную протеазу. Таким способом можно эффективно ингибировать протеазы ретровируса.

Были предложены несколько классов соединений, в частности, для ингибирования таких протеаз, как протеаза ВИЧ. К таким соединениям относятся изостеры гидроксиэтиламина и изостеры восстановленного амида. См., например, EP 0346847; EP 0342541; Roberts et al., "Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science 248, 358 /1990/; и Erickson et al., "Design Activity and 2,8 Crystal Structure of a C₂ Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-I Protease", Science 249, 527 /1990/.

Известны несколько классов соединений, применимых в качестве ингибиторов протеолитического фермента ренина. См., например, US N 4599198; ИК, 2184730; GB 2209752; EP 0264795; GB 2200115 и US SIR H725. Из них GB 2200115, GB 2209752, EP 0264795, US SIR H725 и US 4599198 описывают содержащие мочевину гидроксиэтиламины в качестве ингибиторов ренина. GB 2200115 описывает также сульфамоилсодержащие гидроксиэтиламины в качестве ингибиторов ренина, а EP 0264795 описывает некоторые сульфонамидсодержащие гидроксиэтиламины в качестве ингибиторов ренина. Однако известно, что хотя ренин и протеазы ВИЧ классифицируются как аспартилпротеазы, нельзя заранее предсказать, будут ли эффективные ингибиторы ренина эффективными ингибиторами протеазы ВИЧ.

Данное изобретение относится к соединениям и композициям, ингибирующим вирус. Более конкретно, изобретение относится к соединениям и композициям, ингибирующим ретровирусные протеазы, способу ингибирования ретровирусных протеаз, способам получения соединений и промежуточных продуктов, применимых в этих способах. Соединения данного изобретения представляют собой обладающие ингибирующей активностью сульфонамидсодержащие соединения гидроксиэтиламина.

В соответствии с данным изобретением предлагается ингибирующее ретровирусные протеазы соединение формулы или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарство или эфир, где R обозначает водород, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, циклоалкилалканоил, алканоил, аралканоил, ароил, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкил, арилоксиалканоил, гетероциклилкарбонил, гетероциклилоксикарбонил, гетероциклилалканоил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероаралканоил, гетероаралкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероароил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, арилоксиалкил, гетероарилоксиалкил, гидроксиалкил, аминокарбонил, аминоалканоил и моно- и дизамещенные аминокарбонил и моно- и дизамещенные аминоалканоилрадикалы, в которых заместители выбраны из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, или, если радикалы аминокарбонил и аминоалканоил являются дизамещенными, заместители вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал гетероциклоалкил или гетероарил; R' обозначает водород, радикалы, описанные для R³, или R''SO₂-, где R'' обозначает радикалы, описанные для R³; или R и R' вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют радикалы гетероциклоалкил и гетероарил; R¹ обозначает водород; -CH₂SO₂NH₂, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₃, -CONH₂, -CH₂C(O)NHCH₃, -C(OH₃)₂(SH), -C(CH₃)₂(SCH₃), -C(CH₃)₂(S[O]CH₃), -C(CH₃)₂(S[O] ₂CH₃), алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и аминокислотные боковые цепи, выбранные из таких боковых цепей, как аспарагин, S-метилцистеин и его сульфоксидные /SO/ и сульфоновые /SO₂/ производные, изолейцин, аллоизолейцин, аланин, лейцин, трет-лейцин, фенилаланин, орнитин, гистидин, норлейцин, глутамин, треонин, глицин, аллотреонин, серин, O-алкилсерин, аспарагиновая кислота, -цианоаланин и валин; R^1' и R^1'' независимо друг от друга обозначают водород и радикал, описанный для R¹, или R^1' и R^1'', вместе с R¹ и атомами углерода, с которыми соединены R¹, R^1' и R^1'', обозначают циклоалкил; R² обозначает алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил и аралкил, иногда замещенные группой, выбранной из радикалов, таких как алкил и галоген, -NO₂, -CN, -CF₃, -OR⁹ и -SR⁹, где R⁹ обозначает водород и алкил и галоген; R³ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, аминоалкил и моно- и дизамещенный аминоалкил, где заместители выбраны из таких радикалов, как алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкилалкил, или в случае дизамещенного аминоалкила заместители вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил или гетероарил; R⁴ обозначает радикалы, описанные для R³, за исключением водорода; R⁶ обозначает водород и алкил; x = 0, 1 или 2; t = 0 или 1; Y обозначает O, S и NR¹⁵, где R¹⁵ обозначает водород и радикалы, описанные для R³.

Группа наиболее предпочтительных соединений, описанных формулой I, представлены формулой II где R обозначает водород, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, циклоалкилалканоил, алканоил, аралканоил, ароил, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкил, арилоксиалканоил, гетероциклилкарбонил, гетероциклилоксикарбонил, гетероциклилалканоил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероаралканоил, гетероаралкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероароил, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, аралкил, арилоксиалкил, гетероарилоксиалкил, гидроксиалкил, аминокарбонил и моно- и дизамещенные аминокарбонил и моно- и дизамещенные аминоалканоилрадикалы, в которых заместители выбраны из таких радикалов, как алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, или в случае дизамещенного аминоалканоила заместители вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать гетероциклоалкил или гетероарил; R' обозначает водород и радикалы, описанные для R³, или R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают гетероциклоалкил и гетероарил; R¹ обозначает водород; -CH₂SO₂NH₂, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₃, -CONH₂, -CH₂C(O)NHCH₃, -C(CH₃)₂(SH), -C(CH₃)₂(SCH₃), -C(CH₃)₂(S[O]CH₃), -C(CH₃)₂(S[O] ₂CH₃), алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и аминокислотные боковые цепи, выбранные из таких боковых цепей, как аспарагин, S-метилцистеин и его сульфоксидные /SO/ и сульфоновые /SO₂/ производные, изолейцин, аллоизолейцин, аланин, лейцин, трет-лейцин, фенилаланин, орнитин, гистидин, норлейцин, глутамин, треонин, глицин, аллотреонин, серин, O-метилсерин, аспарагиновая кислота, -цианоаланин и валин; R² обозначает алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил и аралкил, иногда замещенные группой, выбранной из таких радикалов, как алкил и галоген, -NO₂, -CN, CF₃, -OR⁹, -SR⁹, где R⁹ обозначает водород и алкил; R³ обозначает алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, аминоалкил и моно- и дизамещенный аминоалкил, в которых заместители выбраны из таких радикалов, как алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкилалкил, или в случае дизамещенного аминоалкила заместители вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил или гетероарил; R⁴ обозначает радикалы, описанные для R³.

Более предпочтительная группа соединений формулы II состоит из соединений, в которых: R обозначает водород, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкинилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, циклоалкилалканоил, алканоил, аралканоил, ароил, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкил, арилоксиалканоил, гетероциклилкарбонил, гетероциклилоксикарбонил, гетероциклилалканоил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероаралканоил, гетероаралкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероароил, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, аралкил, арилоксиалкил, гетероарилоксиалкил, гидроксиалкил, аминокарбонил, аминоалканоил и моно- и дизамещенные аминокарбонил, и аминоалканоил, в которых заместители выбраны из радикалов алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, или в случае дизамещенного аминоалканоила заместители вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклоалкил или гетероарил; R' обозначает водород и радикалы, описанные для R³, или R и R' вместе с атомом азота, с которым они соединены, обозначают гетероциклоалкил и гетероарил; R¹ обозначает CH₂C(O)NHCH₃, C(CH₃)₂(SCH₃), C(CH₃)₂(S[O]CH₃), C(CH₃)₂(S[O] ₂CH₃), алкил, алкенил и алкинил и аминокислотные боковые цепи, выбранные из таких боковых цепей, как аспарагин, валин, треонин, аллотреонин, изолейцин, трет-лейцин, S-метилцистеин и его сульфоновые и сульфоксидные производные, аланин, аллоизолейцин; R² обозначает алкил, циклоалкилалкил и аралкил, иногда замещенные галогеном и радикалами формул -OR⁹ и -SR⁹, где R⁹ обозначает алкил; и R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают алкил, алкенил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил и гетероалкил.

Наибольший интерес представляют собой соединения формулы II, в которой: R обозначает алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, циклоалкилалканоил, алканоил, аралканоил, ароил, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкил, арилоксиалканоил, гетероциклилкарбонил, гетероциклилоксикарбонил, гетероциклилалканоил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероаралканоил, гетероаралкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероароил, аминокарбонил, аминоалканоил и моно- и дизамещенные аминокарбонил и аминоалканоил, в которых заместители выбраны из таких радикалов, как алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, или в случае дизамещенного аминоалканоила эти заместители вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклоалкил или гетероарил; R' обозначает водород и радикалы, описанные для R³, или R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают гетероциклоалкил или гетероарил; R¹ обозначает CH₂C(O)NHCH₃, C(CH₃)₂(SCH₃), C(CH₃)₂(S[O]CH₃), C(CH₃)₂(S[O] ₂CH₃), метил, пропаргил, т-бутил, изопропил и втор-бутил и аминокислотные боковые цепи, выбранные из группы, состоящей из таких боковых цепей, как аспарагин, валин, S-метилцистеин, аллоизолейцин, изолейцин и -цианоаланин; R² обозначает CH₃SCH₂CH₂-, изобутил, н-бутил, бензил, 4-фторбензил, 2-нафтилметил и циклогексилметил; R³ обозначает изоамил, н-бутил, изобутил и циклогексил; и R⁴ обозначает фенил, замещенный фенил и метил.

Другая группа предпочтительных соединений формулы I представляет собой соединения формулы III в которой R обозначает водород, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, циклоалкилалканоил, алканоил, аралканоил, ароил, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкил, арилоксиалканоил, гетероциклилкарбонил, гетероциклилоксикарбонил, гетероциклилалканоил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероаралканоил, гетероаралоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероароил, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, аралкил, арилоксиалкил, гетероарилоксиалкил, гидроксиалкил, аминокарбонил, аминоалканоил и моно- и дизамещенные аминокарбонил и аминоалканоил, в которых заместители выбраны из таких радикалов, как алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, или в случае дизамещенного аминоалканоила эти заместители вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил или гетероарил; R' обозначает водород и радикалы, описанные для R³, или R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают гетероциклоалкил и гетероарил; R¹ обозначает водород, - CH₂SO₂NH₂, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₃, -CONH₂, -CH₂C(O)NHCH₃, -C(CH₃)₂(SH), -C(CH₃)₂(SCH₃), -C(CH₃)₂(S[O]CH₃), -C(CH₃)₂(S[O] ₂CH₃), алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и аминокислотные боковые цепи, выбранные из таких боковых цепей, как аспарагин, S-метилцистеин и его сульфоксидные /SO/ и сульфонамидные /SO₂/ производные, изолейцин, аллоизолейцин, аланин, лейцин, трет-лейцин, фенилаланин, орнитин, гистидин, норлейцин, глутамин, треонин, глицин, аллотреонин, серин, аспарагиновая кислота, -цианоаланин и валин; R² обозначает алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил и аралкил, иногда замещенные группой, выбранной из радикалов алкила и водорода, -NO₂, -CN, CF₃, -OR⁹, -SR⁹, где R⁹ обозначает водород и алкил; R³ обозначает алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, аминоалкил и моно- и дизамещенный аминоалкил, в которых заместители выбраны из таких радикалов, как алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкилалкил, или в случае дизамещенного аминоалкила эти заместители вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил или гетероарил; R⁴ обозначает радикалы, описанные для R³.

Более предпочтительная группа соединений формулы III состоит из соединений, в которых R обозначает водород, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, циклоалкилалканоил, алканоил, аралканоил, ароил, арилоксикарбонилалкил, арилоксиалканоил, гетероциклилкарбонил, гетероциклилоксикарбонил, гетероциклилалканоил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероаралканоил, гетероаралкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероароил, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, аралкил, арилоксиалкил, гетероарилоксиалкил, гидроксиалкил, аминокарбонил, аминоалканоил и моно- и дизамещенные аминокарбонил и аминоалканоил, в которых заместители выбраны из таких радикалов, как алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, или в случае дизамещенного аминоалканоила эти заместители вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклоалкил или гетероарил; R' обозначает водород и радикалы, описанные для R³, или R и R' вместе с атомом азота, с которым они соединены, обозначают гетероциклоалкил и гетероарил; R¹ обозначает водород, алкил и алкенил и аминокислотные боковые цепи, выбранные из группы, состоящей из таких аминокислот, как аспарагин, валин, треонин, аллотреонин, изолейцин, трет-лейцин, S-метилцистеин и его сульфоновые и сульфоксидные производные, аланин и аллоизолейцин; R² обозначает алкил, циклоалкил и аралкил, иногда замещенные галогеном и радикалами формулы -OR⁹ и -SR⁹, где R⁹ обозначает водород и радикалы алкил и галоген; R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают алкил, алкенил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилакил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил.

Наиболее предпочтительны соединения формулы III, в которых R обозначает водород, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, циклоалкилалканоил, алканоил, аралканоил, ароил, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкил, арилоксиалканоил, гетероциклилкарбонил, гетероциклилоксикарбонил, гетероциклилалканоил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероаралканоил, гетероаралканоилкарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероароил, аминокарбонил, аминоалканоил и моно- и дизамещенные аминокарбонил и аминоалканоил, в которых заместители выбраны из таких радикалов, как алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, или в случае дизамещенного аминоалканоила эти заместители вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил или гетероарил; R' обозначает водород и радикалы, описанные для R³, или R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают гетероциклоалкил и гетероарил; R¹ обозначает водород, метил, пропаргил, т-бутил, изопропил, и втор-бутил и аминокислотные боковые цепи, выбранные из группы, состоящей из таких аминокислот, как аспарагин, валин, S-метилцистеин, аллоизолейцин, треонин, серин, аспарагиновая кислота, -цианоаланин и аллотреонин; R² обозначает CH₃SCH₂CH₂-, изобутил, н-бутил, бензил, 4-фторбензил, 2-нафтилметил и циклогексилметил; и R³ обозначает алкил, циклогексил, изобутил, изоамил и н-бутил; R⁴ обозначает метил, фенил и замещенный фенил, в котором заместители выбраны из таких заместителей, как галоген, алкоксигидрокси-, нитро- и аминогруппа.

Еще одной предпочтительной группой соединений формулы I являются соединения формулы IV в которой R обозначает водород, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, циклоалкилалканоил, алканоил, аралканоил, ароил, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкил, арилоксиалканоил, гетероциклилкарбонил, гетероциклилоксикарбонил, гетероциклилалканоил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероаралканоил, гетероаралкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероароил, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, аралкил, арилоксиалкил, гетероарилоксиалкил, гидроксиалкил, аминокарбонил, аминоалканоил и моно- и дизамещенные аминокарбонил аминоалканоил, в которых заместители выбраны из таких радикалов, как алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, или в случае дизамещенного аминоалканоила эти заместители вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклоалкил или гетероарил; R' обозначает водород и радикалы, описанные для R³, или R и R' вместе с азотом, к которому они присоединены, обозначают гетероциклоалкил и гетероарил; R¹ обозначает водород, -CH₂SO₂NH₂, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₃, -CONH₂, -CH₂C(O)NHCH₃, -C(CH₃)₂(SH), -C(CH₃)₂(SCH₃), -C(CH₃)₂(S[O]CH₃), -C(CH₃)₂(S[O] ₂CH₃), алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и аминокислотные боковые цепи, выбранные из таких аминокислот, как аспарагин, S-метилцистеин и его сульфоксидные /SO/ и сульфоновые /SO₂/ производные, изолейцин, аллоизолейцин, аланин, лейцин, трет-лейцин, фенилаланин, орнитин, гистидин, норлейцин, глутамин, треонин, глицин, аллотреонин, серин, аспарагиновая кислота, -цианоаланин и валин; R^1' и R^1'' независимо друг от друга обозначают водород и радикалы, описанные для R¹, или одни из R^1' и R^1'', вместе с R¹ и атомами углерода, с которыми R¹, R^1' и R^1'' соединены, обозначают циклоалкил; R² обозначает алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил и аралкил, иногда замещенные группой, выбранной из радикалов, таких алкил и галоген, -NO₂, -CN, CF₃, -OR⁹ и SR⁹, где R⁹ обозначает водород или алкил; R³ обозначает алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, аминоалкил и моно- и дизамещенный аминоалкилы, в которых заместители выбраны из таких радикалов, как алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкилалкил, или в случае дизамещенного аминоалкила эти заместители вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил или гетероарил; и R⁴ обозначает радикалы, описанные для R³.

Более предпочтительная группа соединений формулы IV состоит из соединений, в которых R обозначает арилалканоил, гетероароил, арилоксиалканоил, арилоксикарбонил, алканоил, аминокарбонил, монозамещенный аминоалканоил или дизамещенный аминоалканоил или моно- или диалкиламинокарбонил; R' обозначает водород и радикалы, описанные для R³, или R и R' вместе с азотом, к которому они присоединены, обозначают гетероциклоалкил или гетероарил; R¹, R^1' и R^1'' независимо друг от друга обозначают водород и алкилы, имеющий ~ 1 - 4 атомов углерода, алкенил, алкинил, аралкил и радикалы, выраженные формулой -CH₂C(O)R'' или -C(O)R'', в которых R'' обозначает R³⁸, -NR³⁸R³⁹ и OR³⁸, где R³⁸ и R³⁹ независимо друг от друга обозначают водород или алкил, имеющий ~ 1 - 4 атомов углерода; R² обозначает алкил, циклоалкилалкил и аралкил, иногда замещенные галогеном и радикалами, выраженными формулой -OR⁹ и -SR⁹, где R⁹ обозначает водород и алкил; R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают алкил, алкенил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил.

Наибольший интерес представляют собой соединения формулы IV, в которых: R обозначает арилалканоил, арилоксикарбонил, арилоксиалканоил, алканоил, аминокарбонил, монозамещенный аминоалканоил или дизамещенный аминоалканоил или моно- или диалкиламинокарбонил; R' обозначает водород и радикалы, описанные для R³, или R и R' вместе с азотом, к которому они присоединены, обозначают гетероциклоалкил или гетероарил; R¹, R^1', R^1'' независимо друг от друга обозначают водород, метил, этил, бензил, фенилпропил и пропаргил; R² обозначает CH₃SCH₂CH₂-, изобутил, н-бутил, бензил, 4-фторбензил, 2-нафтилметил и циклогексилметил; R³ обозначает алкил, циклогексил, изобутил, изоамил и н-бутил; R⁴ обозначает метил, фенил и замещенный фенил, в котором заместители выбраны из галогена, алкокси-, амино-, и нитрогруппы.

В данном описании термин "алкил", один или в сочетании, обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 8, атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил и т.п. Термин "алкенил", один или в сочетании, обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий одну или несколько двойных связей и содержащий от 2 до приблизительно 18 атомов углерода, предпочтительно от 2 до приблизительно 8 атомов углерода. Примерами подходящих алкенилов являются этенил, пропенил, алкил, 1,4-бутадиенил и т. п. Термин "алкинил", один или в сочетании, обозначает углеводородный радикал с прямой цепью, имеющий одну или несколько тройных связей и содержащий от 2 до приблизительно 10 атомов углерода. Примерами алкинилов являются этинил, пропинил /пропаргил/, бутинил и т.п. Термин "алкокси", один или в сочетании, обозначает радикал алкилового простого эфира, в котором термин алкил имеет описанное выше значение. Примерами подходящих радикалов алкиловых эфиров являются метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутоксигруппа и т.п. Термин "циклоалкил", один или в сочетании, обозначает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, бициклический или трициклический алкил, в котором каждая циклическая часть молекулы содержит приблизительно от 3 до 8 атомов углерода и является циклической. Термин "циклоалкилалкил" обозначает описанный выше алкил, который замещен циклоалкильным радикалом, содержащим приблизительно от 3 до 8, предпочтительно от 3 до приблизительно 6, атомов углерода. Примерами таких циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Термин "арил", один или в сочетании, обозначает фенильный или нафтильный радикал, который иногда несет один или несколько заместителей, выбранных из таких радикалов, как алкил, алкоксигруппа, галоген, гидрокси-, амино-, нитро-, цианогруппа, галогеналкил и др., такой как фенил, п-толил, 4-метоксифенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-гидроксифенил, 2-нафтил, 2-нафтил и др. Термин "аралкил", один или в сочетании, обозначает алкил, описанный выше, в котором один атом водорода заменен арилом, описанным выше, таким как бензил, 2-фенилэтил, и т.п. Термин "аралкоксикарбонил", один или в сочетании, обозначает радикал формулы -C(O)-O-аралкил, в которой термин "аралкил" имеет данное выше значение. Примером аралкоксикарбонильного радикала является бензилоксикарбонил. Термин "арилокси" обозначает радикал формулы арил-O-, в которой термин "арил" имеет данное выше значение. Термин "алканоил", один или в сочетании, обозначает ацильный радикал, производный от алканкарбоновой кислоты. Примерами алканоила являются ацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4-метилвалерил и т.п. Термин "циклоалкилкарбонил" обозначает ацильную группу, производную моноциклической или содержащей мостики циклоалканкарбоновой кислоты, например циклопропанкарбонил, циклогексанкарбонил, адамантанкарбонил и т.п., или из конденсированной с бензольным кольцом моноциклической циклоалканкарбоновой кислоты, которая необязательно замещена, например, алкансиламиногруппой, такой как 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил-1,2-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоилом. Термин "аралканоил" обозначает ацильный радикал, производный от арилзамещенной алканкарбоновой кислоты, такой как фенилацетил, 3-фенилпропионил (гидроциннамоил), 4-фенилбутирил, (2-нафтил)ацетил, 4-хлоргидроциннамоил, 4-аминогидроциннамоил, 4-метоксигидроциннамоил и т.п. Термин "ароил" обозначает ацильный радикал, производный от ароматической карбоновой кислоты. Примерами таких радикалов являются ароматические карбоновые кислоты, необязательно замещенные бензойная или нафтойная кислота, например бензоил, 4-хлорбензоил, 4-карбоксибензоил, 4-(бензилоксикарбонил)бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, 6-карбокси-2-нафтоил, 6-(бензилоксикарбонил)-2-нафтоил, 3-бензилокси-2-нафтоил, 3-гидрокси-2-нафтоил, 3-(бензилоксиформамидо)-2-нафтоил и т. п. Гетероциклил- или гетероциклоалкилчасти, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила или гетероциклилалкила и т.п. представляют собой насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный на одном или нескольких атомах углерода галогеном, алкилом, алкоксигруппой, оксогруппой и т.п. и /или/ на вторичном атоме азота (т.е. = NH-) алкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом или на третичном атоме азота /т.е. =N-/ оксидогруппой, и который присоединен через атом углерода. Гетероарильная часть гетероароила, гетероароилоксикарбонила или гетероаралкоксикарбонила или подобных групп представляет собой ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, который содержит гетероатом и иногда замещен, как описано выше, в зависимости от определения гетероциклила. Примерами таких гетероциклильных и гетероарильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, пирролил, имидазолил (например, имидазол-4-ил, 1-бензилоксикарбонилимидазол-4-ил и т. д.), пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фурил, тиенил, триазолил, оксазолил, тиазолил, индолил (например, 2-индолил и др.), хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 1-оксидо-2-хинолинил и т.д.), изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил и т.д.), тетрагидрохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолил и т.д.), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-изохинолинил и т.д.), хиноксалинил, -карболинил, 2-бензофуранкарбонил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил и т.п. Термин "циклоалкилалкоксикарбонил" обозначает ацильную группу, производную от циклоалкилалкоксикарбоновой кислоты формулы циклоалкилалкил-O-COOH, в которой циклоалкилалкил имеет данное выше значение. Термин "арилоксиалканоил" обозначает ацильный радикал формулы арил-O-алканоил, в которой арил и алканоил имеют данное выше значение. Термин "гетероциклилоксикарбонил" обозначает ацильную группу, производную от гетероциклил-O-COOH, где гетероциклил имеет данное выше значение. Термин "гетероциклилалканоил" представляет собой ацильный радикал, производный от гетероциклилзамещенной алканкарбоновой кислоты, где гетероциклил имеет данное выше значение. Термин "гетероциклилалкоксикарбонил" обозначает ацильный радикал, произведенный от гетероциклилзамещенной алкан-O-COOH, где гетероциклил имеет данное выше значение. Термин "гетероарилоксикарбонил" обозначает ацильный радикал, производный от карбоновой кислоты, представленной формулой гетероарил-O-COOH, где гетероарил имеет данное выше значение. Термин "аминокарбонил", один или в сочетании, обозначает аминозамещенную карбонильную (карбамоильную) группу, производную от аминозамещенной карбоновой кислоты, в которой аминогруппа может быть первичной, вторичной или третичной аминогруппой, содержащей такие заместители, как водород, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил и др. Термин "аминоалканоил" обозначает ацильную группу, производную от аминозамещенной алканкарбоновой кислоты, в которой аминогруппа может быть первичной, вторичной или третичной аминогруппой, содержащей такие заместители, как водород, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил и т.п. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод. Термин "галогеналкил" означает алкильный радикал, имеющий данное выше значение, в котором один или несколько водородов заменены галогеном. Примерами таких галогеналкильных радикалов являются хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и др. Термин "уходящая (отщепляемая) группа" обычно относится к группам, легко замещаемым нуклеофилом, таким как аминный, тиоловый или спиртовой нуклеофил. Подобные отщепляемые группы хорошо известны специалистам. Примерами таких отщепляемых групп являются (но не ограничены ими) N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол, галогениды, трифлаты, тозилаты и т.п. Предпочтительные уходящие группы будут указаны при необходимости.

Способы получения соединений формулы I изложены ниже. Следует отметить, что основной способ относится к получению соединений, имеющих определенную стереохимию, например абсолютная стереохимия в отношении гидроксильной группы обозначена как /R/. Однако такие способы, как правило, применимы для тех же соединений противоположной конфигурации, например, имеющих стереохимию в отношении гидроксильной группы /S/. Кроме того, соединения, имеющие /R/ стереохимию, можно применять для получения соединений, имеющих /S/ стереохимию. Например, /R/ соединение можно превратить в /S/ соединение при помощи хорошо известных способов.

Получение соединений формулы I Соединения данного изобретения, представленные формулой I, можно получить при помощи следующего основного способа. Этот способ схематически показан в схемах 1 и 2 (см. в конце описания).

N-защищенное производное хлоркетона аминокислоты, имеющее формулу в которой P обозначает аминозащищающую группу, а R² имеет описанное выше значение, восстанавливают до соответствующего спирта при помощи подходящего восстанавливающего агента. Пригодные аминозащищающие группы хорошо известны специалистам и могут представлять собой карбобензоксигруппу, т-бутоксикарбонил и др. Предпочтительной аминозащищающей группой является карбобензоксигруппа. Предпочтительным N-замещенным хлоркетоном является N-бензилоксикарбонил-L-фенилаланинхлорметилкетон. Предпочтительным восстанавливающим агентом является боргидрид. Реакцию восстановления проводят при температуре от -10^oC до приблизительно 25^oC, предпочтительно при приблизительно 0^oC, в подходящей системе растворителей, такой как, например, тетрагидрофуран и т.п. N-защищенные хлоркетоны коммерчески доступны, например в Bachem. Inc., Torrance, California. В другом случае, хлоркетоны можно получить способом, изложенным в S.J. Fittkau. J. Pract. Chem., 315, 1037 /1973/, с последующей N-защитой при помощи хорошо известных специалистам способов.

Га