Производные 3-н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидина, фармацевтическая композиция и способ их получения

Производные 3-н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидина, фармацевтическая композиция и способ их получения

Реферат

 

Изобретение относится к производным 3-Н-1,2,3-триазоло-[4,5d]-пиримидина общей формулы I, в которой В представляет собой О или СН₂; Х выбирают из NR¹R², SR¹ и C₁-C₇-алкила; Y выбирают из SR¹, NR¹R² и C₁-C₇-алкила; R¹ и R² каждый независимо представляет Н или C₁-C₇-алкил или R¹ представляет C₁-C₇-алкил, необязательно замещенный в алкильной цепи одним атомом О или S или одним или более галогенами, и R² представляет водород; R³ и R⁴ оба представляют водород или вместе образуют связь; А представляет СООН, С(О)NН(СН)_рСООН, С(О)N[(СН₂)_q-СООН] ₂, С(О)NНСН(СООН)(СН₂)_rСООН или 5-тетразолил, в которых р, q и r каждый независимо равен 1, 2 или 3, а также их фармацевтически приемлемым солям или эфирам. Также описывается способ получения этих соединений и содержащая их фармацевтическая композиция. Заявленные соединения предотвращают агрегацию тромбоцитов. 3 с. и 14 з.п.ф-лы.

Область изобретения Изобретение относится к новым соединениям, к способу их получения, их использованию и фармацевтическим композициям, содержащим новые соединения. Новые соединения полезны для терапии, и, в частности, для предотвращения агрегации тромбоцитов.

Предпосылки изобретения и уровень техники Ряд взаимосвязанных процессов приводит к агрегации тромбоцитов. Каков бы ни был начальный стимул, конечным общим результатом является перекрестное сшивание тромбоцитов связыванием фибриногена со связывающим сайтом мембраны - гликопротеином (11b/111a GP11b/111a). Высокую антитромбоцитную эффективность антител или антагонистов GP11b/111a можно объяснить их влиянием на конечный общий результат. Однако эта эффективность также может объяснить проблемы кровотечения, которые наблюдались при использовании агента этого класса.

Тромбин может производить агрегацию тромбоцитов в значительной степени независимо от других процессов, но существенные количества тромбина вряд ли должны присутствовать без предварительной активации тромбоцитов другими механизмами. Ингибиторы тромбина, такие как гирудин, являются высокоэффективными антитромботическими средствами, но опять же могут приводить к избыточному кровотечению, поскольку они действуют как антитромбоциты, так и как антикоагулянты (Investigators TIMI 9a (1994), Circulation 90, pp. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (GUSTO) Circulation 90, pp. 1631- 1637; Neuhaus, et al. (1994) Circulation 90, pp. 1638-1642).

Аспирин, который, как известно, оказывает благоприятное действие на агрегацию тромбоцитов (смотри, например, Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp. 81-106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, pp. 159-168) не влияет на агрегацию, производимую другими источниками АДФ, такими как поврежденные клетки или АДФ, выделяемая в условиях турбулентного потока крови. Кардинальная роль АДФ подтверждается тем фактом, что другие средства, такие как адреналин и 5-гидрокситриптамин (5-НТ, серотонин), производят агрегацию только в присутствии АДФ.

В настоящем изобретении исходили из того, что антагонист действия АДФ на его рецептор мембраны тромбоцита, P_2T-пуриноцептор, будет обеспечивать более эффективное антитромботическое средство, чем аспирин, но при менее сильном действии на кровотечение, чем у антагонистов рецептора фибриногена.

В патенте США 4543255 раскрыты карбоциклические аналоги 2-амино-6-замещенных-пурин-2'- дезоксирибофуранозидов и 2-амино-6-замещенных-8-азапурин-2'- дезоксирибофуранозидов. Соединения, описанные в этом патенте, показаны как имеющие ингибирующее действие против вируса герпеса.

В патенте WO 90/06671 раскрыто использование карбоциклических аналогов различных нуклеозидов для лечения заболеваний, вызванных вирусом Гепатита В.

Задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, является нахождение новых соединений, имеющих улучшенную антагонистическую активность в отношении P_2T-рецептора и значительные преимущества по сравнению с известными антитромбоцитными средствами, такими как улучшенная эффективность, уменьшенные побочные эффекты, отсутствие токсичности и лучшая селективность к P_2T-рецептору.

Задача, указанная выше, решена получением новых соединений, которые являются 5,7-дизамещенными 1,2,3-триазоло[4,5-d] -пиримидин-3-ил производными, описанными далее.

Подробное описание изобретения Новые соединения настоящего изобретения описаны общей формулой (1) , в которой В представляет собой О или CH₂; X представляет NR¹R², SR¹ и С₁-С₇-алкил; Y представляет SR¹, NR¹R² и C₁-С₇-алкил; R¹ и R² каждый независимо представляет H или С₁-C₇-алкил, необязательно замещенный на или в алкильной цепи одним или более атомами О, S, N или галогена; R³ и R⁴ оба представляют H или R³ и R⁴ вместе образуют связь; А представляет COOH, C(O)NH(CH₂)_pCOOH, С(O)N[(CH₂)_qCOOH]₂, C(O)NHCH(COOH) (CH₂)_rCOOH или 5-тетразолил, где p, q и r каждый независимо равен 1, 2 или 3.

Термин "алкил" включает прямую разветвленную и циклическую алкильные цепи, а также насыщенную и ненасыщенную алкильные цепи.

Заместители O, S и N могут быть заместителями на или в алкильной цепи, что означает С₁-С₇-алкил, в котором один метилен в цепи может быть заменен О, S или NH, и в котором алкильная цепь может быть замещена одной или больше группой ОН, SH, NH₂ или галогеном.

Галоген включает хлор и фтор.

В объем изобретения входят также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1), а также пролекарства, такие как эфиры и амиды соединений.

Также в объем изобретения входят соединения формулы (1) в таутомерной, энантиомерной и диастереомерной формах.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (1), в которой X представляет NR¹R²; Y представляет SR¹; А представляет C(O)NHCH(COOH)(CH₂)_rCOOH; и в которой R¹, R² и r определены выше.

Особенно предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (1), в которой X представляет NR¹R², где R¹ представляет водород и R² определен выше; Y представляет SR¹, где R¹ представляет С₁-С₅-алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; и А представляет C(O)NHCH(COOH)CH₂COOH.

Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются (Е)-N-[1-[7-(Бутиламино)-5-(пропилтио)-3H-1,2,3-триазоло [4,5-d] -пиримидин-3-ил] -1,5,6-тридезокси- -D-рибогепт- 5-енофурануроноил]-L-аспарагиновая кислота; [1R-(1 ,2 ,3 ,4 )]-N-[3-[4-[7-(Бутиламино) -5-(пропилтио)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил] -2,3- дигидроксициклопентил]пропаноил] -L-аспарагиновая кислота; [1R-(1 , (Е), 2 ,3 ,4 )]-N-[3-[4-[7-(гексиламино)-5-(пропилтио)-3H- 1,2,3-триазоло[4,5-dпиримидин-3-ил] -2,3- дигидроксициклопентил]-2-пропеноил]-L-аспарагиновая кислота; и [1R-(1 (E), 2 ,3 ,4 )]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-Трифторпропил)тио]- 7-[2-(метилтио)этиламино] -3H-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин- 3-ил/-2,3-дигидроксициклопентил/-2-пропаноил/-L-аспарагиновая кислота, моноаммониевая соль.

Новые соединения настоящего изобретения полезны для терапии, в частности для предотвращения агрегации тромбоцитов. Соединения настоящего изобретения, следовательно, полезны в качестве антитромботических средств и, следовательно, полезны для лечения или профилактики неустойчивой стенокардии, пластической операции на коронарных сосудах и инфаркта миокарда.

Соединения настоящего изобретения также полезны для лечения или профилактики первичных артериальных тромботических осложнений атеросклероза, таких как тромботический удар, заболевание периферических сосудов, инфаркт миокарда (то есть, без тромболиза).

Дальнейшими показаниями, когда полезны соединения изобретения, являются лечение или профилактика артериальных тромботических осложнений, обусловленных вмешательством в атеросклеротические заболевания, таким как пластическая операция на сосудах, эндартеректомия, введение стента, хирургия трансплантата коронарных и других сосудов.

Дальнейшими показаниями, когда полезны соединения изобретения, являются лечение или профилактика тромботических осложнений при хирургическом или механическом повреждениях, таких как спасение ткани после травмы вследствие хирургического вмешательства или аварии, пластическая хирургия, включая лоскуты кожи, и "восстановительная" хирургия, такая как восстановление груди.

Соединения изобретения также полезны для предотвращения механически вызванной активации тромбоцитов in vivo, такой как искусственное кровообращение (предотвращение микротромбоэмболии), предотвращение механически вызванной активации тромбоцитов in vitro, такой как использование соединений для консервации продуктов крови, например концентратов тромбоцитов, предотвращение закупорки шунта, такой как гемодиализ и плазмаферез, тромбоз, вторичный относительно повреждения/воспаления сосудов, такой как васкулит, артериит, гломерулонефрит и отторжение органа-трансплантата.

Дальнейшими показаниями для использования соединений изобретения является компонент диффузного тромботического/тромбоцитного расхода, такой как диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, тромботическая пурпура, гемолитический уремиический синдром, тромботические осложнения, респираторный дистресс-синдром у взрослых, антифосфолипидный синдром, тромбоцитопения, вызванная гепарином, и преэклампсия/эклампсия.

Дальнейшими показаниями для использования соединения изобретения, являются лечение или профилактика тромбоза вен, такого как тромбопилефлебит, веноокклюзивные заболевания, гематологические состояния, такие как тромбоцитемия и полицитемия и мигрень.

В особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения соединения используют для лечения неустойчивой стенокардии, пластической операции на коронарных сосудах и для лечения инфаркта миокарда.

В другом особенно предпочтительном варианте изобретения соединения настоящего изобретения полезны в качестве дополнительной терапии при предотвращении коронарного артериального тромбоза во время лечения неустойчивой стенокардии, при пластической операции на коронарных сосудах и остром инфаркте миокарда, то есть перитромболизе. Можно использовать средства, обычно применяемые как дополнительная терапия при лечении тромботических заболеваний, например гепарин и/или аспирин, причем упомянуты только некоторые.

Способы получения Соединения настоящего изобретения могут быть получены следующими способами.

А) (i) Исходный материал, 4,5-диамино-2,6-димеркаптопиримидин, алкилируют с последующим диазотированием с получением соединения формулы (II) , в которой R¹ определяют как в формуле (1).

(ii) Продукт формулы (II) стадии (i) реагирует с соединением формулы (III) , в которой P₂ представляет защитную группу; и L представляет уходящую группу; в инертном растворителе и в присутствии основания. Растворители, которые могут быть использованы, включают ДМФ, а основания, которые могут быть использованы, включают амид натрия. Реакцию проводят при температурах от -20 до 50^oC. Предпочтительно реакцию проводят при температуре окружающей среды, растворителем является ацетонитрил и основание представляет собой гидрид натрия. Подходящая защитная группа включает ацильную группу, такую как бензоил, а подходящая уходящая группа включает галоген, такой как бром.

Реагент формулы (III), используемый на этой стадии, получают галогенированием соответственно защищенной рибозы.

Таким образом, группа X = NR¹R², в которой R¹ и R² определены в формуле (1) выше, может быть введена реакцией с соединением формулы HNR¹R², в которой R¹ и R² определены в формуле (1) выше, в инертном растворителе при температуре от 0 до 150^oC. Предпочтительно растворителем является 1,4-диоксан и температура 100^oC.

Защитные группы P₂ могут быть удалены обработкой нуклеофилом, например алкоксидом в спиртовом растворителе, предпочтительно метоксидом натрия в метаноле при 60^oC.

Продукт, полученный на этой стадии, представляет собой соединение формулы (IV) , в которой X представляет NR¹R²; Y представляет SR¹; и где R¹ и R² определены в формуле (1) выше.

(iii) Продукт формулы (IV) стадии (ii) реагирует с соответствующим карбонильным соединением или ортоэфиром и инертном растворителе и в присутствии в качестве кислотного катализатора неорганической или органической кислоты при температуре между -15 и 100^oC с получением соединения формулы (V) , в которой X представляет NR¹R²; Y представляет SR¹; B представляет O и P₁ представляет защитную группу, предпочтительно P₁/P₁ вместе образуют кольцо.

Предпочтительно P₁/P₁ представляет этоксиметилиден, вводимый с использованием триэтилортоформиата в 1,4- диоксане при 50^oC и в присутствии трихлоруксусной кислоты.

В) (i) 4,6-дигидрокси-2-меркаптопиримидин алкилируют, затем нитруют, таким образом два спирта превращают в уходящие группы с получением соединения формулы (VI) , в которой R¹ определен в формуле (1); и М представляет уходящую группу.

Примерами уходящих групп, которые могут быть использованы, являются галогены.

Соединение формулы (VI) реагирует с соответствующим образом защищенным 5,6-дигидрокси-2-азабицикло[2,2,1] гептан-3-оном, предпочтительно [3aS-(2a, 4, 7, 7-тетрагидро-2, 2-диметил-4,7-метано-1,3-диоксоло[4,5-с]пиридин-6(3aH)-оном, в присутствии основания, такого как бутиллитий, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах 10-100^oC с получением соединения формулы (VII) , в которой Y представляет SR¹; R¹ определен в формуле (1); М представляет уходящую группу; и ₁ представляет защитную группу.

Предпочтительно P₁/P₁ вместе образуют кольцо, такое как изопропилиден, и предпочтительно уходящая группа является хлором.

Предпочтительно, основанием является гидрид натрия, растворителем - ДМФ и реакцию проводят при температуре окружающей среды.

(ii) Нитрогруппу и лактам в продукте формулы (VII) стадии (i) восстанавливают с последующей циклизацией с получением триазола.

Способы восстановления нитрогруппы, которые могут быть упомянуты, включают гидрирование с использованием в качестве катализаторов переходных металлов, таких как палладий-на-угле в атмосфере водорода при давлении 1-5 атм в подходящем растворителе, например этаноле. Предпочтительно используют железо в кислотном растворителе, таком как уксусная кислота, при температурах между 20 и 150^oC, наиболее предпочтительно при температуре 100^oC.

Способы восстановления, которые могут быть упомянуты, включают использование комплексных гидридов металлов, таких как литийалюминийгидрид в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от 0 до 100^oC. Предпочтительно используют натрийборогидрид в метаноле при температуре 0-30^oC.

Диаминоспирт, полученный таким образом, циклизуют реакцией диазотирования, используя нитриты металлов или алкилнитриты в подходящем растворителе, например используют нитрит натрия в разбавленной водной HCl при температуре от -20 до 100^oC. Предпочтительно используют изоамилнитрит в ацетонитриле при 80^oC.

Группу X = NR¹R² вводят реакцией с соединением формулы HNR¹R² в инертном растворителе при температуре от 0 до 150^oC с получением соединения формулы (V), в которой X представляет NR¹R²; Y представляет SR¹; R¹ и R² определены в формуле (1); B представляет CH₂; и P₁ является защитной группой.

Предпочтительно в качестве растворителя используют 1,4-диоксан и реакцию проводят при температуре 100^oC. Предпочтительно P₁/P₂ вместе образуют кольцо, причем наиболее предпочтительно P₁/P₂ представляет изопропилиден.

С) (i) Продукт стадий А) и В), то есть соединение формулы (V), полученное в стадии А) и В), соответственно окисляют и подвергают реакции олефинирования с получением соединения формулы (VIII) , в которой В представляет О или CH₂; X, Y и P₁ определены в формуле (V) на стадиях А) и В) соответственно; А представляет COOR¹¹, в которой R¹¹ представляет низший (ар)алкил; и R³ и R⁴ вместе образуют связь.

Способы окисления, которые могут быть упомянуты, включают реакцию Сверна (Swern) и использование реагента Десс Мартина (Dess Martin) в соответствующих растворителях при температуре между -78 и 120^oC. Предпочтительно используют окисление Пфитцнера - Мофатта (Pfitzner - Mofatt) в ДМСО в качестве растворителя при температуре окружающей среды, а защитные группы P₁/P₁ вместе образуют кольцо, наиболее предпочтителен случай, когда P₁/P₂ представляет изопропилиден. Способы олефинирования, которые могут быть упомянуты, включают реакцию Петерсона (Peterson) и реакцию Хорнера - Эммонса (Horner - Emmons). Предпочтительно используют реакцию Виттига с илидом фосфора, таким как (карбоксиметилен)трифенилфосфоран, особенно предпочтителен (трет-бутоксикарбонилметилен) трифенилфосфоран.

(ii) R¹¹ удаляют деэтерификацией, используя кислотные или щелочные условия гидрогенолиза и, в конце, удаляют защиту с получением соединения формулы (1), в которой X представляет NR¹R²; Y представляет SR¹; B представляет О или CH₂; R¹ и R² определены в формуле (1); R³ и R⁴ вместе образуют связь; и А представляет COOH.

Группы R¹¹, которые могут быть упомянуты, включают метил, этил, изопропил, трет-бутил и бензил. Группы R¹¹ могут быть удалены гидролизом в кислотных или основных условиях. Основный гидролиз может быть проведен с использованием гидроксидов металлов или гидроксидов четвертичного аммония, таких как гидроксид натрия в растворителе, таком как водный этанол, при температуре между 10 и 100^oC. Предпочтительно гидроксид лития в водном тетрагидрофуране при температуре окружающей среды. Кислотный гидролиз может быть проведен с использованием неорганической кислоты, такой как HCl, или сильной органической кислоты, такой как трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе, например в водном 1,4-диоксане. Бензильные группы могут быть удалены гидрогенолизом с использованием в качестве катализаторов переходных металлов, например палладия-на-угле, в атмосфере водорода при давлении 1-5 атм в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота. Предпочтительно R¹¹ представляет трет-бутил и гидролиз проводят с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане.

Защитные группы в случае ацила и бензила могут быть удалены как описано для R¹¹ выше, силильные защитные группы могут быть удалены с использованием, например, фторида иона. Низшие алкильные группы могут быть удалены с использованием, например, трибромида бора. Метилиден и этоксиметилиден могут быть удалены с использованием, например, неорганической или органической кислоты. Все эти способы могут быть проведены при температуре между -80 и 150^oC. Предпочтительно R¹¹ представляет трет-бутил и P₁/P₁ представляет изопропилиден, причем обе группы удаляют одновременно, используя трифторуксусную кислоту в дихлорметане при температуре окружающей среды.

D) Соединение формулы (1), в котором X представляет SR¹, NR¹R² или C₁-С₇-алкил; Y представляет SR¹, NR¹R², С₁-С₇-алкил; R¹ и R² определены в формуле (1); B представляет О или CH₂; R³ и R⁴ представляют водород или вместе образуют связь; и А представляет COOH; вводят в реакцию с соединением структуры NH₂(CH₂)_pCOOR¹¹, NH[(CH₂)_qCOOR¹¹] ₂ или NH₂CH(COOR¹¹)(CH₂)_r COOR¹¹, где p, q и r равны 1, 2 или 3 и R¹¹ представляет низший (ар)алкил; с использованием методов, применяемых в пептидном синтезе, например, используя агент сочетания. Агенты сочетания, которые могут быть использованы, включают 1,1'- карбонилдиимидазол и N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин.

На этой стадии получают соединение формулы (1), в которой X представляет SR¹, NR¹R² или С₁-С₇-алкил; Y представляет SR¹, NR¹R² или C₁-C₇-алкил; B представляет O или CH₂; R³ и R⁴ представляют водород или вместе образуют связь; и А представляет C(O)NH(CH₂)_pCOOR¹¹, C(O)N[(CH₂)_qCOOR¹¹] ₂ или C(O)NHCH(COOR¹¹)(CH₂)_rCOOR¹¹, в которых p, q и r равны 1, 2 или 3 и R¹¹ представляет низший (ар)алкил; Группы R¹¹, которые могут быть использованы, включают метил, этил, изопропил, трет-бутил и бензил. Реакцию сочетания проводят в подходящем растворителе при температуре между -15 и 120^oC. Предпочтительно используют дициклогексилкарбодиимид или гексафторфосфат бромтриспирролидинофосфония в N, N-диметилформамиде (ДМФ) при температуре между 0^oC и комнатной температурой.

(ii) Продукт формулы (1) стадии (i) деэтерифицируют с получением соединения формулы (1), в которой B представляет О или CH₂; X представляет NR¹R², SR¹ или С₁-С₇-алкил; Y представляет NR¹R², SR¹ или С₁-С₇-алкил; R¹ и R², каждый независимо представляет H или C₁-C₇-алкил, необязательно замещенный на или в алкильной цепи одним или больше О, S, N или галогеном; R³ и R⁴ оба представляют водород или R³ и R⁴ вместе образуют связь; и А представляет C(O)NH(CH₂)_pCOOH, C(O)N[(CH₂)_qCOOH] ₂ или C(O)NHCH(COOH)(CH₂)_rCOOH, где p, q и r равны 1,2 или 3.

Группы R¹¹, которые могут быть использованы, включают метил, этил, изопропил, трет-бутил и бензил. Группы R¹¹ могут быть удалены гидролизом в кислотных или основных условиях. Основный гидролиз может быть проведен с использованием гидроксидов металлов или гидроксидов четвертичного аммония, таких как гидроксид натрия в растворителе, таком как водный этанол, при температуре между 10 и 100^oC. Предпочтительно гидроксид лития в водном тетрагидрофуране при температуре окружающей среды. Кислотный гидролиз может быть проведен с использованием неорганической кислоты, такой как HCl, или сильной органической кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, например, в водном 1,4- диоксане. Бензильные группы могут быть удалены гидрогенолизом с использованием в качестве катализаторов переходных металлов, например, палладия-на-угле, в атмосфере водорода при давлении 1-5 атм в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота. Предпочтительно R¹¹ представляет трет-бутил и гидролиз с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане.

Е) Продукт, полученный в стадии C(ii) восстанавливают с получением соединения формулы (1), где B,X,Y, R¹ и R² определены на стадии C(ii) выше; А представляет COOH; и R³ и R⁴ оба представляют водород.

Способы восстановления, которые могут быть использованы, включают гидрогенолиз с использованием в качестве катализаторов переходных металлов, например, палладия-на-угле, в атмосфере водорода в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, при давлении 1-5 атм. Предпочтительно используют диимид, полученный из подходящего предшественника, такого как 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилгидразид, при температуре между 60 и 100^oC в растворителе тетрагидрофуране (ТГФ).

F) (i) Соответственно защищенный 5-амино-1-(-D-рибофуранозил)-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, предпочтительно 5-амино-1-[2,3-О-(1-метилэтилиден)--D-рибо-фуранозил] -1,2,3-триазол-4-карбоксамид, обрабатывают основанием, с последующей обработкой сложным эфиром формулы R¹COOR⁵, где R¹ определен в формуле (1) и R⁵ - представляет низший алкил. Затем проводят защиту и получают соединение формулы (IX) , где Y представляет C₁-С₇-алкил; P₁ представляет защитную группу и предпочтительно P₁/P₁ вместе образуют кольцо; P₂ представляет защитную группу; и М представляет ОН.

Защитные группы P₂, которые могут быть использованы, включают низший алкил или ацил. Предпочтительно P₂ представляет ацетил, который вводят обработкой ацетилхлоридом и триэтиламином в подходящем растворителе, например, дихлорметане, при температуре окружающей среды. Наиболее предпочтительно P₁/P₁ представляет изопропилиден и P₂ представляет ацетил.

(ii) Соединение формулы (IX), где М представляет ОН, галогенируют и вводят группу X = NR¹R², вводят обработкой соединением формулы HNR¹R² в инертном растворителе при температуре от 0 до 150^oC. Затем удаляют защитную группу P₂ и получают соединение формулы Y, в которой X представляет NR¹R²; R¹ и R² определены в формуле (1); Y представляет C₁-С₇-алкил; B представляет О; и P₁ представляет защитную группу и предпочтительно P₁/P₁ вместе образуют кольцо. Наиболее предпочтительно P₁/P₁ представляют изопропилиден.

Галогенирующие реагенты, которые могут быть использованы, включают галогениды P(III), или P(V), или S(II), или S(IV), такие как трихлорид фосфора, при температуре от 0 до 150^oC. Реакцию можно проводить в галогенирующем реагенте, используемом в качестве растворителя или в инертном растворителе, таком как метиленхлорид. Предпочтительно тионилхлорид в ДМФ/хлороформе при кипячении с обратным холодильником.

Предпочтительным растворителем, используемым для введения группы X = NR¹R² является 1,4-диоксан при температуре 100^oC. Защитная группа P₂ может быть удалена в тех же условиях. Альтернативно она может быть удалена с использованием кислотного или основного гидролиза.

Предпочтительно применяют аммиак в метаноле при температуре окружающей среды.

(iii) Продукт формулы (V) стадии (ii) вводят в те же реакции, которые описаны в стадии C(i) и (ii), с получением соединения формулы (1), в которой X представляет NR¹R²; R¹ и R² определены в формуле (1); B представляет O; Y представляет ₁-C₇-алкил; А представляет COOH; и R³ и R⁴ вместе образуют связь.

G) (i) Подходящую защитную группу P₃ вводят в защищенный 5-амино-1-(-D-рибофуранозил)-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, предпочтительно 5-амино-1-[2,3-О-(1-метилэтилиден)--D-рибофуранозил] -1,2,3-триазол-4-карбоксамид. Полученный полупродукт обрабатывают основанием, предпочтительно гидридом натрия, с последующей обработкой реагентом формулы , где L представляет уходящую группу, предпочтительно имидазолил, с получением соединения формулы (X) , в которой P₁ представляет защитную группу, предпочтительно когда P₁/P₁ вместе образуют кольцо; и P₃ представляет защитную группу, предпочтительно силильную группу. Наиболее предпочтителен случай, когда P₁/P₁ представляет изопропилиден и P₃ представляет трет-бутилдиметилсилил.

(ii) Продукт формулы (X) стадии (i) обрабатывали основанием, таким как бутиллитий, в инертном растворителе, таком как ТГФ, при температуре между -20 и 50^oC, с последующей обработкой алкилирующим реагентом R¹G, где G представляет уходящую группу, такую как галоген, и где R¹ определен в формуле (1).

Предпочтительно в качестве основания используют гидрид натрия в ДМФ при температуре окружающей среды, и G представляет йод.

Затем P₃ удаляют из соединения, приведенного выше, и замещают на новую защитную группу P₂. Предпочтительно P₂ представляет ацил.

Предпочтительно P₃ представляет силильную группу, удаляемую обработкой фторидионом и замещаемую на ацил. Наиболее предпочтительно ₃ представляет трет-бутилдиметилсилил, который удаляют реакцией с фторидом тетра-н-бутиламмония в ТГФ, с последующим введением защитной группы P₂ реакцией с ацетилхлоридом в дихлорметане при температуре окружающей среды.

В конце проводят галогенирование и получают соединение формулы (IX), в которой М представляет уходящую группу, например, галоген и предпочтительно, хлор; P₁ представляет защитную группу, предпочтительно P₁/P₁ вместе образуют кольцо; и P₂ представляет защитную группу, предпочтительно ацетил; и Y представляет SR¹.

Галогенирующие реагенты, которые могут быть использованы, включают галогениды P(III), или P(II), или S(II), или S(IV), такие как трихлорид фосфора, при температурах от 0 до 150^oC. Реакцию можно проводить в галогенирующем реагенте, используемом в качестве растворителя, или в инертном растворителе, таком как метиленхлорид. Предпочтительно используют тионилхлорид в ДМФ/хлороформе при кипячении с обратным холодильником.

(iii) Продукт стадии (ii) вводили в реакцию с нуклеофильным алкилом, например, реагентом Гриньяра, в инертном растворителе, таком как ТГФ, при температуре между -20 и 150^oC. Предпочтительно нуклеофильным алкилом является соединение алкилолова, используемое в присутствии Pd(II) катализатора. Затем защитную группу P₂ удаляли и получали соединение формулы (V), в которой X представляет C₁-С₇-алкил; Y представляет SR¹; R¹ определен в формуле (1); В представляет О; и P₁ представляет защитную группу, предпочтительно P₁/P₁ вместе образуют кольцо, которое наиболее предпочтительно является изопропилиденом.

Защитная группа P₂ может быть удалена кислотным или основным гидролизом. Предпочтительно P₂ представляет ацетил, который удаляют реакцией с аммиаком в метаноле при температуре окружающей среды.

Н) (i) Соединение формулы (1), в которой X представляет NR¹R²; Y представляет SR¹; R¹ и R² определены в формуле (1); B представляет О; R³ и R⁴ оба представляют водород; и A представляет C(O)NHCH(COOR¹¹)(CH₂)_rCOOR¹¹, в котором r равно 1, 2 или 3 и R¹¹ определен выше; обрабатывали окислителем, таким как монопероксифталат магния, в инертном растворителе, таком как ТГФ, при температуре между -20 и 100^oC, с последующей обработкой соединением формулы HNR¹R² в инертном растворителе при температуре от 0 до 150^oC с получением соединения формулы (1), в которой X представляет NR¹R²; Y представляет NR¹R²; B представляет О; R³ и R⁴ оба представляют водород; и А представляет C(O)NHCH (COOR¹¹) (CH₂)_rCOOR¹¹, в котором r равно 1, 2 или 3 и R¹¹ определен на стадии D) выше.

Предпочтительно в качестве окислителя используют м-хлорпероксибензойную кислоту в растворителе этаноле при температуре окружающей среды, и замещение проводят в 1,4-диоксане при 100^oC.

I) Соединение формулы (1), в которой X представляет SR¹; Y представляет SR¹; B представляет О; R³ и R⁴ оба представляют водород; А представляет COOH; может быть получено реакцией соединения формулы (II), в которой R¹ определен в формуле (1), с соединением формулы (XI) , в которой R¹² представляет низший (ар)алкил и P₄ представляет защитную группу, такую как ацетил.

Реакция может быть проведена нагреванием соединений вместе в присутствии кислоты, такой как трихлоруксусная кислота, при пониженном давлении и температуре между 50 и 175^oC. Предпочтительно R¹² представляет этил, P₄ представляет ацетил и реакцию проводят при 140^oC в присутствии п-толуолсульфокислоты в вакууме водоструйного насоса.

Защитные группы и группа R¹² затем могут быть удалены гидролизом в кислотных или основных условиях с получением соединения формулы (1), в которой X представляет SR¹; Y представляет SR¹; R¹ определен в формуле (1); B представляет О; R³ и R⁴ оба представляют водород; А представляет COOH; Примерами реагентов и условий, которые могут быть использованы для гидролиза являются алкоксиды металлов в спирте при температуре между 0 и 100^oC, или, альтернативно, может быть использована трифторуксусная кислота в дихлорметане. Предпочтительно используют R¹² - этил и P₄ - ацетил и гидроксид лития в водном тетрагидрофуране при температуре окружающей среды.

Соединение формулы (XI), которое является одним из исходных материалов в этой реакционной стадии, вначале получают из этилового эфира (Е)-метил-5,6-дидезокси-2,3-О-(1-метилэтилиден)--D-рибогепт-5-енофуранозидуроновой кислоты гидролизом водной кислотой, например водной уксусной кислотой, и реакцией с ацилирующим реагентом, таким как ацетилхлорид, в присутствии основания, например, пиридина, и подходящего растворителя, например, метиленхлорида, с последующим восстановлением, например, гидрированием с использованием в качестве катализаторов переходных металлов, таких как палладий-на-угле, в атмосфере водорода в подходящем растворителе, например, этаноле при давлении между 1 и 3 атм.

J) Соединение формулы (1), в которой X представляет NR¹R²; Y представляет SR¹; R¹ и R² определены в формуле (1); B представляет O или CH₂; R³ и R⁴ оба представляют водород; и А представляет 5-тетразолил; получали следующим образом.

Продукт стадии A(iii) или продукт стадии B(ii), например соединение формулы (V), в которой В представляет О или CH₂ и X и Y определены в формуле (Y) выше и P₁ представляет защитную группу, предпочтительно P₁/P₁ вместе образуют кольцо, окисляли, с последующей реакцией олефинирования и с последующим восстановлением.

Способы окисления, которые могут быть использованы, включают реакцию Сверна (Swern) и использование реагента Десс Мартина (Dess Martin) в соответствующих растворителях при температурах между -78 и 120^oC. Предпочтительно используют окисление Пфитцнера - Мофатта (Pfitzner - Mofatt) в ДМСО в качестве растворителя при температуре окружающей среды, используя соединение формулы (Y), в котором P₁/P₂ представляет изопропилиден. Способы олефинирования, которые могут быть использованы, включают реакцию Петерсона (Peterson) и реакцию Хорнера - Эммонса (Horner - Emmons). Предпочтительно реакция Виттига с илидом фосфора-(трифенилфосфоранилиден)ацетонитрилом. Способы восстановления, которые могут быть использованы, включают гидрирование с использованием в качестве катализаторов переходных металлов, таких как платина, в атмосфере водорода, в подходящем растворителе, например, уксусной кислоте, при температурах между 0 и 100^oC. Предпочтительно использовать палладий-на-угле при давлении 4 атм в этаноле при температуре окружающей среды.

Продукт, полученный таким способом, представляет соединение формулы (XII) , в которой B представляет О или CH₂; P₁ представляет защитную группу, предпочтительно P₁/P₁ вместе образуют кольцо и наиболее предпочтительно P₁/P₁ представляет изопропилиден; и R¹ и R² определены в формуле (1).

Это соединение формулы (XII) реагирует с азидом, таким как азид натрия, в инертном растворителе, например, ДМФ, при температуре между 0 и 175^oC. Изопропилиден является предпочтительной защитной группой. Предпочтительно используют трибутилоловоазид в толуоле при температуре 110^oC.

Защитные группы затем удаляют обработкой неорганической или органической кислотой в инертном растворителе при температуре между 0 и 100^oC. Предпочтительно используют трифторуксусную кислоту в дихлорметане при температ