Производные 2,1,3-бензотиадиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство

Производные 2,1,3-бензотиадиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство

Реферат

 

Изобретение относится к производным 2,1,3 - бензотиадиазола общей формулы I, где R - группа формулы I', Х - S; R'- H, OH, OA, где A - алкил с 1-6 С-атомами, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены на F. Соединения обладают свойствами антагонистов рецепторов эндотелина и благодаря этому применимы для лечения таких заболеваний, как гипертония, сердечная недостаточность, коронарные сердечные заболевания, почечная, церебральная и миокардиальная ишемия. 4 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

или

Изобретение относится к соединениям формулы I где R - или X обозначает О или S, R¹ обозначает H, Hal, ОН, OA, A, алкилен-O-A, NO₂, NH₂, NH-ацил, SO₂NH₂, SO₃-A, SO₂NHA, CN или формил, R², R³, R⁴ обозначает независимо друг от друга незамещенный фенил или фенил, одно или многократно замещенный Hal, ОН, OA, OA, O-алкилен-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S-OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-ацил, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, формил, H(CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-ацил, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-алкилен-ОA, NH(CO)NA₂, 1-пиперидинил-CO-NH, 1-пирролидинил-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nОН, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH или CH₂COOA или группы формул 1 или 2 причем R² также обозначает А или циклоалкил R⁵ обозначает незамещенный фенил или фенил, одно или многократно замещенный Hal, ОН, OA, A, S-A, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-ацил, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, формил, NHCOOA, NA-ацил, NHCOO-алкилен-OA, NH(CO)NA₂, N-пиперидинил-CO-NH, N- пирролидинил-CONH, O(CH₂)_NCOOA, O(CH₂)_NCOOH, O(CH₂)_nОН, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH или CH₂COOA, A обозначает алкил с 1-6 C-атомами, в котором одна или две группы CH₂ могут быть заменены на атомы О или S или на группы -CR⁶=CR⁶ и/или 1-7 H-атомов заменены атомом F, D обозначает карбонил или [C(R⁶R'⁶)]_m, E обозначает CH₂, S или О, Y обозначает О или S, R⁶ и R'⁶ независимо друг от друга обозначает h, F и A, Hal обозначает фтор, хлор, бром или иод, n = 0, 1 или 2 и m = 1 или 2, или таутомерные циклические формы, а также (E)-изомеры и соли всех изомеров.

Таутомерная циклическая форма гидроксилактона имеет место, если соединение формулы I выделяется в виде карбоновой кислоты. Если соединение формулы I выделяется в виде соли (карбоксилата), то получают таутомер с открытой цепью.

Подобные соединения известны из патента WO 95/05376.

Задачей изобретения является поиск новых соединений с ценными свойствами, в особенности таких, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств.

Было показано, что соединения формулы I и их соли при хорошей переносимости проявляют весьма ценные фармакологические свойства. В частности, они обладают свойствами антагонистов рецепторов эндотелина и благодаря этому применимы для лечения таких заболеваний, как гипертония, сердечная недостаточность, коронарные сердечные заболевания, почечная, церебральная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, инсульт, субарахноидальная геморрагия, атеросклероз, легочная гипертензия, воспаления, астма, гипертрофия предстательной железы, эндотоксический шок и осложнения после применения таких веществ, как циклоспорин, а также других заболеваний, связанных с активностью эндотелина. Эти соединения проявляют, между прочим, высокое сродство к субрецепторам эндотелина AT_A и AT_B. Эти соединения могут быть обнаружены обычными способами in vitro или in vivo, как описано P.D. Stein et al. , J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 и E. Ohistein et al., Proc. Natl. Acal. Sci. USA 91, 1994, 8052-8056.

Подходящий способ определения понижающего кровяное давление действия описан М.К. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905 и J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991, Appl. Note 1016.

Соединения формулы I могут применяться в качестве лекарственных форм в медицине и ветеринарии, в особенности, для профилактики и/или терапии сердечных, сосудистых заболеваний и нарушений кровообращения, прежде всего гипертонии и сердечной недостаточности.

Предметом данного изобретения являются соединения формулы I и их соли, а также способ получения этих соединений и их солей, где a) R обозначает группу формулы отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы II где R¹, R³ и X имеют значения, указанные в пункте 1, а A обозначает алкил с 1-4 C-атомами или бензил, с соединением формулы III R²-(CH₂)_k-CHO III где R² имеет значения, указанные в пункте 1, k равно 0 или 1, c последующим расщеплением сложного эфира; или для получения соединений формулы I по пункту 1, а также их солей где б) R - обозначает группу формулы соединение формулы IV где R¹, R⁴ и X имеют значения, указанные в пункте 1, и A обозначает алкил с 1-4 C-атомами или бензил, подвергают взаимодействию с соединением формулы III с последующим расщеплением сложного эфира; или для получения соединений формулы I по пункту 1, а также их солей, где в) R обозначает группу формулы соединение формулы V где R³ и R⁴ имеют значения, указанные в пункте 1, и A обозначает алкил с 1-4 C-атомами или бензил подвергают взаимодействию с соединением формулы VI R¹ и X имеют значения, указанные в пункте 1, и k равно 0 или 1, с последующим расщеплением сложного эфира; и/или в соединении формулы I один или более радикалов R¹, R², R³ и/или R⁴ превращают в один или более радикалов R¹, R², R³ и/или R⁴; например, i) нитрогруппу восстанавливают до аминогруппы ii) аминогруппу ацилируют или алкилируют iii) аминогруппу превращают в сульфонамидогруппу и/или основание или кислоту формулы I превращают в их соль.

Значения всех радикалов, которые встречаются многократно, как, например, R³, R⁴ или R⁵, не зависят друг от друга.

Значения X и Y также не зависят друг от друга. Указанные выше и ниже радикалы или параметры R, X, R¹, R², R³, R⁴, A, k и n, определенные для формул с I по VI, имеют указанные значения, если не определены иначе.

В предыдущих формулах A обозначает алкил и содержит от 1 до 6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома C. Предпочтительно А обозначает метил, далее этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, далее также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4- метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, далее трифторметил, пентафторэтил, аллил или кротил.

Циклоалкил обозначает предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Алкилен обозначает предпочтительно метилен, этилен, пропилен, бутилен, далее пентилен или гексилен.

Ацил обозначает предпочтительно формил, ацетил, пропионил, далее также бутирил, пентаноил или гексаноил.

E обозначает предпочтительно О, далее также CH₂ или S.

D обозначает предпочтительно CH₂, равным образом также карбонил.

Hal обозначает предпочтительно F, Cl или Br, но также и 1.

R¹ обозначает предпочтительно H, фтор, хлор, бром, иод, метокси-, этокси-, пропоксигруппу, метоксиметил, нитро-, амино-, формамидо-, ацетамидо-, сульфонамидо-, метилсульфонамидо-, N-метилсульфонамидогруппу, циан, далее также формил.

R², R³ и R⁴ обозначают независимо друг от друга незамещенный фенил, предпочтительно фенил, однократно замещенный фтором, хлором, бромом, иодом, гидрокси-, метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, пентилокси-, гексилокси-, бензилокси-, фенетилокси-, метилтио-, этилтиогруппой, метилсульфинилом, этилсульфинилом, метилсульфонилом, этилсульфонилом, фенил-сульфинилом, фенилсульфонилом, нитро-, амино-, метиламино-, этиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, формамидо-, ацетамидо-, N- метилацетамидо-, N-этилацетамидо-, N-пропилацет-амидо-, N- бутилацетамидо-, пропиониламино-, бутириламино-, метилсульфонамидо-, этилсульфонамидо-, пропилсульфонамидо-, бутилсульфонамидо-, N-метил-метилсульфонамидо-, N-метил- этилсульфонамидо-, N-этил-метилсульфонамидо-, N-этил- этилсульфонамидо-, N-пропилил-метилсульфонамидо-, N-пропилилэтилсульфонамидо-, N-бутил-метилсульфонамидо-, N-бутил-этилсульфонамидо-, фенилсульфонамидо-, (4-метилфенил)- сульфонамидо-, уреидо-, метилуреидо-, фенилуреидо-, метоксикарбониламино-, этоксиокарбониламиногруппой, формилом, гидроксиметилом, метоксиметилом, этоксиметилом, анилино-, феноксикарбониламино-, бензилоксикарбониламино-, бензилсульфонамидо-, N,N-диметилуреидо-, 1-пиперидинил-CONН-, 1-пирролидинил-CONH-, гидроксиэтоксикарбониламино-, метоксиэтоксикарбониламино-, карбоксиметокси-, карбоксиэтокси-, метоксикарбонилметокси-, метоксикарбонилэтокси-, гидроксиэтокси-, метоксиэтокси-, карбоксигруппой, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, карбоксиметилом, метоксикарбонилметилом или этоксикарбонилметилом; причем R² далее предпочтительно обозначает A или циклоалкил.

R², R³ и R⁴ предпочтительно обозначают орто-, мета- или пара-толил, орто-, мета- или пара-этилфенил, орто-, мета-или пара-пропилфенил орто-, мета- или пара-изопропилфенил, орто-, мета- или пара-трет-бутилфенил, орто-, мета- или пара- гидроксифенил, орто-, мета- или пара-нитрофенил, орто-, мета- или пара-аминофенил, орто-, мета- или пара-(N-метиламино)-фенил, орто-, мета- или пара-ацетамидофенил, орто-, мета- или пара- метоксифенил, орто-, мета- или пара-этоксифенил, орто-, мета- или пара- (N,N-диметиламино)-фенил, орто-, мета- или пара-(N- этиламино)-фенил, орто-, мета- или пара-(N,N-диэтиламино)-фенил, орто-, мета- или пара- фторфенил, орто-, мета- или пара-бромфенил, орто-, мета- или пара- хлорфенил, орто-, мета- или пара-формилфенил, орто-, мета- или пара-(фенилсульфонамидо)-фенил, орто-, мета- или пара- (метилсульфонамидо)-фенил, орто-, мета- или пара-метилтиофенил, орто-, мета- или пара-бензилоксифенил, орто-, мета- или пара- уреидофенил, орто-, мета- или пара-(N-метилуреидо)-фенил, орто-, мета- или пара-(гидроксиметил)-фенил, орто-, мета- или пара- (метоксиметил)-фенил, далее предпочтительны 2,3- метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3- этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4- (дифторметилендиокси)-фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксо-метилендиокси)-фенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-(дифторметокси)-(карбоксиметилокси)-фенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-метокси-(карбоксиметилокси)-фенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-гидрокси-(карбоксиметилокси) - фенил, далее предпочтительны 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5- дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5- динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 2- амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N, N-диметиламино-или 3-нитро-4-N, N- диметиламинофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5- трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, пара-иодфенил, 3,6-дихлор-4- аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5- дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6- метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, далее предпочтительны 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2- оксо-фуранил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или 5-ил или 2,1,3- бензоксадиазол-5-ил.

R⁵ обозначает незамещенный фенил, фенил, однократно замещенный предпочтительно фтором, хлором, бромом, иодом, гидрокси-, метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, пентилокси-, гексилокси-, метилтио-, этилтио-, нитро-, амино-, метиламино-, этиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, формамидо-, ацетамидо-, N-метилацетамидо-, N-этилацетамидо-, N-пропилацетамидо-, N-бутилацетамидо-, пропиониламино-, бутириламино-, метилсульфонамидо-, этилсульфонамидо-, пропилсульфонамидо-, бутилсульфонамидо-, N-метил-метилсульфонамидо-, N-метил- этилсульфонамидо-, N-этил-метилсульфонамидо-, N-этил- этилсульфонамидо-, N-пропил-метилсульфонамидо-, N-пропил- этилсульфонамидо-, N-бутил-метилсульфонамидо-, N-бутил- этилсульфонамидо-, уреидо-, метилуреидо-, фенилуреидо-, метоксикарбониламино-, этоксиокарбониламиногруппой, формилом, гидроксиметилом, метоксиметилом, этоксиметилом, N,N- диметилуреидогруппой, N-пипepидинил-CONH-, N-пирролидинил-CONH-, гидроксиэтоксикарбониламино-, метоксиэтоксикарбониламино-, карбоксиметокси-, карбоксиэтокси-, метоксикарбонилметокси-, метоксикарбонилэтокси-, гидроксиэтокси- или метоксиэтоксигруппой.

R⁵ обозначают предпочтительно орто-, мета- или пара-толил, орто-, мета- или пара-этилфенил, орто-, мета- или пара- пропилфенил орто-, мета- или пара-изопропилфенил, орто-, мета- или пара-трет-бутилфенил, орто-, мета- или пара-гидроксифенил, орто-, мета- или пара-нитрофенил, орто-, мета- или пара-аминофенил, орто- мета- или пара- (N-метиламино) -фенил, орто-, мета- или пара- ацетамидофенил, орто-, мета- или пара-метоксифенил, орто-, мета- или пара-этоксифенил, орто-, мета- или пара-(N,N-диметиламино)- фенил, орто-, мета- или пара-(N-этиламино)-фенил, орто-, мета- или пара- (N,N-диэтиламино)-фенил, орто-, мета- или пара-фторфенил, орто-, мета-или пара-бромфенил, орто-, мета- или пара-хлорфенил, орто-, мета- или пара-формилфенил, орто-, мета- или пара- (метилсульфонамидо)-фенил, орто-, мета- или пара-метилтиофенил, орто-, мета- или пара-уреидофенил, орто-, мета- или пара-(N-метилуреидо)- фенил, орто-, мета- или пара-(гидроксиметил)-фенил, орто-, мета- или пара-(мето-ксиметил)-фенил, далее предпочтительны 2,3- метилендиоксифенил, 3,4-метилендиокси-фенил, 2,3- этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4- (дифторметилендиокси)-фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксо-метилендиокси)-фенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-(дифторметокси)-(карбоксиметилокси)-фенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-метокси-(карбоксиметилокси)-фенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-гидрокси-(карбоксиметилокси)-фенил, далее предпочтительны 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 2-амино-3- хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N, N-диметиламино- или 3-нитро-4-N, N-диметиламинофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6- триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, пара-иодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2- фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил или 3-хлор-4-ацетамидофенил.

Соединения формулы I могут содержать один или более хиральных центров и поэтому могут существовать в различных стериоизомерных формах. Формула I включает все эти формы.

Особенно предпочтительны Z-изомеры формулы I, то есть такие соединения, в которых C=C-двойная связь в остатке R находится в Z-конфигурация.

Соответственно этому предметами изобретения являются в особенности такие соединения формулы I, в которых, по меньшей мере один из названных остатков имеет вышеуказанное предпочтительное значение. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены следующими фрагментами формул от Ia до Ie, которые соответствуют формуле I и в которых не обозначенные подробно остатки имеют значения, указанные для формулы I, в которых однако в Iа R обозначает группу формулы где R¹ обозначает H, X обозначает S и n = 1; в Ib R обозначает группу формулы где R¹ обозначает H, X обозначает О и n = 1; в Ic R обозначает группу формулы где R¹ обозначает H, X обозначает S и n = 1; в Id R обозначает группу формулы где R¹ обозначает H, X обозначает S и n = 1; в Ie R обозначает группу формулы где R¹ обозначает H, R² и R³ обозначают независимо друг от друга не замещенный фенил или фенил, одно или многократно замещенный группами Hal, ОН, OA, O-алкилен-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A, S-OR⁵, SO₂R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-ацил, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂-R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, формил, NH(CO)NHR⁵, NНCOOA, NA-ацил, NHCOOCH₂R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-алкилен-ОA, NH(CO)NA₂, 1-пиперидинил-CO-NН, 1-пиppoлидинил-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nОН, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH, CH₂COOA, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CF₂-O- или -O-CF₂-CF₂-O-, группу формулы или группу формулы причем R² также может означать A или циклоалкил, X обозначает S и n обозначает 0, 1 или 2.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения были получены, впрочем, согласно известным способам, как описано в литературе (например, в Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), и при этом условия реакции являются известными и пригодны для названных превращений. Причем можно также использовать известные близкие варианты.

При желании исходные вещества могут быть получены in situ, так что их, не выделяя из реакционной смеси, сразу подвергают взаимодействию до соединения формулы I.

Соединения формулы I, где R обозначает группу формулы предпочтительно могут быть получены взаимодействием соединений формулы II с соединением формулы III с последующим расщеплением сложного эфира.

Взаимодействие проводят, как правило, в инертном растворителе, предпочтительно в присутствии основания. В качестве основания пригодны, например, алкоголят натрия или калия, как метилат, этилат или трет-бутилат натрия или калия. В качестве растворителя в особенности предпочтительны соответствующие спирты.

Время реакции в зависимости от условий колеблется от нескольких минут до 14 дней, температура реакции от примерно 0^oС до 150^oС, обычно от 20^oС до 130^oС.

В качестве инертных растворителей пригодны, например, углеводород, как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет- бутанол; простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля (метилгликоль или этилгликоль), диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, как ацетон или бутанон; амиды, как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, как ацетонитрил; сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, как этилацетат, или смеси названных растворителей.

Исходные соединения формулы II, как правило, являются новыми, тогда как соединения формулы III, как правило, известны. Однако соединения формулы II могут быть также получены известными способами. Так, например, этиловый эфир 2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4- (4-метоксифенил)-4-оксо-бутановой кислоты может быть получен взаимодействием этилового эфира 2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)- уксусной кислоты с 2'-бром-4-метоксиацетофеноном в инертном растворителе с добавкой связывающего кислоту средства, предпочтительно гидрокси, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или другой соли слабой кислоты и щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия. Может быть целесообразной также добавка органического основания, как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин.

Предпочтительно работают при температуре между 0^oС и 150^oС. В качестве инертного растворителя пригодны уже упомянутые выше.

Соединения формулы I, где R обозначает группу формулы предпочтительно могут быть получены взаимодействием соединений формулы IV с соединением формулы III с последующим расщеплением сложного эфира.

Взаимодействие проводят, как правило, в инертном растворителе в присутствии средства, связывающего кислоту, и при температуре, указанной выше.

Исходные соединения формулы IV являются, как правило, новыми, но могут быть получены также известными способами: так, взаимодействием соединений формулы VII где X обозначает О или S, с соединением формулы VIII R⁴-CHO, VIII где R⁴ имеет значения, приведенные в пункте 1, получают соединения формулы IX где X и R⁴ имеют указанные выше значения.

Путем последующего соединения синильной кислоты получают соединения формулы X, которые путем последующего превращения нитрильной группы в группу COOH и затем этерификации могут быть переведены в соединение формулы IV, в которой R¹ обозначает H.

Соединения формулы I, где R обозначает группу формулы предпочтительно могут быть получены взаимодействием соединений формулы V с соединениями формулы VI с последующим расщеплением сложного эфира.

Взаимодействие проводят, как правило, в инертном растворителе в присутствии средства, связывающего кислоту, и при температуре, указанной выше.

Сложные эфиры могут быть омылены, например, уксусной кислотой или NaOH или КОН в воде, в смеси вода-ТГФ или в смеси вода-диоксан при температуре между 0^oС и 100^oС.

Исходные соединение формулы V, как правило, являются новыми, но могут быть получены аналогично синтезу соединений формулы X с последующим превращением нитрильной группы в сложноэфирную функцию.

Исходные соединения формулы VI, как правило, известны или могут быть получены известными способами.

Можно также превращать соединение формулы I в другое соединение формулы I путем превращения радикалов R¹, R², R³ и/или R⁴ в один или несколько радикалов R¹, R², R³ и/или R⁴ например, восстановить нитрогруппу в аминогруппу (например, путем гидрирования на никеле Ренея или Pd на угле в инертном растворителе, как метанол или этанол).

Кроме этого, свободные аминогруппы могут быть обычным образом ацилированы хлорангидридом или ангидридом кислоты или алкилированы незамещенными или замещенными алкилгалогенидами, целесообразно в инертном растворителе, как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, как триэтиламин или пиридин, при температуре между -60 и +30^oС.

При желании, модифицированная функциональная амино и/или гидроксигруппа в соединении формулы I может быть высвобождена обычными способами путем сольволиза или гидрогенолиза. Так, например, соединение формулы I, содержащее NH-ацил- или группу COOA, может быть превращено в соответствующее соединение формулы I, содержащее группы NH₂ или HOOC.

Основание формулы I с помощью кислоты может быть переведено в соответствующую аддитивную соль, например, взаимодействием эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, как этанол, с последующим упариванием. Для этого взаимодействия принимают во внимание, в частности, кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, могут быть использованы неорганические кислоты, например, серная кислота, азотная кислота, галогенводородные кислоты, как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, далее органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- и многоосновные карбоновые, сульфоновые или серная кислоты, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, молоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и дисульфокислоты, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически приемлемыми кислотами, например, пикраты, могут быть использованы для выделения и/или очистки соединений формулы I.

С другой стороны, соединения формулы I с помощью оснований (например, гидроокиси или карбоната натрия или калия) могут быть превращены в соответствующие соли металлов, в частности, щелочных металлов или щелочноземельных металлов или в соответствующие аммонийные соли.

Предметом данного изобретения является далее применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для получения фармацевтических композиций, в особенности, нехимическим путем. При этом они могут быть использованы вместе с, по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и, в случае необходимости, в комбинации с одним или более другими активными веществами в пригодной дозировочной форме.

Предметом данного изобретения являются далее фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

Эти композиции могут быть использованы в качестве лекарственных средств в медицине и ветеринарии. В качестве носителей принимают во внимание органические и неорганические вещества, пригодные для энтерального (например, перорального), парентерального или местного применения и не реагирующих с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловый спирт, алкиленгликоль, полиэтиленгликоль, триацетат глицерина, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для перорального применения пригодны, в частности, таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, для ректального применения - суппозитории, для парентерального применения - растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее суспензии, эмульсии или имплантаты, для местного применения - мази, кремы или пудра. Новые соединения могут быть лиофилизованы, и полученные лиофилизаты могут быть использованы, например, для получения препаратов для инъекций. Предложенные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как мягчители, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, вспениватели, красители, вкусовые добавки и/или другие активные вещества, например, один или несколько витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут быть использованы при борьбе с заболеваниями, в частности, с гипертонией и сердечной недостаточностью.

При этом соединения согласно изобретению, как правило, применяются предпочтительно в дозах между примерно 1 и 500 мг, особенно между 5 и 100 мг на дозированную единицу. Ежедневная доза составляет предпочтительно примерно от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Индивидуальные дозы для каждого пациента зависят, однако, от различных факторов, например, от активности каждого применяемого соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, цены, времени и пути введения, скорости введения, комбинации лекарственных веществ и тяжести того заболевания, которое подвергается лечению. Предпочтительно пероральное применение.

Выше- и нижеуказанная температура дана в ^oСC. В следующих примерах выражение "обычная обработка" означает: прибавляли, в случае необходимости, воду, устанавливали, в случае необходимости, после образования конечного продукта значение pH между 2 и 10, экстрагировали этилацетатом и дихлорметаном, разделяли, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, упаривали и очищали путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. Значение Rf на силикагеле; элюент этилацетат/метанол 9:1.

Масс-спектрометрия (MS): E1 (ионизация электронным ударом М⁺ FAB (бомбардировка быстрыми атомами) (M+Н)⁺ Пример 1 К раствору 80 мг натрия в 5 мл метанола прибавляли 0,38 г бензальдегида и 1,20 г этилового эфира 2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил) -4-(4-метоксифенил)-4-оксо-бутановой кислоты ("A"), т. пл. 89^oС (полученного взаимодействием 5,5 г этилового эфира 2- (2, 1, 3-бензотиадиазол-5-ил)-уксусной кислоты с 5,5 г 2'-бром-4-метоксиацетофенона и 4 г карбоната калия в 200 мл ацетона, 18 часов с обратным холодильником, этиловый эфир 2-(2,1, 3-бензотиадиазол-5-ил)-уксусной кислоты, т.пл. 40-41^oС получали путем реакции 24,3 г этилового эфира 3,4-диаминофенилуксусной кислоты и 26,9 млм тиониланилина в 80 мл толуола, 4 часа с обратным холодильником и нагревали 1 час с обратным холодильником. После прибавления 5 мл уксусной кислоты нагревали еще 16 часов. Растворитель удаляли и подвергали обычной обработке. Получили 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-бензил-5- гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, FAB 431.

Аналогично получены путем взаимодействия "A" с 2-метоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(2-метоксибензил)-5- гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, т.пл. 131^oС.

с 3-метоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3-метоксибензил) -5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, FAB 460 с 4-метоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-метоксибензил) -5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, т. пл. 70^oС и в качестве побочного продукта 2-(2,1,3-бензотиадиазол- 5-ил)-3-(4-метоксибензил)-4-(4-метоксифенил)-4-оксо-бутеновая кислота, т.пл. 184^oС.

с 3,4-диметоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3,4-диметоксибензил) -5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, т.пл. 62^oС.

с 3,4,5-триметоксибензальдегидом 3- (2, 1, 3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензил) -5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, т. пл. 164^oС, FAB 543 с 3,4-диизопропокси-5-метоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3,4-диизопропокси-5- метоксибензил)-5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, т.пл. 136^oС.

с 3,4,5-триизопропоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3,4,5-триизопропоксибензил) -5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, т.пл. 149^oС с 4-трифторметилбензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-трифторметилбензил) -5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, с 4-цианбензальдегидом 3- (2, 1, 3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-цианбензил)-5-гидрокси- 5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, с 4-метилбензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-метилбензил)-5- гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, т. пл. 58^oС с 3-метил-4-метоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3-метил-4-метоксибензил) -5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, с 4-трет-бутилбензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-трет-бутилбензил) -5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, с (2-метоксикарбонилметилокси-4-метокси)бензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-[(2-метоксикарбонилметилокси- 4-метокси)бензил]-5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, с (2-карбоксиметилокси-4-метокси)бензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-[(2-карбоксиметилокси-4- метокси)бензил] -5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, с 4-этоксикарбонилбензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-этоксикарбонилбензил) -5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, с 4-бензилоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-бензилоксибензил)-5- гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, с 4-диметиламинобензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-диметиламинобензил) 5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, т.пл. 70^oС с 4-нитробензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-нитробензил)-5-гидрокси- 5-(4-метоксифенил) -5H-фуран-2-он, с (1,3-бензодиоксол-5-ил)карбальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-[(1,3-бензодиоксол-5-ил) -метил]-5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, т.пл. 67^oС.

с 3-фтор-4-метоксибензальдегидом 3-(2, 1, 3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3-фтор-4-метоксибензил)- 5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2он, т.пл. 66^oС.

с 3-(N,N-диметиламино)-бензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-[3-(N, N-диметиламино) -бензил]-5-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, с циклогексанкарбальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-циклогексилметил-5-гидрокси- 5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он, т.пл. 153^oС и с циклопентанкарбальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-циклопентилметил-5-гидрокси- 5-(4-метоксифенил)-5H-фуран-2-он.

Аналогично получены взаимодействием этилового эфира 2-(2, 1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-4- оксобутановой кислоты с бензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-бензил-5-гидрокси-5-(1,4- бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, т. пл. 98^oС с 2-метоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(2-метоксибензил)-5-гидрокси- 5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с 3-метоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3-метоксибензил)-5-гидрокси-5-( 1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с 4-метоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-метоксибензил)-5-гидрокси-5- (1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с 3,4-диметоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3,4-диметоксибензил)-5-гидрокси- 5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с 3,4,5-триметоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензил)-5- гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, т.пл. 82^oС с 3,4-диизопропокси-5-метоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3,4-диизопропокси-5- метоксибензил)-5-гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, т. пл. 173^oС с 3,4,5-триизопропоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3,4,5-триизопропоксибензил) -5-гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с 4-трифторметилбензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-трифторметилбензил)-5-гидрокси- 5-(1,4-бензодиоксан-6- ил)-5H-фуран-2-он, с 4-цианбензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-цианбензил)-5-гидрокси-5- (1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с 4-метилбензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(2-метилбензил)-5-гидрокси- 5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с 3-метил-4-метоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3-метил-4-метоксибензил) -5-гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с 4-трет-бутилбензальдегидо 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-трет-бутилбензил)- 5-гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с (2-метоксикарбонилметилокси-4-метокси)бензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-[(2-метоксикарбонилметилокси -4-метокси)бензил]-5-гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H- фуран-2-он, с (2-карбоксиметилокси-4-метокси)бензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-[(2-карбоксиметилокси-4- метокси)бензил] -5-гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H- фуран-2-он, с 4-этоксикарбонилбензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-этоксикарбонилбензил)- 5-гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с 4-бензилоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-бензилоксибензил)-5- гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с 4-диметиламинобензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-диметиламинобензил)- 5-гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с 4-нитробензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-нитробензил)-5- гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с (1,3-бензодиоксол-5-ил)-карбальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-[(1, 3-бензодиоксол-5-ил) -метил]-5-гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с 3-фтор-4-метоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3-фтор-4-метоксибензил)- 5-гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с 3-(N,N-диметиламино)-бензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-[3-(N, N-диметиламино)- бензил]-5-гидрокси-5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, с циклогексанкарбальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-циклогексилметил-5-гидрокси- 5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он, т. пл. 81^oСC и с циклопентанкарбальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-циклопентилметил-5-гидрокси- 5-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5H-фуран-2-он.

Аналогично получают взаимодействием этилового эфира 2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-метилфенил)-4-оксобутановой кислоты с бензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-бензил-5-гидрокси-5-(4- метилфенил)-5H-фуран-2-он, с 2-метоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(2-метоксибензил)-5- гидрокси-5-(4-метилфенил)-5H-фуран-2-он, с 3-метоксибензальдегидом 3-(2, 1, 3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3-метоксибензил)-5- гидрокси-5-(4-метилфенил)-5H-фуран-2-он, с 4-метоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(4-метоксибензил)-5-гидрокси- 5-(4-метилфенил)-5H-фуран-2-он, с 3,4-диметоксибензальдегидом 3-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-4-(3, 4-диметоксибензил)- 5-гидрокси-5-(4-метилфенил)-5H-фуран-2-он, с 3,4,5-триметоксибенз