Производные 1-арилсульфонил-, арилкарбонил- или арилтиокарбонилпиридазина, способ их получения, фармацевтическая композиция

Производные 1-арилсульфонил-, арилкарбонил- или арилтиокарбонилпиридазина, способ их получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к производным 1-арилсульфонил-, арилкарбонил- или арилтиокарбонилпиридазина общей формулы I, где L выбрано из группы, состоящей из Со, CS и SO₂; R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, алкил (С₁-С₆), галоалкил (С₁-С₆), при условии, что когда L - SO₂, R₁ и R₂ одновременно не представляют собой водород; R₃ независимо представляет от 1 до 3 групп, состоящих из водорода, галогена, алкила (С₁-С₆), галоалкила (С₁-С₆); Х выбирают из (СН₂)_n или Y(СН₂)_n-1, где Y - О или S, а n = 1, 2, 3. Новые производные представляют собой нестероидные гетероциклические соединения, которые действуют как селективные прогестины и/или антипрогестины, обладающие высокой аффинностью in vitro по отношению к рецептору прогестина матки, грудной железы или костей. Как таковые, нестероидные гетероциклические производные могут быть использованы для контрацепции, при менопаузе, остеопорозе или эндометриозе. Описан также способ получения и фармкомпозиция на основе заявленных соединений. 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл.

Известны некоторые промежуточные соединения, используемые в синтезе заявленных соединений. Например, 3,4-диазо-1,2,3,9,10,10а-гексагидрофенантрен-2-он (A) и 3,4,4а,5,6,7-гексагидро-2Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2с]пиридазин-2-он (B) описаны Holava и Partyka. 2,4,4а,5-Тетрагидро-3Н-индено[1,2с]пиридазин-3-он (C) описаны Toma, Cignarella и др.

Синтез 7-бром-4-метил-1-тетралона (E)-соединения, относящегося к промежуточным соединениям, используемым в данном изобретении, из 4-метил-1-тетралона (D), описан (устно) проф. R. Danheiser из MIT. Несмотря на то, что Danheiser описывает синтез соединения, раскрытого в литературе, его способ подобен способу, используемому в данном случае, для получения неизвестных прежде соединений, используемых для синтеза соединений по данному изобретению.

В литературе отсутствует описание тригалогенированных бензоциклоалканонов.

Из дигалобензоциклоалканонов известны только 6,7-дифтор- и 6,7-дихлортетралоны, однако их получают другим способом. W. M. Owton и М.Brunavs. Synthetic Communications, 21, 981 (1991).

Никакие дибромбензоциклоалканоны неизвестны.

Все монобромтетралоны известны, за исключением 8-бром-1-тетралона.

Ни одно из заявленных соединений по данному изобретению не было описано ранее.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой I: где L представляет CO, CS или SO₂; R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, содержащей H, галоген, алкил (C₁-C₆), галоалкил (C₁-C₆), нитро, циано, карбоксил и карбоалкоксил(C₁-C₆); при условии, что когда L представляет SO₂, R₁ и R₂ не могут одновременно представлять собой водород; R₃ независимо равен 1, 2 или 3 в любой модели подстановки следующих веществ: H, галоген, алкил (C₁-C₆), галоалкил (C₁-C₆), нитро, карбоксил или карбоалкоксил(C₁-C₆); X представляет собой бирадикал формулы (CH₂)_n или Y-(CH₂)_n-1, где n - целое число от 1 до 3, a Y = O или S.

В рамках данного изобретения, если не указано иначе, один или вместе с другим соединением, алкил определяется как 1-6 атомов углерода и может быть разветвленным (в этом случае он имеет по крайней мере 3 атома углерода) или неразветвленным. Галоген определяют как хлор, бром, фтор или иод. Алкокси относится к группам, производным спиртов, имеющих 1-6 атомов углерода, а галоалкил определяют как соединение, содержащее алкильную группу, имеющую 1-3 атомов углерода, такую как трифторметил.

Соединения по данному изобретению представляют собой нестероидные гетероциклические соединения, которые могут действовать как селективные прогестины и/или антипрогестины, обладающие большим сходством in vitro с рецептором прогестина матки, грудной железы или костей, а также биологической активностью при внутривенном, подкожном и пероральном введении. Поэтому они могут быть использованы как терапевтические средства в связи с контрацепцией, менопаузой, эндометриозом, раком молочной железы, синхронизацией циклов, прерыванием беременности, стимуляцией родов или остеопорозом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ИЗОБРЕТЕНИЯ Более конкретно, настоящее изобретение относится к серии нестероидных гетероциклических соединений, чья активность мимикрирует активность прогестинов и/или антипрогестинов, имеющих большое сходство (аффинность) in vitro с рецептором прогестинов матки, грудной железы или костей.

Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются такие соединения, где L = SO₂, по крайней мере, один из R₁ и R₂ представляет собой галоген, R₃ представляет собой галоген и/или CF₃, а X = (CH₂)_n, где n = 1-3. Другая предпочтительная группа соединений по данному изобретению включает такие соединения, где L = CO или CS, R₁ и R₂ представляют собой водород, R₃ - 3,4-дихлор, а X = (CH₂)_n, где n = 1-3.

Соединения по данному изобретению могут быть получены в соответствии с Реакционной схемой 1 (см. в конце описания).

Как видно из Реакционной схемы 1, соответствующим образом замещенный бензоциклоалканон (II) превращают в циклический ацилгидразон (III) известным способом, таким как способ Holava и Partyka (J. Med. Chem, 14, 262 (1971)). В общем, данный способ включает превращение II в ненасыщенную кетокислоту, используя глиоксиловую кислоту и основание, с последующим восстановлением ненасыщения путем нагревания цинка в уксусной кислоте и обработки восстановленной кетокислоты гидразином для образования III.

Затем замещенный циклический ацилгидразон (III) превращают в циклический гидразон (IV) реакцией с восстановителем, таким как, например, гидрид или диборан лития алюминия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, известным способом, например, описанным J-L. Aubagnac, J. Elguero, R. Jacquier, R. Robert., Bull. Chem. Soc. France, 2859 (1972).

Полученный циклический гидразон (IV) ацилируют с соответствующим образом замещенным бензоилгалогенидом или сульфонилгалогенидом в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, с основанием, таким как триэтиламин, для получения нестероидного гетероциклического производного (I).

Продукт отделяют и очищают известными специалистам способами, например, вливая реакционную смесь в разбавленную кислоту, например, соляную кислоту, и экстрагируя смесь органическим растворителем, таким как метиленхлорид или этилацетат. Органический слой концентрируют и остаток подвергают кристаллизации или очистке хроматографией на силикагеле. Фракции, содержащие продукт, выпаривают, а остаток подвергают перекристаллизации для получения желаемых соединений.

Амиды, получаемые этим способом, могут быть превращены в тиоамиды (L = CS) реакцией с реактивом Lawesons или P₂S₅ в толуоле.

Некоторые из галогенированных исходных материалов неизвестны в литературе. Эти соединения могут быть получены способом, показанным на Реакционной схеме 2 (см. в конце описания).

Как видно, добавление 1,2 эквивалентов галогенирующего агента в присутствии хлорида алюминия приводит к получению двух изомерных моногалобензоциклоалканонов, где галоген вводят в кетогруппу в мета-положении. Добавление более чем 2 эквивалентов галогенирующего агента в присутствии хлорида алюминия приводит к получению дигалобензоциклоалканонов, а также двух изомерных тригалобензоциклоалканонов. Кроме того, моногалобензоциклоалканоны могут быть галогенированы другим галогеном для получения смешанных заместителей, таких как, например, 6-бром-5-хлор-1-тетралон или 5-хлор-7-иод-1-тетралон.

Активность соединений по данному изобретению показана путем тестирования в анализе по связыванию рецептора прогестина, а также прогестиновом анализе "Ex Vivo".

Связывание рецептора прогестина Используемая процедура по существу является процедурой, описанной J.L. McGuire, C.D. Bariso, A.P. Shroff. Biochemistry 13, 319 (1974).

Матки новозеландских кроликов (от 1,5 до 2,5 кг) помещают в холодный буферный раствор A (0,01 М трис-HCl, pH 8,0, 0,001 этилендиаминотетрауксусной кислоты (ЭДТА), 0,25 М сахарозы). Матки измельчают, промывают и гомогенизируют в холодном буферном растворе A. Гомогенат (2 г влажных тканей/мл буферного раствора) центрифугируют при 220000 G в течение 1 часа при 4^oC. Высокоскоростную супернатантную фракцию используют в качестве препарата рецептора.

Сравнительный анализ по связыванию проводят, смешивая ³H-R5020 с препаратом рецептора и добавляя известное количество немаркированного соединения. Смесь инкубируют при 4^oC в течение 18 часов. Соединения, связанные с рецептором, отделяют от свободных соединений в растворе, используя нагруженную декстраном угольную пыль, и определяют количество изотопов, связанных с рецептором. Подавление, составляющее 20% или более от контрольного связывания изотопов, считается значительным.

Подобный метод может быть использован для определения связывающей аффинности по отношению к рецептору прогестина, получаемого из ткани грудной железы или кости.

Тест на прогестин "Ex Vivo" Введение ³Н-тимидина в клетки T47-D используют для определения действия соединений на пролиферацию клеток T47-D. Соединения по данному изобретению способны воздействовать in vivo на биологические условия, модулированные прогестином, где они показывают значительное влияние на рост клеток T47-D.

Подобный метод используют для определения воздействия тест-соединений на клетки человеческих костей ТЕ85.

T47-D (линия человеческой грудной железы) используют, применяя обычные стерильные методы. Клетки помещают в среду RPMI1640, содержащую фетальную бычью сыворотку (10%) и инсулин (0,2 межд. ед./мл). Клетки обрабатывают трипсином и пассируют, используя стандартные процедуры.

Клетки засевают в 96-луночные микротитрационные планшеты, инкубируя в среде RPMI (не содержащей красного фенола и инсулина и содержащей фетальную бычью сыворотку, обработанную 5% углем) при 37^oC в атмосфере, состоящей из 95% воздуха и 5% CO₂. Спустя приблизительно 48 часов использованную среду заменяют свежей, содержащей тест-соединения, растворенные в диметилсульфоксиде (конечная концентрация - 0,1%), и клетки инкубируют в течение приблизительно 22 часов. Добавляют ³Н-тимидин и продолжают инкубирование в течение еще 4 часов. Затем тест прекращают, добавляя избыточное количество немаркированного тимидина. Клетки отмывают от растворимого тимидина, обрабатывают трипсином и собирают, используя стандартные процедуры. Количество ³H-тимидина, введенного в ДНК, определяют с помощью подсчета в жидкой фазе. Первичными стандартами являются промегестон, сильный синтетический прогестин, и RU486, антипрогестин. Тест-соединения обычно подвергают скринингу при концентрации от 0,1 до 1000 нМ. Соединение считается активным, если оно стимулирует или ингибирует введение тимидина. Результаты выражают в виде концентрации тест-соединений, необходимой для увеличения пролиферации в 2 раза по сравнению с контролем (SC₂₀₀), или концентрации, необходимой для ингибирования пролиферации, индуцированной промегестоном, на 50% (EC₅₀). Величина менее 1000 нМ считается активной.

Подробности применения используемой процедуры описаны в следующих источниках: C.Christensen, D.Gunter, D.Saunders, V.Malviya, Gynecol. Oncol., 28, 25 (1987); J.Puzas, R.Drivdahl, G.Howard, D.Baylink, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , 166, 113 (1981); I.Keydar, L.Chen, S.Karby, F.Weiss, J.Delarea, M.Raduy, S.Chaitcik, H.Brenner, Eur. J. Cancer, 15, 659, (1979).

ТАБЛИЦЫ Таблица 1 показывает примеры изобретения с молекулярными формулами, температурой плавления, связующей аффинностью, выраженной в виде концентрации соединения в наномолях на литр (х 10^-9 M), необходимой для вытеснения 50% H³ марки R5020 из цитозольного рецептора прогестина матки кролика (IC₅₀), а также способность пролиферировать или ингибировать пролиферацию T47D, индуцированную R5020, человеческих клеток карциномы молочной железы (T47D). Если в колонке T47D не указано никакого значения, это означает, что конкретное соединение не подвергалось тестированию.

Таблицы 2 и 3 показывают несколько примеров изобретения с молекулярными формулами, температурами плавления и активностью, выраженной в виде среднего увеличения пролиферации клеток костей при 5 концентрациях (CP), или в виде концентрации соединения в наномолях на литр (х 10^-9 М), необходимой для вытеснения 50% винилнортестерона (VNT) марки I¹²⁵ из рецептора прогестина человеческой кости (BPR) (IC₅₀). Если в колонке CP не указано никакого значения, это означает, что конкретное соединение не подвергалось тестированию.

Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение по данному изобретению в однородной смеси с фармацевтическим носителем, могут быть получены в соответствии с обычными фармацевтическими методами приготовления смесей. Носитель может иметь самые разнообразные формы в зависимости от желаемой формы введения препарата, например, внутривенной, пероральной или парентеральной. При приготовлении пероральных лекарственных форм соединений могут быть использованы любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и т.п., для пероральных жидких препаратов (таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы), или носители, такие как крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие вещества, замасливатели, связующие вещества, расщепители и т.п., для пероральных твердых препаратов (таких как, например, порошки, капсулы и таблетки). Благодаря легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную пероральную единичную лекарственную форму. В этом случае применение твердых фармацевтических носителей очевидно. При желании на таблетки может быть нанесено сахарное или энтеросолюбильное покрытие с использованием стандартных методов. В случае парентерального введения, носитель обычно включает стерильную воду, при этом также можно применять другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости или сохранности. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекций. В этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Возможными показаниями для применения фармацевтических композиций по данному изобретению являются контрацепция, менопауза, эндометриоз, рак молочной железы, синхронизация циклов, прерывание беременности, стимуляция родов или остеопороз, особенно эндометриоз, контрацепция и остеопороз. Препарат обычно применяют в виде лекарственной единицы, например, таблетки, капсулы, порошка и т.п., в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 500 мг/кг/день, предпочтительно, приблизительно от 10 до приблизительно 100 мг/кг/день активного ингредиента. Точная доза может варьироваться в зависимости от возраста и состояния пациента, а также в зависимости от случая.

ПРИМЕРЫ 1. Получение исходных материалов и промежуточных соединений, используемых для получения окончательных продуктов по данному изобретению Последующие Разделы A, B и C содержат описание получения определенных исходных материалов и промежуточных соединений, используемых для получения соединений по данному изобретению.

A. Получение галобензоцикланонов В следующих примерах N-бромосукцинимид может быть замещен бромом и N-хлоросукцинимидом, или же для получения хлорных соединений может быть использован хлор. N-иодосукцинимид дает йодные аналоги.

1-инданон (VI) VIIa, X=Br; VIIb, Y=Br: VIIc. X=Y=Br 6-Броминдан-1-он (VIIb) и 4-броминдан-1-он (VIIa) 250-Миллилитровую трехгорловую колбу с круглым дном оснащают охлаждаемым водой холодильником Либиха, механической мешалкой и загрузочной воронкой с уравновешенным давлением, защищенной с помощью осушительных трубок. В колбу помещают безводный хлорид алюминия (16,6 г, 0,125 мол) и при перемешивании двумя порциями в течение 3 минут добавляют 1-инданон (VI) (6,60 г, 0,05 мол), измельченный до мелкого порошка с помощью ступки и пестика. Бурное выделение газообразного HCl сопровождается умеренной экзотермической реакцией, при этом смесь быстро превращается в темно-коричневую однородную суспензию, перемешиваемую в течение еще 10 минут.

К хорошо перемешанной смеси в течение 10 минут по каплям добавляют бром (3,1 мл, 0,06 мол). После окончания добавления брома, расплавленную смесь нагревают в водяной бане до 80^oC в течение 5 минут. В горячем виде смесь выливают в 100 г измельченного льда и 20 мл концентрированной соляной кислоты. Затем ледяную смесь перемешивают в течение 10 минут, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют эфиром (2 х 200 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают водой (2 х 100 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая 10,6 г красного масла, кристаллизующегося при хранении при комнатной температуре.

Анализ продукта с помощью газовой хроматографии и масс-спектроскопии показывает смесь 1: 1 моноизомеров. Материал хроматографируют на колонке с силикагелем (45 х 10 см), используя н-гексан/тетрагидрофуран (8:1) для разделения изомеров. Разделенные изомеры перекристаллизовывают из гексана, получая 3,8 г 6-броминдан-1-она (VIIa) и 4,0 г 4-броминдан-1-она (VIIb).

VIIa: выход 37,7%; т.пл. 108-109^oC, светло-желтые призмы; ИК (KBr) 1712 см^-1; ¹H ЯМР (CDCl₃) 2,70-2,74 (м, 2H), 3,08-3,12 (м, 2H), 7,35-7,38 (д, 1H), 7,66-7,70 (дд, 1H), 7,87-7,88 (д, 1H); мс м/z 211; Элементный анализ для C₉H₇BrO: Вычислено: C 51,22; H 3,34.

Найдено: C 51,10, H 3,25.

VIIIb: выход 35,8%; т.пл. 90-92^oC, светло-желтые призмы; ИК (KBr) 1709 см^-1; ¹H ЯМР (CDCl₃) 2,71-2,75 (м, 2H), 3,06-3,09 (м, 2H), 7,25-7,30 (дд, 1H), 7,69-7,71 (д, 1H), 7,74-7,76 (дд, 1H); мс м/z 211; Элементный анализ для C₉H₇BrO: Вычислено: C 51,22; H 3,34.

Найдено: C 50,38, H 3,24.

7-Бромо-1-тетралон (IXa) и 5-1-тетралон (IXb) 1-Тетралон (VIII) 1-Тетралон (VIII) (7,3 г, 0,05 мол) добавляют по каплям к безводному хлориду алюминия (16,6 г, 0,125 мол) при энергичном перемешивании в течение 3 минут. К образующейся суспензии добавляют бром (3,71 мл, 0,06 мол) в течение 10 минут. Завершив добавление брома, смесь нагревают до 80^oC в течение 5 минут и в расплавленном состоянии выливают в 150 г измельченного льда, содержащего 20 мл 12 N HCl. После такой же обработки как и в примере 1, получают 10,85 г коричневого масла. Масло хроматографируют на колонке с силикагелем (45 х 10 см), используя гексан:тетрагидрофуран (8:1). Разделенные изомеры перекристаллизовывают из гексана, получая 4,2 г 7-бром-1-тетралона (IXa) и 4,5 г 5-бром-1-тетралона (IXb).

IXa: выход 37,2%; т. пл. 74-75^oC, светло-желтые призмы; ИК (KBr) 1676 см^-1; ¹H ЯМР (CDCl₃) 2,09-2,18 (м, 2H), 2,63-2,67 (т, 2H), 2,89-2,93 (т, 2H), 7,13-7,16 (д, 1H), 7,55-7,58 (дд, 1H), 8,14-8,15 (д, 1H); мс м/z 225; Элементный анализ для C₁₀H₉BrO: Вычислено: C 53,36; H 4,03.

Найдено: C 53,14; H 3,96.

IXb: выход 39,8%; т. пл. 45-46^oC, светло-желтые призмы; ИК (KBr) 1679 см^-1; ¹H ЯМР (CDCl₃) 2,11-2,20 (м, 2H), 2,62-2,67 (т, 2H), 2,94-3,03 (т, 2H), 7,15-7,21 (дд, 1H), 7,71-7,74 (дд, 2H), 7,99-8,02 (дд, 2H), мс м/z 225; Элементный анализ для C₁₀H₉BrO: Вычислено: C 53,36; H 4,03.

Найдено: C 52,97; H 3,94.

5,7-дибром-1-тетралон (IXc), 5,6,7-тpибpoм-1-тетpaлoн (IXd) и 5,7,8-трибром-1-тетралон (IXe) IXc, X=Y=Br, W=Z=H IXd. X=Y=W=Br, Z=H; IXe, X=Y=Z=Br, W=H Бром (7,42 r, 0,12 мол) добавляют по каплям к суспензии, получаемой из безводного хлорида алюминия (16,6 г, 0,125 мол) и 1-тетралона (VIII) (0,05 мол), как в Примере 1. В результате после обработки получают 15,0 г коричневого масла, кристаллизующегося при хранении. Анализ с помощью газовой хроматографии и масс-спектроскопии показывает смесь, состоящую из 87% дибромированного продукта и 13% 1:1 смеси трибромированных изомеров. После хроматографии и перекристаллизации из гексана получают 7,7 г.

IXc: выход 51%; т.пл. 60-61^oC, светло-желтые призмы; ИК (KBr) 1690 см^-1; ¹H ЯМР (CDCl₃) 2,11-2,20 (м, 2H), 2,62-2,66 (дд, 2H), 2,93-2,97 (т, 2H, J = 6,2 Гц), 7,88 (д, 1H, J = 2 Гц), 8,13 (д, 1H, J = 2 Гц); мс м/z 304; Элементный анализ для C₁₀H₈Br₂O: Вычислено: C 39,51; H 2,65.

Найдено: C 39,41, H 2,49.

8-Бром-1-бензосуберон (XIa) и 6-бром-1-бензосуберон (XIb) XIa, X=Br, XIb, Y=Br; XIc, X=Y=Br Следуя общим процедурам, описанным выше для получения тетралонов, после обычной обработки смеси бензосуберона (X) (8,01 г, 0,05 мол), хлорида алюминия (16,6 г, 0,125 мол.) и брома (3,07 мл, 0,06 мол) получают 11,87 г коричневого масла. Анализ с помощью газовой хроматографии и масс-спектроскопии показывает 1:1 смесь моноизомеров, содержащих 2% дибромизомеров.

XIa: выход 30%; т.пл. 38-38,5^oC, беловатый порошок; мс м/z 239; Элементный анализ для C₁₁H₁₁BrO: Вычислено: C 55,25, H 4,64.

Найдено: C 54,83, H 4,62.

XIb: выход 32%; прозрачное масло, темп. кипения 101-105^o @ 0,12 мм Hg; мс м/z = 239; Элементный анализ для C₁₁H₁₁BrO: Вычислено: C 55,25, H 4,64.

Найдено: C 55,32, H 4,59.

5,6-Дибром-1-тетралон (XIIa) и 6,7-дибром-1-тетралон (XIIb) XIIa, Y=Br, X=H XIIb, X=Br, Y=H Используя методы, описанные выше, для бромирования тетралона, после обычной обработки смеси 6-бром-1-тетралон (XII) (2 г, ммол), хлорида алюминия (16,6 г, 0,125 мол) и брома (3,07 мл, 0,06 мол) получают 1,87 г коричневого масла.

В. Получение циклических ацилгидразонов 3,4-Диазо-1,2,3,9,9а-тетрагидрофлуорен-2-он (XIII) Целевое соединение получают в соответствии с описанием L. Toma, G. Cignarella, D. Barlocco, F. Ronchetti, J. Med. Chem., 33, 1591-4, 1990.

3,4-Диазо-1,2,3,9,10,10а-гексагидрофенантрен-2-он (XIV) Целевое соединение получают в соответствии с описанием Н.М. Holava, R.A. Partyka, J. Med. Chem., 14, 262 (1971).

3,4,4a, 5,6,7-Гексагидро-2H-бензо[6,7] циклогепта [1,2с] пиридазин-2-он (XV) Целевое соединение получают в соответствии с описанием Н.М. Holava, R.A. Partyka, J. Med. Chem. 14, 262 (1971).

8-Бром-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10а-гексагидрофенантрен-2-он (XVI) Целевое соединение получают обработкой 5-бром-1-тетралона (IXb) (20 ммол) глиоксиловой кислотой (20 ммол); продукт восстанавливают избытком цинка в уксусной кислоте и обрабатывают избытком гидразина известными способами, как описано Н.М. Holava, R.A. Partyka, J. Med. Chem. 14, 262 (1971), для получения целевого соединения.

7,8-Дибром-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10а-гексагидрофенантрен-2-он (XVII) Целевое соединение получают обработкой 5,6-дибром-1-тетралона (XIIa) (10 ммол) глиоксиловой кислотой (10 ммол); продукт восстанавливают избытком цинка в уксусной кислоте, а затем обрабатывают избытком гидразина, как описано Н. М. Holava, R.A.Partyka, J. Med. Chem. 14, 262 (1971), для получения целевого соединения.

7-Хлор-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10а-гексагидрофенантрен-2-он (XVIII) Целевое соединение получают обработкой 6-хлор-1-тетралона (Rosowsky A., Chaykovsky М. , Yeager S.A., et al., J. Het. Chem. 8, 809 (1971)) (50 ммол) глиоксиловой кислотой (50 ммол) и основанием, потом восстанавливают избытком цинка в уксусной кислоте, а затем обрабатывают избытком гидразина, как описано Н.М.Holava, R.A.Partyka, J. Med. Chem. 14, 262 (1971), для получения целевого соединения.

8-Бром-3,4,4а, 5,6,7-гексагидро-2H-бензо[6,7] циклогепта-[1,2с] пиридазин-2-он (XIX) Целевое соединение получают обработкой 6-бром-1-бензосуберона XIb глиоксиловой кислотой, потом восстанавливают избытком цинка в уксусной кислоте, а затем обрабатывают избытком гидразина, как описано Н.М.Holava и R.A.Partyka, J. Med. Chem. 14, 262 (1971), для получения целевого соединения.

C. Получение циклических гидразонов 3,4-Диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен (XX) 3,4-Диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен-2-она (XIV) (2,5 г, 12,5 ммол) растворяют в тетрагидрофуране и по каплям добавляют 1 эквивалент литий-алюминийгидрида (21 мл, 1 М р-р в ТГФ). Через 30 минут при 22^oC по каплям добавляют 15% раствор NaOH, а желатинообразный осадок фильтруют. Фильтрат высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха, получая масло, используемое в качестве исходного материала без дальнейшей очистки.

7-Хлор-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен (XXI) 7-Хлор-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен-2-он (XVIII) растворяют в тетрагидрофуране и по каплям добавляют 1 эквивалент литий-алюминийгидрида (1 М раствор в тетрагидрофуране). Через 30 минут при 22^oC по каплям добавляют 15% раствор NaOH, а осадок фильтруют. Фильтрат высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха, получая масло, используемое в качестве исходного материала без дальнейшей очистки.

8-Бром-3,4,4а, 5,6,7-гексагидро-2H-бензо[6,7] циклогепта[1,2с]пиридазина (XXII) 8-Бром-3,4,4а, 5,6,7-гексагидро-2H-бензо[6,7] циклогепта[1,2с] пиридазин-2-он (XIX) (1 г, 3,4 ммол) растворяют в тетрагидрофуране и по каплям добавляют 2 эквивалента диборана (1 М раствор в тетрагидрофуране). Через 2 часа при 22^oC реакцию резко охлаждают 1 мл 6 М HCl и нейтрализуют 50% раствором NaOH, затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, получая масло, используемое без дальнейшей очистки.

8-Бром-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен (XXIII) 8-Бром-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен-2-он (XVI) (1,0 г, 3,6 ммол) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и по каплям добавляют 2 эквивалента диборана (1 М раствор в тетрагидрофуране). Через 1 час реакцию нагревают на паровой бане при 22^oC в течение 5 минут, затем резко охлаждают 1 мл 6 М HCl и нейтрализуют 15% раствором NaOH, а потом высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, получая масло, используемое без дальнейшей очистки.

7,8-Дибром-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен (XXIV) 7,8-Дибром-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10а-гексагидрофенантрен-2-он (XVII) (0,71 г, 1,98 ммол) суспендируют в тетрагидрофуране и при 22^oC по каплям добавляют 2 эквивалента диборана (3,96 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране). Смесь недолго нагревают до 45^oC, чтобы растворить все твердые вещества, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 60 часов. Реакцию резко охлаждают 1 мл 6 М HCl и нейтрализуют 50% раствора NaOH, а затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха, получая масло, используемое в качестве исходного материала без дальнейшей очистки.

3,4-Диазо-1,2,3,9,9а-тетрагидрофлуорен (XXV) 3,4-Диазо-1,2,3,9,9а-тетрагидрофлуорен-2-он (XIII) (3,5 г, 17,5 ммол) растворяют в тетрагидрофуране и по каплям добавляют 1 эквивалент литий-алюминийгидрида (1 М раствор в тетрагидрофуране). Через 30 минут при 22^oC по каплям добавляют 15% раствор NaOH, а желатинообразный осадок фильтруют. Фильтрат высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха, получая масло, используемое в качестве исходного материала без дальнейшей очистки.

3,4-Диазо-9-окса-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен (XXVI) 3,4-Диазо-9-окса-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен-2-он (15 ммол), полученного как описано в G. Cignarella, D. Barlocco, M.M. Curzu, G.A. Pinna, P. Cazzulani, M. Cassin, B. Lumachi, Eur. J. Med. Chem. 25(9), 749-56, (1990), восстанавливают, как описано выше, 2 эквивалентами диборана.

3,4-Диазо-9-тиа-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен (XXVII) 3,4-Диазо-9-тиа-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен-2-он (10 ммол), полученного как описано в Tohru Nakao, Hiroshi Tanaka, Yasuto Motitomo, Shuzo Takehara, Kenichi Demizu, Tetsuya Tahara, Yakugaku Zasshi, 110(12), 922-31 (1990), восстанавливают, как описано выше, двумя эквивалентами диборана.

Следующие примеры служат для иллюстрации данного изобретения, а не для ограничения его объема.

ПРИМЕРЫ Пример 1: 8-Бром-3,4,4а,5,6,7-гексагидро-2-(4-иодбензолсульфонил)-2H-бензо[6,7]циклогепта[1,2с]пиридазин 8-Бром-3,4,4а, 5,6,7-гексагидро-2H-бензо[6,7] циклогепта[1,2с] пиридазин (XIX) (1,0 г, 3,6 ммол) и 4-иодбензолсульфонил хлорид (1,1 г, 3,6 ммол) соединяют в растворе 50 мл дихлорметана и 50 мл пиридина. Смесь перемешивают при 22^oC в течение 64 часов, при этом она приобретает темно-красную окраску. Смесь концентрируют при пониженном давлении, раствор пиридина выливают в 6 М HCl и лед, а затем экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и фильтруют через силикагель, элюируя дихлорметаном, получая 1,3 г твердого беловатого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси изопропанол/хлороформ для получения твердого белого вещества, имеющего температуру плавления 180-181^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₁₈BrIN₂O₂S: Вычислено: C 41,85, H 3,33, N 5,14.

Найдено: C 41,68, H 3,27, N 5,03.

Пример 2: 8-Бром-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидро-3-(4-иодбензолсульфонил)фенантрен 8-Бром-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен (XXI) (1,0 г, 3,77 ммол) и 4-иодбензолсульфонил хлорид (1,14 г, 3,77 ммол) соединяют в 100 мл пиридина. Смесь перемешивают при 22^oC в течение 16 часов, при этом она приобретает темно-красную окраску. Затем смесь выливают в 6 М HCl и лед и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и фильтруют через силикагель, элюируя дихлорметаном, получая 0,3 г сырого материала, который перекристаллизовывают из гексана для получения 0,28 г твердого беловатого вещества, имеющего температуру плавления 197-198^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₁₆BrIN₂O₂S: Вычислено: C 40,76, H 3,04, N 5,27.

Найдено: C 40,59, H 2,89, N 5,06.

Пример 3: 7,8-Дибром-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидро-3-(4-иодбензолсульфонил)фенантрен 7,8-Дибром-3,4-диaзo-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен (XVII) (0,7 г, 1,9 ммол) и 4-иодбензолсульфонил хлорид (0,65 г, 2,1 ммол) соединяют в 100 мл пиридина. Смесь перемешивают при 22^oC в течение 16 часов, при этом она приобретает темно-красную окраску. Смесь выливают в 6 М HCl и лед и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и фильтруют через силикагель, элюируя дихлорметаном, получая сырой материал, который перекристаллизовывают из гексана для получения 0,1 г твердого белого вещества, имеющего температуру плавления 202-203^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₁₅Br₂IN₂O₂S: Вычислено: C 35,44, H 2,48, N 4,59.

Найдено: C 35,54, H 2,47, N 4,61.

Пример 4: 7-Хлор-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10а-гексагидро-3- (4-иодбензолсульфонил)фенантрен 7-Хлор-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10а-гексагидрофенантрен (XXI) (1,1 г, 5,0 ммол) и 4-иодбензолсульфонил хлорид (1,2 г, 3,9 ммол) соединяют в растворе 50 мл дихлорметана и 50 мл пиридина. Смесь перемешивают при 22^oC в течение 20 часов, при этом она приобретает темно-красную окраску. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и раствор пиридина выливают в 6 М HCl и лед и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и фильтруют через силикагель, элюируя дихлорметаном, получая твердое беловатое вещество, которое перекристаллизовывают из гексана для получения 0,5 г твердого белого вещества, имеющего температуру плавления 194-196^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₁₀ClIN₂O₂S: Вычислено: C 44,42, H 3,31, N 5,76.

Найдено: C 44,73, H 3,24, N 5,31.

Пример 5: 7-Хлор-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидро-3-(2,5-дихлорбензолсульфонил)фенантрен 7-Хлор-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен (XXI) (1,0 г, 4,7 ммол) и 2,5-дихлорбензолсульфонил хлорид (1,2 г, 4,9 ммол) соединяют в 100 мл пиридина. Смесь перемешивают при 22^oC в течение 16 часов, при этом она приобретает темно-красную окраску. Смесь выливают в 6 М HCl и лед и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и фильтруют через силикагель, элюируя дихлорметаном, получая 0,5 г сырого материала, который дважды перекристаллизовывают из смеси гексан/хлороформ для получения 0,25 г твердого беловатого вещества, имеющего температуру плавления 186-187^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₁₅Cl₃N₂O₂S: Вычислено: C 50,31, H 3,52, N 6,52.

Найдено: C 50,23, H 3,45, N 6,44.

Пример 6: 3-(3,4-дихлорбензоил)-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a- гексагидрофенантрен 3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен (XXI) (2,67 г, 14,3 ммол) и 3,4-дихлорбензоилхлорид (3,0 г) соединяют в 100 мл пиридина и перемешивают при 22^oC в течение 16 часов. Смесь выливают в дихлорметан и дважды промывают 2 М HCl, затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют и фильтруют через силикагель, элюируя дихлорметаном, получая 3,7 г твердого беловатого вещества, имеющего температуру плавления 154-155^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₁₆Cl₂N₂O: Вычислено: C 63,52, H 4,49, N 7,80.

Найдено: C 63,18, H 4,39, N 7,52.

Пример 7: 2-(3,5-дихлорбензоил)-3,4,4a,5,6,7-гексагидро-2H-бензо[6,7] циклогепта[1,2с]пиридазин 3,4,4a,5,6,7-Гексагидро-2H-бензо[6,7]циклогепта[1,2с]пиридазин (XV) (2,0 г, 10 ммол) и 3,5-дихлорбензоилхлорид (2,1 г, 10 ммол) соединяют в 75 мл дихлорметана и добавляют 5 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 22^oC в течение 16 часов и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают разбавленной HCl, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получая 2,5 г твердого белого вещества, имеющего температуру плавления 115-116^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₈Cl₂N₂O: Вычислено: C 64,35, H 4,86, N 7,50.

Найдено: C 64,38, H 4,56, N 7,56.

Пример 8: 2-(3,4-дифтортиобензоил)-3,4,4a,5,6,7-гексагидро-2H-бензо[6,7] циклогепта[1,2с]пиридазин 3,4,4a, 5,6,7-Гексагидро-2H-бензо[6,7] циклогепта[1,2с] пиридазин (XV) (2,0 г, 10 ммол) и 3,4-дифторбензоилхлорид (2,1 г, 10 ммол) соединяют в 75 мл дихлорметана и добавляют 5 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 22^oC в течение 16 часов и высушивают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают разбавленной HCl, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получая 2,8 г светло-желтого твердого вещества, имеющего температуру плавления 117-118^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₈F₂N₂O: Вычислено: C 70,58, H 5,33, N 8,23.

Найдено: C 70,59, H 5,26, N 8,35.

Пример 9: 2-(3,4-дихлорбензоил)-3,4,4а,5,6,7-гексагидро-2H-бензо[6,7] циклогепта[1,2с]пиридазин 3,4,4а, 5,6,7-Гексагидро-2H-бензо[6,7] циклогепта[1,2с] пиридазин (XV) (2,24 г, 11,2 ммол) и 3,4-дихлорбензоилхлорид (2,34 г, 11,2 ммол) соединяют в 100 мл дихлорметана и добавляют 10 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 22^oC в течение 16 часов и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают разбавленной HCl, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получая 2,0 г светло-желтого твердого вещества, имеющего температуру плавления 136-137^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₈Cl₂N₂O: Вычислено: C 64,35, H 4,86, N 7,50.

Найдено: C 64,29, H 4,80, N 7,39.

Пример 10: 3-(3,4-дифторбензоил)-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен 3,4-Диазо-1,2,3,9,10,10а-гексагидрофенантрен (XIV) (1,83 г, 9,82 ммол) и 3,4-дифторбензоилхлорид (1,73 г, 9,82 ммол) соединяют в 75 мл дихлорметана и добавляют 5 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 22^oC в течение 16 часов и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают разбавленной HCl, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получая 1,4 г твердого белого вещества, имеющего температуру плавления 146-147^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₁₆F₂N₂O: Вычислено: C 69,93, H 4,94, N 8,58.

Найдено: C 69,78, H 4,72, N 8,79.

Пример 11: 3-(3,5-дихлорбензоил)-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен 3,4-Диазо-1,2,3,9,10,10а-гексагидрофенантрен (XIV) (2,67 г, 14,3 ммол) и 3,5-дихлорбензоилхлорид (3,0 г) соединяют в 250 мл дихлорметана и добавляют 10 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 22^oC в течение 1 часа и выпаривают досуха при пониженном давлении. Желтый остаток растворяют в дихлорметане и промывают разбавленной HCl, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью эфир/дихлорметан (2:1), получая 3,0 г твердого белого вещества, имеющего температуру плавления 141-142^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₁₆Cl₂N₂O: Вычислено: C 63,52, H 4,49, N 7,84.

Найдено: C 63,45, H 4,14, N 7,70.

Пример 12: 3-(3,4-дихлорбензоил)-3,4-диазо-9-окса-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен 3,4-Диазо-9-окса-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен (XXVI) (1,73 г, 9,2 ммол) и 3,4-дихлорбензоилхлорид (1,93 г) соединяют в 200 мл дихлорметана и добавляют 150 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 22^oC в течение 14 часов и выпаривают досуха при пониженном давлении. Желтый остаток растворяют в дихлорметане и промывают разбавленной HCl, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получая 1,2 г твердого беловатого вещества, имеющего температуру плавления 166-167^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₁₄Cl₂N₂O₂: Вычислено: C 59,85, H 3,91, N 7,75.

Найдено: C 59,83, H 3,86, N 7,73.

Пример 13: 3-(3,4-дихлорбензоил)-3,4-диазо-9-тиа-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен 3,4-Диазо-9-тиа-1,2,3,9,10,10a-гексагидрофенантрен (XXVII) (1,33 г, 6,6 ммол) и 3,4-дихлорбензоилхлорид (1,38 г, 6,6 ммол) соединяют в 100 мл дихлорметана и добавляют 100 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 22^oC в течение 48 часов и выпаривают досуха при пониженном давлении. Желтый остаток растворяют в дихлорметане и промывают раз