Способ получения ингибиторов 5-липоксигеназы, имеющих различающиеся гетероциклические системы

Способ получения ингибиторов 5-липоксигеназы, имеющих различающиеся гетероциклические системы

Реферат

 

Описан способ получения соединения формулы (1.3.0), где является группой, выбранной из формул (1.3.2), (1.3.3), (1.3.4) или (1.3.5), включающий образование реакционной смеси, состоящей из карбоксамида формулы (2.0.0) и соответствующего бициклического N-гетероцикла в апротонном растворителе в присутствии сильного основания в твердой форме, выбранного из группы, включающей гидроксид натрия и гидроксид калия, и (необязательно) в присутствии каталитического количества карбоната цезия, Cs₂СО₃ или катализатора межфазного переноса с последующим нагреванием указанной реакционной смеси в атмосфере азота, в результате чего образуется целевое соединение. Также раскрыты способ получения одного из конкретных соединений и способ получения мезилатной соли соединения. Изобретение представляет собой улучшенный способ получения известных и новых ингибиторов 5-липоксигеназы, полезных при лечении воспалительных заболеваний и аллергии. 4 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.

ССЫЛКА НА НАХОДЯЩИЕСЯ В ПРОЦЕССЕ ОДНОВРЕМЕННОГО РАССМОТРЕНИЯ ЗАЯВКИ Дается ссылка на находящуюся в процессе одновременного рассмотрения заявку с регистрационным номером 09/207342, поданную 8 декабря 1998 года (номер в реестре поверенного PC8708C), которая является выделенной из заявки с регистрационным номером 09/020014, поданной 6 февраля 1998 года (номер в реестре поверенного PC8708B), теперь патент США N 5883106, которая является продолжением заявки с регистрационным номером 08/809901, поданной 29 мая 1995 года (номер в реестре поверенного PC8708A), в настоящее время отозванной; требуемый приоритет по заявке с регистрационным номером PCT/JP94/01747, поданной 18 октября 1994 года (номер в реестре поверенного PC8708), в настоящее время отозванной; и параграфа 371 заявки с регистрационным номером PCT/IB95/00408, поданной 29 мая 1995 года (с номером в реестре поверенного PC8708A), в настоящее время прекратившей действие и опубликованной как WO 96/11911 25 апреля 1996 года, в которых описаны ингибиторы 5-липоксигеназы, используемые при лечении воспалительных заболеваний и аллергии. В них описаны некоторые способы получения ингибиторов 5-липоксигеназы, но ничто из того, что описано, не позволило бы обычному специалисту в данной области предположить улучшенный способ по данному изобретению.

Делается также ссылка на находящуюся в процессе одновременного рассмотрения заявку с регистрационным номером 60/113221, поданную 22 декабря 1998 года (номер в реестре поверенного PC10097), в которой описан новый способ получения метилсульфоната амида 4-{3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)фенилсульфанил] фенил} тетрагидропиран-4- карбоновой кислоты. Однако описанный способ не идентичен способу данного изобретения.

Далее дается ссылка на находящиеся в процессе одновременного рассмотрения заявки, поданные одновременно с данной заявкой, с номерами реестра поверенного PC10530 и PC10683, которые также включают в себя способы получения ингибиторов 5-липоксигеназы, имеющих различающиеся гетероциклические циклические системы, и которые имеют некоторые элементы способов, являющиеся общими со способом данного изобретения.

В WO 96/11911 описан класс новых соединений, активных в качестве ингибиторов активности фермента 5-липоксигеназы, характеризующихся следующей структурной формулой (1.1.0) где Ar¹ обозначает гетероциклическую часть молекулы, выбранную из группы, включающей имидазолил; пирролил; пиразолил; 1,2,3-триазолил; 1,2,4-триазолил; индолил; индазолил и бензимидазолил; связанную с X¹ через атом азота кольца и замещенную 0-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген; гидрокси; циано; амино; (C₁-C₄) алкил, (C₁-C₄) алкокси; (C₁-C₄) алкилтио; (C₁-C₄) галогензамещенный алкил; (C₁-C₄) галогензамещенный алкокси; (C₁-C₄) алкиламино и ди(C₁-C₄) алкиламино; X¹ обозначает прямую связь или (C₁-C₄) алкилен; Ar² обозначает фенилен, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген; гидрокси; циано; амино; (C₁-C₄) алкил; (C₁-C₄) алкокси; (C₁-C₄) алкилтио; (C₁-C₄) галогензамещенный алкил и (C₁-C₄) галогензамещенный алкокси; X² обозначает -A-X- или -X-A-, где A обозначает прямую связь или (C₁-C₄) алкилен и X обозначает окси; тио; сульфинил или сульфонил; Ar³ обозначает радикал, выбранный из группы, включающей фенилен; пиридилен; тиенилен; фурилен; оксазолилен и тиазолилен; замещенный 0-2 заместителями, выбранными из галогена; гидрокси; циано; амино; (C₁-C₄) алкила; (C₁-C₄) алкокси; (C₁-C₄) алкилтио; (C₁-C₄) галогензамещенного алкила; (C₁-C₄) галогензамещенного алкокси; (C₁-C₄) алкиламино и ди(C₁-C₄) алкиламино; R¹ и R² обозначают каждый (C₁-C₄) алкил; или вместе они образуют группу формулы: -D¹-Z-D²-, которая вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, образует циклическую структуру, имеющую 3-8 атомов углерода, где D¹ и D² представляют собой (C₁-C₄) алкилен и Z обозначает прямую связь или окси; тио; сульфонил; или винилен; и D¹ и D² могут быть замещены (C₁-C₃) алкилом; и Y обозначает CONR³R⁴; CN; C(R³)=N-OR⁴; COOR³; COR³ или CSNR³R⁴; где R³ и R⁴ каждый обозначают H или (C₁-C₄) алкил.

Что касается вышеуказанных соединений, предпочтительным значением для (C₁-C₄) галогензамещенного алкила является трифторметил и предпочтительным значением для (C₁-C₄) галогензамещенного алкокси является трифторметокси. Предпочтительная группа вышеуказанных соединений состоит из соединений, в которых Ar² представляет собой 1,4-фенилен и Ar³ представляет собой 1,3-фенилен или 5-фтор-1,3-фенилен. В этой предпочтительной группе более предпочтительными соединениями являются соединения, в которых Ar¹ представляет собой 2-алкилимидазолил; X¹ представляет собой прямую связь и Y представляет собой CONH₂; и соединения, в которых Ar¹ представляет собой пирролил; X¹ представляет собой CH₂ и Y представляет собой CONH₂.

Особенно предпочтительным вариантом вышеописанного класса ингибиторных соединений является соединение формулы (1.0.0) Соединения, которые ингибируют действие фермента липоксигеназы, могут использоваться при лечении или облегчении воспалительных заболеваний, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, в том числе человека. Активность фермента липоксигеназы проявляется как часть метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота является биологическим предшественником нескольких групп биологически активных эндогенных метаболитов. Арахидоновая кислота сначала высвобождается из фосфолипидов мембран под действием фосфолипазы A2. Затем арахидоновая кислота метаболизируется (i) циклооксигеназой с образованием простагландинов, в том числе простациклина, и тромбоксанов; или (ii) липоксигеназой с образованием гидропероксижирных кислот, которые могут быть затем превращены в лейкотриены.

Лейкотриены, в свою очередь, являются чрезвычайно сильнодействующими и индуцируют большое разнообразие биологических эффектов, например, пептидолейкотриены, LTC₄, LTD₄ и LTE₄, являются важными бронхоконстрикторами и вазоконстрикторами и вызывают экстравазацию плазмы путем увеличения проницаемости капилляров. LTB₄ является сильным хемотаксическим агентом, который усиливает инфильтрацию и дегрануляцию лейкоцитов в месте воспаления. Полагают, что лейкотриены задействованы в ряде патологических состояний человека, в том числе астме, хронической обструктивной болезни легких, аллергическом рините, ревматоидном артрите, подагре, псориазе, атоническом дерматите, респираторном дистресс-синдроме взрослых (ARDS) и воспалительных заболеваниях пищеварительного тракта, в том числе болезни Крона. Средство, которое активно ингибирует липоксигеназы и вследствие этого продуцирование лейкотриенов, будет иметь существенную терапевтическую ценность при лечении острых и хронических воспалительных состояний. См. Masamune and Melvin, Annual Reports in Medicinal Chemistry 24, 71-80 (1989). Конкретные ингибиторы липоксигеназы были описаны в EP 0462830; EP 0505122 и EP 0540165.

Несколько способов получения ингибиторов липоксигеназы, описанных в вышеупомянутой опубликованной заявке WO 96/39408, приведены здесь. Примером такого способа получения является присоединение соединения формулы (1.2.0) и соединения формулы (1.2.1), которое может быть представлено приведенной ниже схемой реакции где X¹ обозначает тио и Q обозначает замещаемую группу, в присутствии тиомочевины и подходящего катализатора, например тетракис(трифенилфосфин) палладия. Приводится ссылка на Chem. Lett., 1379-1380 (1986). Указывается, что подходящие замещаемые группы Q включают в себя галоген или сульфонилоксигруппу.

Данное изобретение относится к области способов, используемых для синтетического получения соединений типа формулы (1.0.0), некоторые из которых являются известными соединениями, некоторые являются новыми соединениями и некоторые не относятся к общедоступной области, поскольку они не могут быть получены с использованием способов получения, известных до настоящего времени в данной области. Однако все эти соединения обладают биологической активностью в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы.

Как уже отмечалось выше, в данной области известно, что соединения типа, представленного в формуле (1.0.0), могут быть получены по способу, в котором первоначально используют катализируемое палладием нуклеофильное замещение арилгалогенидов тиолатными анионами или самими тиолами. Как в реакции Вильямсона, которая является наилучшим общим способом получения несимметричных, а также симметричных простых эфиров, выходы улучшаются при помощи межфазного катализа. В отношении подробных действий при использования межфазного катализа в получении серусодержащих соединений, см., например, Weber; Gokel, Phase Transfer Catalysis in Organic Synthesis, Springer; New York, 221-233 (1977). Дальнейшие подробности, касающиеся начальной стадии способа данного изобретения, могут быть найдены в Migita et al., Bull. Chem. Soc. Japan 52, 1385-1389 (1980). Указанная начальная стадия может быть представлена следующей схемой реакции: где X обозначает I или Br и R обозначает фенил или (C₁-C₄) алкил.

В литературе имеется ряд описаний, относящихся к катализируемому палладием синтезу. См., например, Brocato et al., Tetrahedron Lett., 33, 7433 (1992), где описана реакция замыкания цикла на основе катализируемой палладием, в частности Pd(PPh₃)₄, реакции бифункциональных ароматических соединений с концевыми алкинами и моноксидом углерода, требующей катализаторов, содержащих как палладий (0), так и палладий (II).

Arcadi et al. , Tetrahedron Lett. 34, 2813 (1993) описывают синтез 2,3,5-тризамещенных фуранов из арилгалогенидов и 2-пропаргил-1,3-дикарбонил-соединений в присутствии тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) и K₂CO₃. Авторы наблюдают, что характер основания сильно влияет на ход реакции.

В McClure and Danishefsky, L. Am. Chem. Soc. 115, 6094-6100 (1993) описан синтез соединений типа 1,5-эпоксибензазоцина с 90% выходом с использованием каталитического тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) в ацетонитриле, содержащем триэтиламин.

В Nuss et al., J. Am. Chem. Soc. 115, 6991-6992 (1993) описан синтез аналогов хромофора неокарциностатина с использованием каталитического тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) в ТГФ и реагентов алкинилстаннанов.

В Paquette and Astles, J. Org. Chem. 58, 165-169 (1993) описан синтез фураноцембранолидов с удлинением боковой цепи, медиируемый катализируемым палладием (0) связыванием с винилстаннаном, проводимый в нагреваемом при температуре кипячения с обратным холодильником бензоле или диметоксиэтане. Авторы отмечают, что эта реакция зависит от растворителя и, в частности, предпочтительным является замена указанных растворителей на хлороформ.

Техническая литература содержит также ряд описаний, относящихся к применению других металлов переходной группы, кроме палладия, для катализа реакций. См., например, Takagi, Chemistry Letters, 2221-2224 (1987), где описано применение комплексов никеля (0) и палладия (0) в качестве катализаторов в синтезе диарилсульфидов из арилгалогенидов и ароматических тиолов.

Однако ни одна из этих ссылок не описывает и не предполагает конкретные способы получения по данному изобретению, которые являются как легкими, так и эффективными, дающими вместе с тем приемлемые выходы, не достигаемые прежде.

Данное изобретение относится к способам получения, в которых ряд конечных продуктов этих способов являются известными соединениями, используемыми в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы. Данное изобретение относится также к ряду других конечных продуктов этих способов, которые не были известны до сих пор, поскольку они не были доступны синтетически до того, как стали доступными вышеупомянутые способы данного изобретения. Эти новые конечные продукты также могут использоваться в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы, как описано более подробно далее в этом описании. Все из указанных способов получения данного изобретения описываются в общем виде в приводимых непосредственно ниже абзацах.

Ключевым промежуточным продуктом, используемым в способах получения по данному изобретению является тетрагидро-4-[3-(4-фторфенил)тио]фенил-2H-пиран-4-карбоксамид формулы (2.0.0) Таким образом, данное изобретение относится также к способу получения соединения формулы (2.0.0), который может иллюстрироваться схемой синтеза (10.0.0) (см. в конце описания), предусматривающему (a) образование реакционной смеси, состоящей из (1) тетрагидро-4-(3-бром- или йодфенил)-2H-пиран-4-нитрила формулы (3.0.0) где X обозначает бром или йод, и (2) 4-фтортиофенола формулы (4.0.0) (3) в растворителе, состоящем из алифатического спирта с прямой или разветвленной цепью, имеющего в целом 2-7 атомов углерода, необязательно в виде его водной смеси; и более предпочтительно, если этот спирт является вторичным спиртом, выбранным из группы, включающей изопропиловый спирт, втор-бутиловый спирт, изопентилововый спирт и 2-гептанол, необязательно в виде водной смеси указанного вторичного спирта, (4) в присутствии сильного основания формулы (5.0.0) M-O-R⁵, где M обозначает щелочной металл, элемент группы 1/Ia, выбранный из группы, включающей литий, Li; натрий, Na; калий, K; рубидий, Rb; и цезий, Cs; и R⁵ обозначает водород, H; или (C₁-C₄) алкил с прямой или разветвленной цепью; предпочтительно представитель, выбранный из группы, включающей гидроксид лития, LiOH; гидроксид натрия, NaOH; гидроксид калия, KOH; гидроксид рубидия, RbOH; гидроксид цезия, CsOH; метоксид лития, LiOCH₃; метоксид натрия, NaOCH₃; метоксид калия, KOCH₃; метоксид рубидия, RbOCH₃; метоксид цезия, CsOCH₃; этоксид лития, LiOCH₂CH₃; этоксид натрия, NaOCH₂CH₃; этоксид калия, KOCH₂CH₃; этоксид рубидия, RbOCH₂CH₃; этоксид цезия, CsOCH₂CH₃; трет-бутоксид лития, LiOC(CH₃)₃; трет-бутоксид натрия NaOC(CH₃)₃; трет-бутоксид калия KOC(CH₃)₃; трет-бутоксид рубидия RbOC(CH₃)₃ и трет-бутоксид цезия CsOC(CH₃)₃, в том числе их смеси; и, кроме того, (5) в присутствии катализатора, являющегося металлом переходной группы, включающего комплекс металла палладия, который предпочтительно является представителем, выбранным из группы, включающей тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), [(C₆H₅)₃P]₄Pd (0); тетракис(метилдифенилфосфин)палладий (0), [(C₆H₅)₂PCH₃]₄Pd (0); транс-дихлорбис(метилдифенилфосфин)палладий (II), [(C₆H₅)₂PCH₃]₂PdCl₂; аддукт дихлорбис[метиленбис(дифенилфосфин)]дипалладий-дихлорметан; дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), [(C₆H₅)₃P]₂PdCl₂; аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) - хлороформ, (C₆H₅CH=CHCOCH=CHC₆H₅)₃Pd₂ CHCl₃; бис(дибензилиденацетон)палладий (0), (C₆H₅CH=CHCOCH=CHC₆H₅)₂Pd; [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном; бис [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладий (0) и димер (-аллил)палладий (II) хлорида; с последующим (b) нагреванием указанной реакционной смеси, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником, предпочтительно в течение периода от 12 до 36 часов, более предпочтительно от 18 до 24 часов; в результате чего образуется вышеуказанное соединение формулы (2.0.0), которое необязательно выделяют путем общепринятых способов разделения.

Вышеописанный способ получения, в котором 4-карбоксамидная часть пирановой части молекулы образуется во время стадии добавления тиогруппы, является предпочтительным способом проведения этой части способа по данному изобретению. Применимый альтернативный вариант предусматривает образование 4-карбоксамидной части пирановой части молекулы перед стадией добавления тиогруппы. Этот альтернативный вариант данной части способа данного изобретения включает способ получения соединения формулы (2.0.0), который может иллюстрироваться схемой реакции (10.1.0) (см. в конце описания), предусматривающий (a) образование реакционной смеси, состоящей из (1) тетрагидро-4-(3-бром- или йодфенил)-2H-пиран-4-нитрила формулы (3.0.0) где X обозначает бром или йод, (2) в растворителе, состоящем из алифатического спирта, как определено выше, необязательно в виде его водной смеси; предпочтительно вторичного спирта, как определено выше; более предпочтительно изопропилового спирта, необязательно в виде водной смеси указанного вторичного спирта; (3) в присутствии сильного основания формулы (5.0.0) M-O-R⁵, где M и R⁵ имеют указанные выше значения; причем предпочтительно указанным сильным основанием является гидроксид натрия, NaOH; гидроксид калия, KOH; этоксид натрия, NaOCH₂CH₃ или трет-бутоксид калия, KOC(CH₃)₃; с последующим (b) нагреванием указанной реакционной смеси предпочтительно при кипячении с обратным холодильником, предпочтительно в течение периода от 3 до 8 часов, более предпочтительно от 5 до 6 часов; в результате чего образуется вышеуказанное соединение формулы (3.1.0) где X обозначает бром или йод; с последующим (c) образованием реакционной смеси, состоящей из соединения формулы (3.1.0) и 4-фтортиофенола формулы (4.0.0) (1) в растворителе, состоящем из спирта, как описано выше, необязательно в виде его водной смеси; предпочтительно вторичного спирта, как определено выше; более предпочтительно изопропилового спирта, необязательно в виде водной смеси указанного вторичного спирта; (2) в присутствии сильного основания формулы (5.0.0) M-O-R⁵, где M и R⁵ имеют указанные выше значения; причем предпочтительно указанное сильное основание является гидроксидом натрия, NaOH; гидроксидом калия, KOH; этоксидом натрия, NaOCH₂CH₃ или трет-бутоксидом калия, KOC(CH₃)₃; и, кроме того, (3) в присутствии катализатора, являющегося металлом переходной группы, включающего в себя комплекс металла палладия, который предпочтительно выбран из группы, включающей тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), [(C₆H₅)₃P]₄Pd (0); тетракис(метилдифенилфосфин)палладий (0), [(C₆H₅)₂PCH₃]₄Pd (0); транс-дихлорбис(метилдифенилфосфин)палладий (II), [(C₆H₅)₂PCH₃]₂PdCl₂; аддукт дихлорбис[метиленбис(дифенилфосфин)]дипалладий-дихлорметан; дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), [(C₆H₅)₃P]₂PdCl₂; аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) - хлороформ, (C₆H₅CH=CHCOCH=CHC₆H₅)₃Pd₂ CHCl₃; бис(дибензилиденацетон)палладий (0), (C₆H₅CH=CHCOCH=CHC₆H₅)₂Pd; [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном; бис [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладий (0) и димер (-аллил) палладий (II) хлорида; с последующим (d) нагреванием указанной реакционной смеси предпочтительно при кипячении с обратным холодильником, предпочтительно в течение периода от 5 до 15 часов, более предпочтительно от 8 до 10 часов; в результате чего образуется вышеуказанное соединение формулы (2.0.0).

Далее, данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (1.3.0) который может иллюстрироваться схемой синтеза (10.2.0) (см. в конце описания), где часть молекулы следующей формулы (1.3.1) является электрондефицитной моноциклической или бензоконденсированной бициклической N-гетероциклической группой, содержащей два атома азота, формулы (1.3.2), (1.3.3), (1.3.4) или (1.3.5) где * - символ, который представляет точку присоединения части молекулы формулы (1.3.2), (1.3.3), (1.3.4) или (1.3.5); R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей H; (C₁-C₄) алкил с прямой или разветвленной цепью и (C₆-C₁₀) арил; где указанные группы арил и алкил замещены 0-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген; гидрокси; циано; амино; (C₁-C₄) алкил; (C₁-C₄) алкокси; (C₁-C₄) алкилтио; (C₁-C₄) галогензамещенный алкил; (C₁-C₄) галогензамещенный алкокси; (C₁-C₄) алкиламино и ди(C₁-C₄) алкиламино; включающему (a) образование реакционной смеси, состоящей из (1) тетрагидро-4-[3-(4-фторфенил)тио]фенил-2H-пиран-4-карбоксамида формулы (2.0.0) и (2) электрондефицитного моноциклического или бензоконденсированного бициклического N-гетероцикла, содержащего два атома азота, формулы (1.3.6), (1.3.7), (1.3.8) или (1.3.9) где R⁷ и R⁸ имеют указанные выше значения; (3) в апротонном растворителе, предпочтительно диметилсульфоксиде (ДМСО); (4) в присутствии сильного основания в твердой форме, выбранного из группы, включающей гидроксид натрия, NaOH, и гидроксид калия, KOH; и (необязательно) (5) в присутствии каталитического количества карбоната цезия, Cs₂CO₃, или катализатора межфазного переноса, предпочтительно выбранного из группы, включающей цетилтриметиламмонийбромид (CTMAB); дибензо-18-краун-6 (DB-18-c-6); дициклогексано-18-краун-6 (DC-18-c-6); 18-краун-6 (18-c-6); (-)-N-додецил-N-метилэфедринийбромид (DMCOH); гексаметилтриамид фосфорной кислоты (HMPT); цетилпиридинийбромид (NCPB); N-бензилхининийхлорид (QUIBEC); тетра-н-бутиламмонийбромид (TBAB); тетра-н-бутиламмонийхлорид (TBAC); тетра-н-бутиламмонийгидроксид (TBAH); тетра-н-бутиламмонийгидросульфат (TBAHS); тетра-н-бутиламмониййодид (TBAI); тетраэтиламмонийхлорид, гидрат (TEAC); три-н-бутиламин (TBA); бензилтрибутиламмонийбромид (TBBAB); гексадецилтрибутилфосфонийбромид (TBHDPB); бензилтриэтиламмонийбромид (TEBAB); бензилтриэтиламмонийхлорид (TEBA); гексадецилтриэтиламмонийхлорид (TEHDAC); тетраметиламмонийхлорид (TMAC); гексадецилтриметиламмонийхлорид (TMHDAC) и октилтриметиламмонийхлорид (TMOAC) и более предпочтительно соли четвертичного аммония или соли фосфония, содержащей представитель вышеописанных групп; с последующим (b) нагреванием указанной реакционной смеси, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником, в атмосфере азота; в результате чего образуется соединение формулы (1.3.0).

Далее данное изобретение относится к вышеуказанному способу получения соединения формулы (1.3.0), в котором указанное соединение формулы (1.3.0.) выбрано из группы, включающей: тетрагидро-4-{ 3-[4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил] тио} фенил-2H- пиран-4-карбоксамид; тетрагидро-4-{ 3-[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)тио} фенил-2H-пиран-4- карбоксамид; тетрагидро-4-{ 3-[4-(1H-бензоимидазол-1-ил)фенил)тио}фенил-2H- пиран-4-карбоксамид; тетрагидро-4-{ 3-[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил] тио} фенил-2H- пиран-4-карбоксамид и тетрагидро-4-{ 3-[4-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)тио} - фенил-2H-пиран-4-карбоксамид.

Вышеописанные конечные продукты не были известны до настоящего времени, так как они были синтетически недоступными прежде, до доступности способов данного изобретения. Эти новые конечные продукты также могут использоваться в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы и выбраны из группы, включающей: тетрагидро-4-{ 3-[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] тио} фенил-2H-пиран-4- карбоксамид; тетрагидро-4-{ 3-[4-(1H-бензоимидазол-1-ил)фенил]тио}фенил-2H- пиран-4-карбоксамид; тетрагидро-4-{ 3-[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил] тио} фенил-2H-пиран-4- карбоксамид и тетрагидро-4-{ 3-[4-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил]тио}фенил-2H- пиран-4-карбоксамид.

Данное изобретение относится также к способу получения соединения формулы (1.0.0) включающему (a) образование реакционной смеси, состоящей из (1) тетрагидро-4-[3-(4-фторфенил)тио] фенил-2H-пиран-4-карбоксамида формулы (2.0.0) и (2) 2-метилимидазола; (3) в апротонном растворителе, предпочтительно диметилсульфоксиде (ДМСО); (4) в присутствии сильного основания в твердой форме, выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, NaOH, и гидроксида калия, KOH; и (необязательно) (5) в присутствии каталитического количества карбоната цезия, Cs₂CO₃, или катализатора межфазного переноса, предпочтительно выбранного из группы, включающей цетилтриметиламмонийбромид (CTMAB); дибензо-18-краун-6 (DB-18-c-6); дициклогексано-18-краун-6 (DC-18-c-6); 18-краун-6 (18-c-6); (-)-N-додецил-N-метилэфедринийбромид (DMCOH); гексаметилтриамид фосфорной кислоты (HMPT); цетилпиридинийбромид (NCPB); N-бензилхининийхлорид (QUIBEC); тетра-н-бутиламмонийбромид (TBAB); тетра-н-бутиламмонийхлорид (TBAC); тетра-н-бутиламмонийгидроксид (TBAH); тетра-н-бутиламмонийгидросульфат (TBAHS); тетра-н-бутиламмониййодид (TBAI); тетраэтиламмонийхлорид, гидрат (TEAC); три-н-бутиламин (TBA); бензилтрибутиламмонийбромид (TBBAB); гексадецилтрибутилфосфонийбромид (TBHDPB); бензилтриэтиламмонийбромид (TEBAB); бензилтриэтиламмонийхлорид (TEBA); гексадецилтриэтиламмонийхлорид (TEHDAC); тетраметиламмонийхлорид (TMAC); гексадецилтриметиламмонийхлорид (TMHDAC) и октилтриметиламмонийхлорид (TMOAC) и более предпочтительно соли четвертичного аммония или соли фосфония, содержащей представитель вышеописанной группы; с последующим (b) нагреванием указанной реакционной смеси, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником, предпочтительно при 115-145^oC, более предпочтительно при 125-130^oC, в атмосфере азота, предпочтительно в течение 12-30 часов, более предпочтительно в течение 17-24 часов; в результате чего образуется указанное соединение формулы (1.3.0).

Далее, данное изобретение относится к способу получения, по существу, чистой мезилатной соли формулы (1.0.1) который может иллюстрироваться схемой синтеза (10.3.0) (см. в конце описания), включающей (a) получение соединения формулы (2.0.0) предусматривающее (1) образование реакционной смеси, состоящей из (i) тетрагидро-4-(3-бромфенил)-2H-пиран-4-нитрила формулы (3.2.0) и (ii) 4-фтортиофенола формулы (4.0.0) (iii) в растворителе, выбранном из группы, состоящей из изопропилового спирта, втор-бутилового спирта, изопентилового спирта и 2-гептанола, предпочтительно изопропилового спирта, необязательно, в виде его водной смеси; (iv) в присутствии сильного основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, NaOH, и гидроксида калия, KOH; и, кроме того, (v) в присутствии катализатора, содержащего металл переходной группы, в том числе независимо выбранного из группы, состоящей из комплексов металла палладия; предпочтительно такой комплекс металла палладия является членом, выбранным из группы, включающей тетракис(трифенилфосфин) палладий (0), [(C₆H₅)₃P]₄Pd (0); тетракис(метилдифенилфосфин)палладий (0), [(C₆H₅)₂PCH₃]₄Pd (0); транс-дихлорбис(метилдифенилфосфин) палладий (II), [(C₆H₅)₂PCH₃]₂PdCl₂; аддукт дихлорбис[метиленбис(дифенилфосфин)]дипалладий-дихлорметан; дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), [(C₆H₅)₃P]₂PdCl₂; аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) - хлороформ, (C₆H₅CH=CHCOCH=CHC₆H₅)₃Pd₂ CHCl₃; бис(дибензилиденацетон)палладий (0), (C₆H₅CH=CHCOCH=CHC₆H₅)₂Pd; [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном; бис[1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладий (II) и димер (-аллил)палладий (II) хлорида; с последующим (2) нагреванием указанной смеси при кипячении с обратным холодильником при 80-84^o в течение периода от 18 до 30 часов, предпочтительно 24 часов; в результате чего образуется вышеуказанное соединение формулы (2.0.0); (b) образование реакционной смеси, состоящей из соединения формулы (2.0.0) и соединения формулы (1.3.10) (1) в апротонном растворителе, предпочтительно диметилсульфоксиде (ДМСО); (2) в присутствии сильного основания в твердой форме, выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, NaOH, и гидроксида калия, KOH; и необязательно (3) в присутствии каталитического количества карбоната цезия, Cs₂CO₃, или катализатора межфазного переноса, предпочтительно выбранного из группы, включающей цетилтриметиламмонийбромид (CTMAB); дибензо-18-краун-6 (DB-18-c-6); дициклогексано-18-краун-6 (DC-18-c-6); 18-краун-6 (18-c-6); (-)-N-додецил-N-метилэфедринийбромид (DMCOH); гексаметилтриамид фосфорной кислоты (HMPT); цетилпиридинийбромид (NCPB); N-бензилхининийхлорид (QUIBEC); тетра-н-бутиламмонийбромид (TBAB); тетра-н-бутиламмонийхлорид (TBAC); тетра-н-бутиламмонийгидроксид (TBAH); тетра-н-бутиламмонийгидросульфат (TBAHS); тетра-н-бутиламмониййодид (TBAI); тетраэтиламмонийхлорид, гидрат (TEAC); три-н-бутиламин (TBA); бензилтрибутиламмонийбромид (TBBAB); гексадецилтрибутилфосфонийбромид (TBHDPB); бензилтриэтиламмонийбромид (TEBAB); бензилтриэтиламмонийхлорид (TEBA); гексадецилтриэтиламмонийхлорид (TEHDAC); тетраметиламмонийхлорид (TMAC); гексадецилтриметиламмонийхлорид (TMHDAC) и октилтриметиламмонийхлорид (TMOAC) и более предпочтительно соли четвертичного аммония или соли фосфония, содержащей представитель вышеописанной группы; с последующим (c) нагреванием указанной реакционной смеси при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота; в результате чего образуется указанное соединение формулы (1.0.0) с последующим (d) образованием концентрированного раствора в метаноле указанного соединения формулы (1.0.0), который затем фильтруют предпочтительно через активированный уголь, после чего добавляют к фильтрату метансульфоновую кислоту, MeSO₃H; с последующим дополнительным концентрированием и добавлением этилацетата ad seriatim до выделения кристаллического продукта, содержащего, по существу, чистую мезилатную соль формулы (1.0.1) или альтернативно с последующим (e) образованием концентрированного раствора в метаноле указанного соединения формулы (1.0.0), к которому затем добавляют метансульфоновую кислоту, MeSO₃H; с последующим фильтрованием этой смеси предпочтительно через активированный уголь, после чего следует дополнительное концентрирование и добавление этилацетата ad seriatim до выделения кристаллического продукта, содержащего по существу чистую мезилатную соль формулы (1.0.1) Данное изобретение относится к улучшенному способу получения известных соединений, показавших возможность использования их в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы, и, в частности, соединения формулы (1.0.0) Далее, данное изобретение относится к получению ряда других соединений, которые не были известны до настоящего времени, так как они были синтетически недоступны прежде, до доступности улучшенного способа данного изобретения. Эти новые соединения также могут использоваться в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы и включают в себя, среди других соединений, следующие соединения формул (1.1.1); (1.1.2); (1.1.3) и (1.1.4): Тетрагидро-4-{ 3-[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] тио} фенил-2H-пиран-4- карбоксамид Тетрагидро-4-{ 3-[4-(1H-бензоимидазол-1-ил)фенил]тио}фенил-2H- пиран-4-карбоксамид Тетрагидро-4-{ 3-[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил] тио} фенил-2H-пиран-4- карбоксамид Тетрагидро-4-{ 3-[4-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил]тио}фенил-2H- пиран-4-карбоксамид Для получения вышеуказанных соединений формул (1.1.1)-(1.1.4) и подобных соединений этого типа предпочтительно использовать следующий способ данного изобретения для получения соединения формулы (1.3.0) где часть молекулы формулы (1.3.1) является электронодефицитной моноциклической бензоконденсированной бициклической N-гетероциклической группой, содержащей два атома азота, формулы (1.3.2), (1.3.3), (1.3.4) или (1.3.5) где * - обозначает символ, который представляет точку присоединения части молекулы формулы (1.3.2), (1.3.3), (1.3.4) или (1.3.5); R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей H; (C₁-C₄) алкил с прямой или разветвленной цепью и (C₆-C₁₀) арил; где указанные группы арил и алкил замещены 0-2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген; гидрокси; циано; амино; (C₁-C₄) алкил; (C₁-C₄) алкокси; (C₁-C₄) алкилтио; (C₁-C₄) галогензамещенный алкил; (C₁-C₄) галогензамещенный алкокси; (C₁-C₄) алкиламино и ди (C₁-C₄) алкиламино.

Вышеупомянутый вариант способа получения данного изобретения может иллюстрироваться схемой синтеза (10.2.0) (см. в конце описания), где реагирующее вещество формулы (1.4.0) является электронодефицитным моноциклическим бензоконденсированным бициклическим N-гетероциклом, содержащим два атома азота, формулы (1.3.6), (1.3.7), (1.3.8) или (1.3.9), определенных дополнительно выше.

Таким образом, вышеупомянутый способ данного изобретения, иллюстрированный в схеме синтеза (10.2.0), может проводиться путем: (a) образования реакционной смеси, состоящей из (1) тетрагидро-4-[3-(4-фторфенил)тио] фенил-2H-пиран-4-карбоксамида формулы (2.0.0) и (2) электронодефицитного моноциклического или бензоконденсированного бициклического N-гетероцикла, содержащего два атома азота, формулы (1.3.6), (1.3.7), (1.3.8) или (1.3.9) где R⁷ и R⁸ имеют указанные выше значения; (3) в апротонном растворителе, предпочтительно выбранном из группы, включающей, в основном, гексан; 1,4-диоксан; тетрахлорид углерода; бензол; толуол; ксилолы; диэтиловый эфир; хлороформ; этилацетат; тетрагидрофуран (ТГФ); метиленхлорид; гексаметилтриамид фосфорной кислоты (HMPT); нитрометан; N, N-диметилформамид (ДМФ); ацетонитрил; сульфолан и диметилсульфоксид (ДМСО); более предпочтительно диметилсульфоксид (ДМСО); (4) в присутствии сильного основания в твердой форме, выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, NaOH, и гидроксида калия, KOH; и (необязательно) (5) в присутствии каталитического количества карбоната цезия, Cs₂CO₃, или катализатора межфазного переноса, предпочтительно выбранного из группы, включающей цетилтриметиламмонийбромид (CTMAB); дибензо-18-краун-6 (DB-18-c-6); дициклогексано-18-краун-6 (DC-18-c-6); 18-краун-6 (18-c-6); (-)-N-додецил-N-метилэфедринийбромид (DMCOH); гексаметилтриамид фосфорной кислоты (HMPT); цетилпиридинийбромид (NCPB); N-бензилхининийхлорид (QUIBEC); тетра-н-бутиламмонийбромид (TBAB); тетра-н-бутиламмонийхлорид (TBAC); тетра-н-бутиламмонийгидроксид (TBAH); тетра-н-бутиламмонийгидросульфат (TBAHS); тетра-н-бутиламмониййодид (TBAI); тетраэтиламмонийхлорид, гидрат (TEAC); три-н-бутиламин (TBA); бензилтрибутиламонийбромид (TBBAB); гексадецилтрибутилфосфонийбромид (TBHDPB); бензилтриэтиламмонийбромид (TEBAB); бензилтриэтиламмонийхлорид (TEBA); гексадецилтриэтиламмонийхлорид (TEHDAC); тетраметиламмонийхлорид (TMAC); гексадецилтриметиламмонийхлорид (TMHDAC) и октилтриметиламмонийхлорид (TMOAC), и более предпочтительно соли че