Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе

Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым полиморфным и гидратным формам дигидрохлорида Лесопитрона (2-[4-[4-(хлорпиразол-1-ил)бутил] -1-пиперазинил] пиримидина] ), которые обладают действием на центральную нервную систему, проявляя, в частности, анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное действие, и фармацевтическим композициям на основе указанных форм Лесопитрона. Предложены также способы получения указанных полиморфных форм и фармацевтическая композиция на основе этих форм. Указанные формы характеризуются рентгеновскими спектрами порошковой дифракции и инфракрасными спектрами диффузного отражения. Способы получения полиморфных форм заключаются в кристаллизации раствора дигидрохлорида Лесопитрона в моно- или полигидроксилированном спирте с 1-4 атомами углерода при ступенчатом охлаждении, с последующей сушкой. При этом в зависимости от условий охлаждения получают разную полиморфную форму I или II дигидрохлорида Лесопитрона. Дигидрохлорид Лесопитрона полиморфной формы I также можно получить из полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона. Гидраты дигидрохлорида Лесопитрона получают в воздушной печи при комнатной температуре с циркуляцией воздуха, обеспечивающей определенную влажность, в зависимости от получаемого гидрата. 14 с. и 3 з. п. ф-лы, 4 табл. , 4 ил.

Настоящее изобретение относится к новым полиморфным формам дигидрохлорида 2-[4-[4-[4-(хлорпиразол-1-ил) бутил] -1-пиперазинил] пиримидина (дигидрохлорид "Лесопитрона") и к их гидратным формам, к способам их получения и к составам, которые содержат их.

Настоящее изобретение относится к пиримидиновому производному 2-[4-[4-[4-(хлорпиразол-1-ил)бутил] -1-пиперазинил] -пиримидину, который имеет следующую структурную формулу: с общим названием Лесопитрон, который проявляет фармакологическое воздействие по отношению к центральной нервной системе, в частности, анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное воздействие. Он также может быть использован при лечении дискинезий, болезни Паркинсона и психозов, вызванных лекарствами, при лечении функций познания, ингибировании симптомов выделения, проблем, связанных со рвотой и желудочно-кишечными выделениями.

Синтез соединения и перечень его терапевтических свойств описаны в патентах ЕР 382637В1, ЕР 429360В1, ЕР 497658А1 и ГР 9314102.

Дигидрохлорид Лесопитрона является особенно важным тем, что он позволяет удобно дозировать и приготавливать Лесопитрон, например, в таблетках для орального приема. По этой причине существует необходимость получения дигидрохлорида Лесопитрона в чистой и кристаллической форме в соответствии с фармацевтическими требованиями и спецификациями. Патент ЕР 382637В1 описывает способ получения дигидрохлорида Лесопитрона.

С точки зрения его фармацевтического применения является важным получение хотя бы одной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, который может быть производим, храним и приготовляем без потери требуемых свойств чистого фармацевтического продукта. При изготовлении образцов дигидрохлорида Лесопитрона было обнаружено, что указанные образцы не удовлетворяют одному и тому же критерию по отношению к их инфракрасному спектру. Более подробные исследования дали в результате неожиданное открытие, что соответствующие различия не связаны с примесями, но связаны с существованием явления полиморфизма. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в зависимости от условий кристаллизации образцов дигидрохлорида Лесопитрона получают различные кристаллические формы, причем они различаются не только по своему инфракрасному спектру, но также и по их картинам дифракции рентгеновских лучей.

Фиг. 1а представляет инфракрасный спектр диффузного отражения полиморфной формы 1 дигидрохлорида Лесопитрона. На этой фигуре (а) указывает процент прохождения и (b) - волновое число (см^-1).

Фиг. 1b представляет рентгеновский спектр дифракции на порошке полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, полученный при = 1,5418 , используя источник излучения CuK, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500).

Фиг. 2а представляет инфракрасный спектр диффузного отражения полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона. На этой фигуре (а) указывает процент прохождения и (b) - волновое число (см^-1).

Фиг. 2b представляет рентгеновский спектр дифракции на порошке полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, полученный при = 1,5418 , используя источник излучения CuK 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500).

Фиг. 3а представляет инфракрасный спектр диффузного отражения гидратированной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, названного I-гидрат. На этой фигуре (а) указывает процент прохождения и (b) - волновое число (см^-1).

Фиг. 3b представляет рентгеновский спектр дифракции на порошке гидратированной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, названного I-гидрат, полученный при = 1,5418 , используя источник излучения CuK, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500).

Фиг. 4а представляет инфракрасный спектр диффузного отражения гидратированной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, названного II-гидрат. На этой фигуре (а) указывает процент прохождения и (b) - волновое число (см^-1).

Фиг. 4b представляет рентгеновский спектр дифракции на порошке гидратированной кристаллической формы дигидрохлорида Лесопитрона, названного II-гидрат, полученный при = 1,5418 , используя источник излучения CuK, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500).

Авторы настоящего изобретения обнаружили существование двух полиморфных форм дигидрохлорида Лесопитрона, обозначаемых как полиморфные формы I и II.

Действительно, настоящее изобретение описывает полиморфную форму I дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром диффузного отражения, который имеет следующие основные полосы (см^-1) (см. фиг. 1а): 1910 - 965 1804 - 950 1626 - 936 1544 - 918 1411 - 902 1251 - 869 1218 - 798 1190 - 793 1139 - 765 1129 - 748 1122 - 738 1089 - 651 1077 - 642 1059 - 629 1034 - 616 1019 - 564 1008 - 518 988 - 471 981 - 442 978 - 442 Полиморфная форма I также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 1, где d является расстоянием между плоскостями, и I/I_o представляет собой относительную интенсивность при = 1,5418 , используя источник излучения CuK, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500), cм. фиг. 1b): Настоящее изобретение также описывает полиморфную форму II дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром диффузного отражения, который имеет следующие основные полосы (см^-1) (см. фиг. 2а): 1913 - 989 1906 - 976 1799 - 966 1623 - 952 1588 - 917 1544 - 901 1538 - 878 1409 - 861 1248 - 796 1242 - 789 1220 - 765 1195 - 748 1136 - 651 1123 - 639 1085 - 635 1076 - 618 1061 - 558 1041 - 516 1031 - 510 1015 - 470 1011 - Полиморфная форма II также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 2, где d является расстоянием между плоскостями, и I/I_o представляет собой относительную интенсивность при = 1,5418 , используя источник излучения CuK, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 2b): Как можно заметить, картины дифракции рентгеновских лучей и инфракрасные спектры форм I и II имеют значительные различия, давая существенное доказательство их индивидуального существования. По этой причине различие между ними может быть сделано посредством инфракрасного спектра.

Полиморфные формы I и II, заявляемые в настоящем изобретении, могут быть получены путем кристаллизации, исходя из дигидрохлорида Лесопитрона, независимо от способа синтеза и его инфракрасного спектра.

Изучалось влияние скорости охлаждения во время кристаллизации нагретых растворов дигидрохлорида Лесопитрона. Было обнаружено, что указанная скорость является параметром, который определяет полиморфные свойства полученного продукта.

Было обнаружено, что медленная скорость охлаждения является наиболее благоприятной для получения полиморфной формы I. В противоположность этому, с помощью быстрого охлаждения получают полиморфную форму II.

Растворители, используемые при кристаллизациях, являются алифатическими спиртами с 1-4 атомами углерода, моно- или полигидроксилированные, предпочтительно - этанолом.

Способ, заявляемый для получения новой полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, исходит из дигидрохлорида Лесопитрона и заключается в следующем.

(1) Дигидрохлорид Лесопитрона растворяют в алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода, моно- или полигидроксилированном, предпочтительно в этаноле. (2) Его нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока не будет достигнуто полное растворение, и кипятят в течение 15 мин. (3) Его медленно охлаждают до 50-55^oС, осуществляя кристаллизацию. (4) Массу перемешивают в течение 30 мин при 50-55^oС. (5) Медленное охлаждение продолжают до 0-5^oС в течение примерно 2 ч, выдерживая ее в течение дополнительного часа при этой температуре. (6) Кристаллическую массу отделяют с помощью фильтрования или центрифугирования. (7) Выделенный продукт сушат в воздушной печи при 45^oС в течение примерно 15 ч.

Полиморфную форму II получают путем нагрева с обратным холодильником суспензии дигидрохлорида Лесопитрона в алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода, моно- или полигидроксилированном, предпочтительно в этаноле. Полученный таким образом раствор быстро охлаждают до 0-5^oС, осуществляя кристаллизацию между 20 и 30^oС. Затем его разделяют с помощью фильтрования и сушат в воздушной печи при 50^oС.

Также обнаружено, что полиморфная форма I может быть получена из суспензии полиморфной формы II в алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода, моно- или полигидроксилированном, предпочтительно этаноле, путем перемешивания при температуре между 25 и 80^oС, предпочтительно при 55^oС, в течение 4-24 ч, и затем - охлаждения до 25^oС примерно через 1 ч.

Другим объектом настоящего изобретения являются гидратированные формы каждой из полиморфных форм, I и II, дигидрохлорида Лесопитрона. Указанные гидратированные соединения, названные I-гидрат и II-гидрат, имеют различное содержание воды. I-гидрат имеет содержание воды между 3 и 6%, в то время как II-гидрат имеет содержание воды между 1,5 и 2,5%. Оба продукта могут быть идентифицированы с помощью их соответствующих инфракрасных и рентгеновских спектров, ясно демонстрирующих, что они имеют различные кристаллические структуры.

Настоящее изобретение заявляет кристаллическую гидратированную форму дигидрохлорида Лесопитрона, названную I-гидрат, полученную из полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром, который имеет следующие основные полосы (см^-1) (см. фиг. 3а): 1900 - 994 1797 - 983 1624 - 972 1548 - 952 1527 - 940 1415 - 921 1404 - 898 1249 - 883 1245 - 795 1220 - 765 1195 - 749 1189 - 736 1139 - 659 1123 - 641 1112 - 631 1084 - 619 1078 - 520 1057 - 471 1031 - 416 I-Гидратное соединение также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 3, где d является расстоянием между плоскостями, и I/I_о представляет собой относительную интенсивность при = 1,5418 , используя источник излучения CuK, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 3b): Настоящее изобретение также описывает кристаллическую гидратированную форму дигидрохлорида Лесопитрона, названную II-гидрат, полученную из полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, характеризуемую ее инфракрасным спектром, который имеет следующие основные полосы (см^-1) (см. фиг. 4а): 1902 - 971 1798 - 952 1621 - 940 1549 - 925 1537 - 917 1411 - 898 1404 - 881 1243 - 861 1219 - 790 1195 - 765 1189 - 749 1137 - 734 1123 - 659 1112 - 654 1087 - 639 1077 - 634 1057 - 618 1041 - 558 1029 - 517 1016 - 512 994 - 470 985 - II-Гидратное соединение также характеризуется следующим рентгеновским спектром дифракции на порошке, приведенным в табл. 4, где d является расстоянием между плоскостями, и I/I_о представляет собой относительную интенсивность при = 1,5418 , используя источник излучения CuK, 40 кв и 30 ма (прибор Siemens D-500) (см. фиг. 4b).

I-Гидратное соединение получают путем гидратирования полиморфной формы I. Конкретно, полиморфную форму I вводят в воздушную печь при комнатной температуре. Включают циркуляцию воздуха, обеспечивая относительную влажность, равную 80% или около того. Продукт, полученный таким образом, имеет содержание воды между 3 и 6%. I-Гидратное соединение превращается обратно в полиморфную форму I путем сушки в воздушной печи при 40-60^oС.

Подобно тому, когда полиморфная форма II становится гидратированной, что достигается путем обеспечения 30-60% относительной влажности, она дает II-гидратное соединение с содержанием воды между 1,5 и 2,5%. II-гидратное соединение превращается опять в полиморфную форму II путем сушки в воздушной печи при 40-60^oС.

I-Гидратное соединение может быть необратимо получено из II-гидратного соединения с помощью циркуляции воздуха при комнатной температуре. Кинетика процесса зависит от атмосферной влажности.

Новое I-гидратное соединение имеет ряд преимуществ перед другими формами I, II и II-гидратом, поскольку оно сохраняет свои специфические физические свойства в условиях производства и хранения, что является необходимым для фармацевтических продуктов, соответствуя все время требуемым спецификациям чистого продукта, который должен быть произведен. Действительно, во время хранения продукта перед производством фармацевтического изделия I-гидратная форма является более стабильной, чем три другие рассмотренные соединения, которые являются гигроскопичными и поэтому адсорбируют воду из воздуха. Менее заметная тенденция I-гидратного соединения к гигроскопичности является очень важной, поскольку точность при взвешивании продукта для изготовления таблеток подвергалась бы влиянию воды, адсорбированной из воздуха, и был бы необходим постоянный анализ для обеспечения использования соответствующего количества активного ингредиента. Точность при приготовлении таблеток является особенно важным фактором, поскольку лекарство является эффективным при очень низких дозах.

Поскольку дигидрохлорид Лесопитрона является очень полезным при лечении беспокойства, а также проявляет другие фармакологические воздействия по отношению к центральной нервной системе, I-гидратное соединение согласно изобретению имеет дополнительные преимущества из-за простоты его производства, его пригодности для более прецизионных процессов приготовления, и поскольку он намного менее гигроскопичен, что обеспечивает в результате более высокую физическую стабильность и более простой анализ содержания активного ингредиента.

Соединение I-гидрат дигидрохлорида Лесопитрона может быть приготовлено для введения в наиболее удобной форме. Изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, которые содержат I-гидратную форму, адаптированную для ее применения в медицине человека. Такие композиции могут быть представлены для широкого применения с помощью фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя. Предпочтительным является оральное введение, в частности, в форме таблеток или капсул.

Для орального приема фармацевтическая композиция может быть представлена, например, в форме таблеток, капсул, растворов, сиропов или суспензий, приготовленных с помощью обычных способов с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей.

Удобный режим ежедневной дозировки I-гидратной формы дигидрохлорида Лесопитрона включает от 5 до 100 мг/день, в зависимости от состояния пациента.

Изобретение также относится к применению новых соединений (полиморфные формы I и II, I-гидрат и II-гидрат) при производстве лекарств, проявляющих фармакологическое воздействие по отношению к центральной нервной системе, в частности, анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное воздействие, а также при производстве соответствующих лекарств для лечения дискинезий, болезни Паркинсона и психозов, вызванных лекарствами, при лечении расстройств функций познания, ингибировании симптомов выделения, проблем, связанных co рвотой и желудочно-кишечными выделениями.

Изобретение также относится к способу лечения индивидуумов с изменениями в центральной нервной системе, которые требуют лекарство, проявляющее фармакологическое воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное воздействие, которое включает лечение указанных индивидуумов эффективным количеством по крайней мере одного из новых соединений (полиморфные формы I и II, I-гидрат и II-гидрат) согласно настоящему изобретению.

Изобретение также относится к способу лечения индивидуумов, подверженных дискинезиям, болезни Паркинсона и психозам, вызванным лекарствами, а также для лечения расстройств функций познания, ингибирования симптомов выделения, проблем, связанных со рвотой и желудочно-кишечными выделениями, которое включает лечение указанных индивидуумов эффективным количеством по крайней мере одного из новых соединений (полиморфные формы I и II, I-гидрат и II-гидрат) согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью последующих примеров, но не является ограничивающим объем изобретения.

Пример 1 Исходный дигидрохлорид Лесопитрона Эмалированный реактор емкостью 250 л загружают изопропаноловым раствором (57 кг) Лесопитрона (25,2 моль) и охлаждают до 5-10^oС. Затем добавляют 8,5 кг раствора соляной кислоты (58,3 моль) в изопропаноле, поддерживая температуру во время добавления между 5 и 15^oС. После перемешивания суспензии в течение 30 мин продукт центрифугируют и промывают изопропанолом. Дигидрохлорид Лесопитрона промывают, а затем сушат в воздушной печи, получая 9,7 кг (выход 98%) указанного в заглавии соединения.

Пример 2 Полиморфная форма I дигидрохлорида Лесопитрона Эмалированный реактор загружают 84 л 99% этанола и добавляют к нему 9,7 кг дигидрохлорида Лесопитрона. Суспензию нагревают с обратным потоком и, как только будет достигнуто полное растворение, ее выдерживают кипящей в течение 15 мин, после чего ее медленно охлаждают до температуры между 50 и 55^oС в температурном интервале, внутри которого наблюдают кристаллизацию полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона. После этого суспензию перемешивают при 50-55^oС в течение 30 мин. Затем ее охлаждают до 0-5^oС в течение примерно 2 ч и дополнительно выдерживают в течение I часа при той же температуре. После центрифугирования и промывки кристаллического твердого продукта 99% этанолом его сушат в воздушной печи при 45^oС в течение 15 ч, получая 8,5 кг (выход 88%) полиморфной формы I.

Пример 3 I-Гидрат дигидрохлорида Лесопитрона 8,5 кг полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона вводят в воздушную печь при комнатной температуре. Включают циркуляцию воздуха для получения относительной влажности, равной 80% или выше, получая 8,9 кг I-гидратного соединения, имеющего содержание воды между 3 и 6%.

Пример 4 Полиморфная форма II дигидрохлорида Лесопитрона Суспензию 50 г дигидрохлорида Лесопитрона (127 ммоль) в 400 мл 99% этанола нагревают с обратным холодильником. Полученный раствор выдерживают кипящим в течение дополнительных 10 мин. Затем его быстро охлаждают до 0-5^oС, кристаллизация наблюдается между 23 и 26^oС. Суспензию выдерживают при перемешивании при 0-5^oС в течение еще одного часа. После фильтрования и промывки 99% этанолом полученный продукт сушат в воздушной печи при 50^oС в течение 15-17 ч, получая 44 г (выход 88%) полиморфной формы II.

Пример 5 Получение I-гидрата дигидрохлорида Лесопитрона из полиморфной формы II через II-гидрат 4 г (10,2 ммоль) полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона предоставляют действию атмосферной влажности при комнатной температуре. Через 45 мин получают 4,062 г II-гидратного соединения.

Полученный таким образом II-гидрат вводят в воздушную печь при комнатной температуре. Включают циркуляцию воздуха, обеспечивая относительную влажность, равную 80% или выше, получая 4,16 г I-гидратного соединения.

Пример 6 Получение полиморфной формы I из полиморфной формы II 2 г полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона (5,1 ммоль) суспендируют в 14 мл 99% этанола. Его нагревают до 55^oС, поддерживая при этих условиях в течение 5,5 ч. После этого ее охлаждают до 25^oС через примерно 1 ч, поддерживая эту температуру в течение ночи. После фильтрования и промывки 99% этанолом полученный твердый продукт сушат в воздушной печи при 50^oС в течение 20 ч, получая 1,67 г (выход 83,83%) полиморфной формы I.

Примеры фармкомпозиций Следуя следующим общеизвестным методикам, включающим: - для подъязычных таблеток: смешивание ингредиентов, гранулирование, сушку, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов и прессование; - для таблеток, покрытых оболочкой: смешивание ингредиентов, гранулирование, сушку, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов, прессование и покрытие; - для капсул: смешивание ингредиентов, гомогенизацию, добавление смазывающих компонентов и капсулирование были получены следующие композиции.

Таблетки, мг: Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 5 Лактоза - 60 Микрокристаллическая целлюлоза - 25 Повидон - 5 Прежелатинизированный крахмал - 3 Коллоидная двуокись кремния - 1 Стеарат магния - 1 Вес таблетки - 100 мг Капсулы, мг: Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 10 Полиоксиэтиленглицерид - 135 Глицерина бегенат - 5 Вес желатиновой капсулы - 150 мг Сублингвальные таблетки, мг: Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 20 Лактоза - 26 Манит - 25 Цитрат натрия - 12 Мононатрийглутамат - 6 Натрия сахарин - 4 Натрия кроскармелоза - 4 Кросповидон - 11 Тальк - 1 Стеарат магния - 1 Вес таблетки - 110 мг Таблетки с покрытием, мг: Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 10 Лактоза - 25 Микрокристаллическая целлюлоза - 55 Повидон - 5мг Натрия кроскармелоза - 3 Коллоидная двуокись кремния - 1 Стеарат магния - 1 Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3 Вес таблетки - 103 мг Капсулы, мг: Лесопитрона дихлоргидрата I-гидрата - 5 Лактоза - 93 Коллоидная двуокись кремния - 1 Стеарат магния - 1 Вес капсулы - 100 мг Аналогичным образом были получены композиции с другими гидратами и полиморфными формами Лесопитрона.

Формула изобретения

1. Полиморфная форма I дигидрохлорида Лесопитрона, характеризующаяся тем, что ее инфракрасный спектр диффузного отражения имеет следующие основные полосы, см^-1: 1910 - 965 1804 - 950 1626 - 936 1544 - 918 1411 - 902 1251 - 869 1218 - 798 1190 - 793 1139 - 765 1129 - 748 1122 - 738 1089 - 651 1077 - 642 1059 - 629 1034 - 616 1019 - 564 1008 - 518 988 - 471 981 - 442 978 а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/I_o представляет собой относительную интенсивность при = 1,5418 , используя источник излучения CuK, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть).

2. Кристаллическая гидратированная форма дигидрохлорида Лесопитрона, названная I-гидрат, характеризующаяся тем, что ее инфракрасный спектр имеет следующие основные полосы, см^-1: 1900 - 994 1797 - 983 1624 - 972 1548 - 952 1527 - 940 1415 - 921 1404 - 898 1249 - 883 1245 - 795 1220 - 765 1195 - 749 1189 - 736 1139 - 659 1123 - 641 1112 - 631 1084 - 619 1078 - 520 1057 - 471 1031 - 416 а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/I_o представляет собой относительную интенсивность при = 1,5418 , используя источник излучения CuK, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500)(см. графическую часть), имеющая содержание воды между 3 и 6%.

3. Полиморфная форма II дигидрохлорида Лесопитрона, характеризующаяся тем, что ее инфракрасный спектр диффузного отражения имеет следующие основные полосы, см^-1: 1913 - 989 1906 - 976 1799 - 966 1623 - 952 1588 - 917 1544 - 901 1538 - 878 1409 - 861 1248 - 796 1242 - 789 1220 - 765 1195 - 748 1136 - 651 1123 - 639 1085 - 635 1076 - 618 1061 - 558 1041 - 516 1031 - 510 1015 - 470 1011 а также имеет следующий рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/I_o представляет собой относительную интенсивность при = 1,5418 , используя источник излучения CuK, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть).

4. Кристаллическая гидратированная форма дигидрохлорида Лесопитрона, названная II-гидрат, характеризующаяся тем, что ее инфракрасный спектр имеет следующие основные полосы, см^-1: 1902 - 971 1798 - 952 1621 - 940 1549 - 925 1537 - 917 1411 - 898 1404 - 881 1243 - 861 1219 - 790 1195 - 765 1189 - 749 1137 - 734 1123 - 659 1112 - 654 1087 - 639 1077 - 634 1057 - 618 1041 - 558 1029 - 517 1016 - 512 994 - 470 985 а также имеет рентгеновский спектр порошковой дифракции, где d является расстоянием между плоскостями и I/I_o представляет собой относительную интенсивность при = 1,5418 , используя источник излучения CuK, 40 кВ и 30 мА (прибор Siemens D-500) (см. графическую часть), имеющая содержание воды 1,5 и 2,5%.

5. Способ получения полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 1, отличающийся тем, что раствор дигидрохлорида Лесопитрона в моно- или полигидроксилированном алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода кристаллизуют медленным охлаждением от температуры кипения с обратным холодильником до 50-55^oС, выдерживают при 50-55^oС при перемешивании полученной суспензии и продолжают медленное охлаждение до 0-5^oС, полученную кристаллическую массу отфильтровывают и сушат при 45^oС.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют этанол.

7. Способ получения кристаллического гидрата I дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 2, отличающийся тем, что полиморфную форму дигидрохлорида по п. 1 помещают в воздушную печь при комнатной температуре с циркуляцией воздуха, обеспечивающей относительную влажность по крайней мере 80%, с получением гидрата I, содержащего 3-6% воды.

8. Способ получения полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 3, отличающийся тем, что раствор дигидрохлорида Лесопитрона в моно- или полигидроксилированном алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода быстро охлаждают от температуры кипения с обратным холодильником до 0-5^oС, при этом кристаллизация осуществляется между 20-30^oС, выдерживают полученную суспензию при перемешивании при 0-5^oС и полученную кристаллическую массу отфильтровывают и сушат при 50^oС.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют этанол.

10. Способ получения кристаллического гидрата II дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 4, отличающийся тем, что полиморфную форму дигидрохлорида по п. 3 помещают в воздушную печь при комнатной температуре с циркуляцией воздуха, обеспечивающей относительную влажность по крайней мере 30-60%, с получением гидрата II, содержащего 1,5-2,5% воды.

11. Способ получения полиморфной формы I дигидрохлорида Лесопитрона, имеющего характеристики, указанные в п. 1, отличающийся тем, что полиморфную форму II дигидрохлорида Лесопитрона по п. 3 суспендируют в моно- или полигидроксилированном алифатическом спирте с 1-4 атомами углерода, перемешивают при температуре между 25 и 80^oС, предпочтительно при 55^oС в течение 4-24 ч, затем охлаждают до 25^oС примерно через 1 ч.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют этанол.

13. Фармацевтическая композиция, проявляющая воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидипрессантное действие, включающая дигидрохлорид Лесопитрона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит дигидрохлорид Лесопитрона в виде полиморфной формы I по п. 1.

14. Фармацевтическая композиция, проявляющая воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидипрессантное действие, включающая дигидрохлорид Лесопитрона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит дигидрохлорид Лесопитрона в виде гидрата I по п. 2.

15. Фармацевтическая композиция, проявляющая воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидипрессантное действие, включающая дигидрохлорид Лесопитрона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит дигидрохлорид Лесопитрона в виде полиморфной формы II по п. 3.

16. Фармацевтическая композиция, проявляющая воздействие на центральную нервную систему, в частности анксиолитическое, транквилизирующее и антидипрессантное действие, включающая дигидрохлорид Лесопитрона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит дигидрохлорид Лесопитрона в виде гидрата II по п. 4.

17. Полиморфная форма I дигидрохлорида Лесопитрона, гидрата I дигидрохлорида Лесопитрона, полиморфной формы II дигидрохлорида Лесопитрона, гидрата II дигидрохлорида Лесопитрона по пп. 1-4 соответственно для получения фармацевтической композиции, обладающей анксиолитическим, транквилизирующим и антидепрессантным действием.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16