Производные пиперазина, соединения, фармацевтическая композиция

Производные пиперазина, соединения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются производные пиперазина общей формулы I, в которой R₁ представляет собой водород или низший алкил; R² представляет собой водород, низший алкил, OR₆, SR₆, NHSO₂R₆, C(O)NR₆R₇, NR₆R₇ или N(R₇)C(O)R₆; R₃ и R₄ независимо представляют собой водород или возможно замещенные: низший алкил, циклоалкил, арил, такой как фенил или нафтил, или бензил, где указанный заместитель является галогеном, гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкоксилом или фенилом; или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 9-ксантенил или 9-флуоренил; R₅ является замещенным фенилом, в котором указанный заместитель является низшим алкилом, -CN, галогеном, гидрокси-низшим алкилом, гидроксициклоалкилом, низшим алкокси-низшим алкилом или низшим алкоксилом; и R₆ и R₇ независимо представляют собой водород или возможно замещенные или незамещенные: низший алкил, фенил или бензил, в котором указанный заместитель является низшим алкилом; за исключением случая, когда R₃ и R₄ обозначают водород, а R₂ обозначает гидроксил; или одна из его фармацевтически приемлемых солей. Соединения 1 обладают сродством к ₁-адренэргическому рецептору и полезны в качестве медикаментов для лечения портальной гипертонии и цирроза. 6 с. и 13 з. п. ф-лы, 5 табл.

Нейрорецепторы считаются динамическими единицами, составляющими доступное средство клинической манипуляции. Симпатический нейромедиатор норэпинефрин и надпочечный гормон эпинефрин регулируют многие физиологические процессы посредством взаимодействия с - и -адренэргическими рецепторами. ₁-адренэргические рецепторы являются посредниками большого числа физиологических действий катехоламинов, в частности, гликогенолиза, сокращения васкулярной и генито-уринальной гладкой мускулатуры, гиперполяризации интестинальной гладкой мускулатуры, силы сокращения и сердечной аритмии.

В одном из аспектов изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R₁ представляет собой водород, низший алкил или арил-низший алкил; R₂ представляет собой водород, низший алкил, OR₆, S(O)_mR₆ (где m= 0, 1 или 2), NHS(O)_nR₆ (где n= 1 или 2), ОС(O)R₆, CONR₆R₇, NR₆R₇ или N(R₇)C(O)R₆; R₃ и R₄ представляют собой, независимо один от другого, водород или одно из следующих замещенных (по 1-4 атомам углерода или азота) или незамещенных соединений: низший алкил, циклоалкил, арил, арил-низший алкил, гетероцикл или гетероцикл-низший алкил, где указанный заместитель является низшим алкилом, галогеном, ОR₆, SR₆, NR₆R₇, CN, NO₂, CF₃, гетероциклом или арилом, или R₃ и R₄ составляют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, замещенный (в 1-4 места) или незамещенный гетероцикл или арил, где указанный заместитель является низшим алкилом, ОН или гидроксил-низшим алкилом; R₅ является замещенным (по 1-4 атомам углерода) или незамещенным арилом, где указанный заместитель является низшим алкилом, циклоалкилом, гидроксил-низшим алкилом, гидроксил-циклоалкилом, алкокси-низшим алкилом, алкокси-циклоалкилом галогеном, ОR₆, SR₆, NR₆R₇ или CN; R₆ и R₇ представляют собой, независимо один от другого, водород или одно из следующих замещенных (по 1-4 атомам углерода) или незамещенных соединений: низший алкил, арил или арил-низший алкил, где указанный заместитель является низшим алкилом, галогеном или низшим алкокси; где, если R₃ или R₄ представляет собой водород, R₂ не представляет собой ОН, или одну из его фармацевтически применимых солей.

По одному из способов осуществления, R₁ представляет собой водород или низший алкил, R₂ представляет собой водород, низший алкил, OR₆ (где R₆ представляет собой водород или арил-низший алкил), SR₆ (где R₆ является низшим алкилом), NH₂, NHSO₂R₆ (где R₆ является низшим алкилом или арил-низшим алкилом), ОС(O)R₆ (где R₆ является арил-низшим алкилом) или CONR₆R₇ или N(R₇)C(O)R₆ (где R₇ представляет собой водород, a R₆ представляет собой арил-низший алкил); R₅ представляет собой замещенный или незамещенный фенил, в котором указанный заместитель является низшим алкилом, CN, галогеном, гидрокси-низшим алкилом, гидрокси-циклоалкилом, низшим алкокси-низшим алкилом или OR₆ (где R₆ является низшим алкилом); R₃ и R₄ представляют собой, независимо один от другого, водород или одно из следующих замещенных или незамещенных соединений: низший алкил, циклоалкил или арил, где указанный заместитель является галогеном, OR₆ (где R₆ является низшим алкилом) или арилом.

По другому способу осуществления: R₁ представляет собой водород, a R₅ представляет собой 2,5-диметилфенил; R₂ представляет собой OR₆ (где R₆ представляет собой водород, низший алкил или арил-низший алкил); R₃ представляет собой низший алкил, а R₄ представляет собой фенил.

По другому способу осуществления: R₃ и R₄ образуют, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, арил или гетероцикл; R₁ представляет собой водород, а R₅ представляет собой 2-метоксифенил или 2,5-диметилфенил; R₂ представляет собой OR₆ (где R₆ представляет собой водород, низший алкил или арил-низший алкил).

По еще одному способу осуществления: R₃ и R₄ образуют, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, 9-ксантенил или 9-фторенил.

Следующие примеры являются примерами соединений по настоящему изобретению: В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению в качестве медикаментов продуктов общей формулы 1, как она описана выше, а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I: в которой R₁ представляет собой водород, низший алкил или арил-низший алкил; R₂ представляет собой водород, низший алкил, OR₆, S(O)_mR₆ (где m= 0, 1 или 2), NHS(O)_nR₆ (где n= 1 или 2), CONR₆R₇, NR₆R₇ или N(R₇)C(O)R₆; R₃ и R₄ представляют собой, независимо один от другого, водород или одно из следующих замещенных или незамещенных соединений: низший алкил, циклоалкил, арил, арил-низший алкил, гетероцикл или гетероцикл-низший алкил, где указанный заместитель является низшим алкилом, галогеном, OR₆, SR₆, NR₆R₇, CN, NO₂, CF₃, гетероциклом или арилом, или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероцикл; R₅ является замещенным или незамещенным арилом, в котором указанный заместитель является низшим алкилом, гидроксил-низшим алкилом, алкокси-низшим алкилом, галогеном, ОR₆, SR₆, NR₆R₇ или CN; R₆ и R₇ представляют собой, независимо один от другого водород или одно из следующих замещенных или незамещенных соединений: низший алкил, арил или арил-низший алкил, где указанный заместитель является низшим алкилом, галогеном или низшим алкокси, или одну из его фармацевтически применимых солей.

Согласно одному способу осуществления, R₁ представляет собой водород, R₅ представляет собой 2,5-диметилфенил; R₂ представляет собой OR₆ (где R₆ представляет собой водород, низший алкил или арил-низший алкил); R₃ представляет собой низший алкил; R₄ представляет собой фенил.

Термин "низший алкил" включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы, линейные, разветвленные или с прямой цепочкой, включающие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, t-бутил и пр.

Термин "циклоалкил" включает в себя любой неароматический циклический углеводородный фрагмент, включающий от 3 до 10 атомов углерода, где от 3 до 8 атомов углерода составляют цикл. Примеры таких фрагментов включают в числе прочих циклопропил, метилциклопропил, этилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопропилэтил и циклогексилэтил.

Термин "арил" включает в себя любое моноциклическое, бициклическое или трициклическое стабильное углеродное ядро(а), или цикл(ы), содержащее до 7 членов в каждом цикле, причем, по меньшей мере один, цикл является ароматическим. Примеры таких арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, фенантренил и пр.

Термин "низший алкокси" включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы, линейные, разветвленные и с прямой цепочкой, включающие от 1 до 6 атомов углерода и атом кислорода. Примеры низших алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и пр.

Под гетероциклом понимают гетероциклическое ядро или цикл, включающее стабильный моноцикл из 5-7 членов или стабильный бицикл из 8-11 членов, или стабильный трицикл из 11-15 членов, являющееся насыщенным или ненасыщенным и состоящее из атомов углерода и из 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и включающее в себя любую бициклическую группу, в которой один из гетероциклических циклов, определенных выше, связан с бензольным ядром. Гетероциклический цикл может быть связан с любым гетероатомом или атомом углерода с образованием стабильной структуры. Примеры таких гетероциклических элементов включают, в числе прочих, азепинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуразанил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, циннолинил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранилсульфон, фурил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолинил, индолил, изохроманил, изоиндолинил, изоквинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, пиперидил, пиперазинил, пиридил, пиридил-N-оксид, квиноксалинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизоквинолинил, тетрагидроквинолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиазолил, тиазолинил, тиенофурил, тиенотиенил, тиенил, 9-ксантенил и пр.

Галоген представляет собой хлорил, фторил, броминил или йодо.

Соединения настоящего изобретения могут включать в себя асимметричный центр и представлять собой рацематы, рацемические смеси или индивидуальные диастереомеры со всеми возможными изомерами, включая оптические изомеры, при этом все перечисленные формы входят в состав настоящего изобретения. Упрощенно говоря, если никакая специфическая конфигурация не описана в структурных формулах, это означает, что энантиомерные формы и их смеси входят в состав изобретения. По одному способу осуществления, атом углерода, связанный с R₂, R₃ и R₄, находится в конфигурации "S".

Соединения данного изобретения могут находиться в форме фармацевтически применимых солей. Применимые соли включают в себя, в числе прочих, кислые соли присоединения с неорганическими кислотами, например, хлоргидрат, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромид и нитрат, или с органическими кислотами: ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, р-толуолсульфонат, памоат, салицилат, оксалат и стеарат. Также в настоящее изобретение входят, по мере возможности, соли, образованные с основаниями такими, как гидроксид натрия или калия. Другие примеры фармацевтически применимых солей см. в "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977).

Настоящее изобретение также относится к методике лечения расстройств, медиатором которых является ₁-адренэргический рецептор. Примеры таких расстройств включают гипертонию, расстройства внутренней выделительной системы (например, доброкачественная гиперплазия простаты), аритмию, ишемическую болезнь миокарда, повышенную концентрацию липидов в сыворотке, глаукому, моторные нарушения желудочно-кишечного тракта, синтез холестерина, эректильную дифункцию, болезнь Рено, воспалительные патологии сердца, портальную гипертонию, множественную лекарственную устойчивость, цирроз.

Изобретение также относится к применению продуктов общей формулы I, как она описана выше для получения медикамента, предназначенного для лечения доброкачественной гиперплазии простаты, портальной гипертонии и цирроза.

По другому способу осуществления изобретение относится к методике лечения портальной гипертонии, которая включает введение эффективного терапевтического количества соединения с K_b ингибирования сокращения воротной вены крысы, по меньшей мере, в 5 раз ниже (например, по меньшей мере, в десять или двадцать раз ниже) K_b указанного соединения в отношении ингибирования сокращения аорты крысы, в которой указанное соединение связывается с ₁-адренэргическим рецептором с K_i не менее 1 мкМ (например, не менее 10 нМ или 1 нМ), т. е. с таким, как описывается в приведенных здесь исследованиях.

По другому способу осуществления, K_b ингибирования сокращения воротной вены кролика составляет для данного соединения, по меньшей мере в пять раз (например, по меньшей мере в десять или двадцать раз) меньше, чем K_b указанного соединения в отношении ингибирования сокращения аорты кролика, т. е. как описано в приведенных исследованиях. По еще одному способу осуществления, K_b ингибирования сокращения воротной вены кролика, по меньшей мере, в два раза (например, по меньшей мере в пять или девять раз) ниже, чем K_b указанного соединения в отношении ингибирования сокращения бедренной вены кролика, т. е. как описано в приведенных примерах.

Объектом изобретения также является применение соединений с K_b ингибирования сокращения воротной вены крысы по меньшей мере в пять раз (например, по меньшей мере в десять или двадцать раз) более низким, чем K_b указанного соединения в отношении ингибирования сокращения аорты крысы, при котором указанное соединение связывается с ₁-адренэргическим рецептором с K_i не менее 1 мкМ (например, не менее 10 нМ или 1 нМ), для получения медикамента, предназначенного для лечения портальной гипертонии или цирроза.

Также объектом изобретения является методика лечения портальной гипертонии, которая включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I_M: в которой W представляет собой атом азота или углерода; R₁ представляет собой водород, низший алкил, арил-низший алкил, CN, CO₂R₉, CON(R₉)₂, циклоалкил или (СН₂)_рСО₂R₉; R₂' представляет собой водород, низший алкил, OR₆, S(O)_mR₆, где m= 0, 1 или 2, NНS(O)_nR₆, где n= 1 или 2, ОС(O)R₆, C(O)NR₆R₇, NR₆R₇, N(R₇)C(O)R₆, CO₂R₁₀, (CH₂)_p-CO₂R₁₀, OR₁₂, N-R₁₂-R₁₃, (CH₂)_pCN(R₁₀)₂ или CR₂' образует циклопропиловый цикл, a R₃' или R₄' отсутствует.

R₃' и R₄' представляют собой, независимо один от другого, водород или одно из следующих замещенных или незамещенных соединений: алкил или низший алкокси, циклоалкил, арил, арил-низший алкил, гетероцикл, гетероцикл-низший алкил или NR₁₀'R₁₀'', где указанный заместитель является низшим алкилом, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, галогеном, OR₆, SR₆, NR₆R₇, CN, NO₂, гетероцикло, арилом или метилендиокси по двум смежным атомам углерода, или R₃' и R₄' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют арил или гетероцикл, замещенный или незамещенный, где указанный заместитель является низшим алкилом, ОН или гидрокси-низшим алкилом; R₅' является низшим алкилом, арилом или гетероциклом, замещенным или незамещенным, где указанный заместитель является низшим алкилом, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, циклоалкилом, гидрокси-низшим алкилом, гидроксициклоалкилом, алкокси-низшим алкилом, алкоксициклоалкилом, галогеном, метилендиокси по двум смежным атомам углерода, OR₆, SR₆, NR₆R₇, CN, CO₂R₁₀, (CH₂)_pCON(R₁₀)₂ или (СН₂)_pCO₂R₁₀; R₆ и R₇ представляют собой, независимо один от другого, водород или одно из следующих замещенных или незамещенных соединений: низший алкил, арил или арил-низший алкил, где указанный заместитель является низшим алкилом, галогеном или низшим алкокси; R₈ выбирают из водорода, циано, СО₂R₉, CON(R₉)₂ или арила, при этом, если W является атомом азота, R₈ отсутствует; R₉, R₁₀, R₁₀', R₁₀'' и R₁₁, независимо друг от друга являются водородом, низшим алкилом или циклоалкилом, причем алкил и циклоалкил могут быть замещены одним или несколькими галогенами; R₁₂ и R₁₃ представляют собой, независимо один от другого, водород, низший алкил или циклоалкил, замещенный или незамещенный, СНО, COR₁₀, CONR₁₀R₁₁ или (CH₂)_pOR₁₀, V выбирают из: -CH₂-, CHF, chr₁₀, CR₁₀R₁₁, CF₂, или СО; q является целым числом от 0 до 3; p является целым числом от 0 до 3; X выбирают из кислорода, серы или NR₁₄, где R₁₄ является водородом, циано или SO₂R₁₀; R₁₅ является водородом или гидрокси; при этом, если n= p= 0, V не является СН₂ОR₁₀; или одной из его фармацевтически применимых солей.

Также объектом изобретения является использование продуктов формулы I_M для получения медикамента, предназначенного для лечения портальной гипертонии или цирроза.

Продукты формулы I_M, получение которых не описывается в настоящей заявке, могут быть получены по способу, описанному в заявке WO 96/40136, содержание которой включено для справки в настоящую заявку. Также объектом изобретения является использование соединений, описанных в заявке WO 96/40136, для получения медикамента, предназначенного для лечения портальной гипертонии или цирроза.

Также объектом изобретения является методика лечения портальной гипертонии или цирроза, включающая введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I_M: в которой R₅', R₉ и R₁₀ имеют значения, приведенные в п. 38 формулы изобретения; Z представляет собой радикал chr₁₈ или NHR₉; R_x выбирают из радикалов: или в которых R₁₉ представляет собой атом водорода или атом хлора; Т представляет собой радикал -NН-(СН₂)₃ или R₁₆, R₁₇ и R₁₈ выбирают из водорода и радикалов циано, арила, гетероцикла, CONR₉R₁₀, CO₂R₉ или SO₂R₉; а также использование продуктов формулы I_N для получения медикамента, предназначенного для лечения портальной гипертонии или цирроза.

Продукты формулы I_N могут быть получены по способу, описанному в заявке WO 96/40135, содержание которой включено для справки в настоящую заявку.

Также объектом изобретения является использование соединений, описанных в заявке WO 96/40135 для получения медикамента, предназначенного для лечения портальной гипертонии или цирроза.

Также объектом изобретения является методика лечения портальной гипертонии, включающая введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I_R: в которой R₂₀ представляет собой ацетиламино, амино, циано, трифторацетиламино, галоген, водород, гидрокси, нитро, метилсульфониламино, 2-пропинилокси или один из следующих замещенных 1-3 атомами галогена или незамещенных радикалов: низший алкил, низший циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, низший алкокси, циклоалкокси, циклоалкил-низший алкокси или низший алкилтио, или один из следующих радикалов: арил, арилалкил, гетероцикл, гетероцикл-низший алкил, арилокси, арил-низший алкокси, гетероциклокси или гетероцикл-низший алкокси, где арил или гетероцикл могут быть замещены одним или двумя независимыми радикалами, выбранными из атома галогена и цианорадикала; R₂₁ представляет собой CN, галоген, водород, гидрокси или один из следующих радикалов, которые могут быть замещены 1-3 атомами галогена: низший алкил или низший алкокси; R₂₂ и R₂₃ представляют собой, независимо один от другого, водород или метил, или вместе, этилен; R₂₄ представляет собой одно из соединений формулы I_Ra, I_Rb, I_Rc и I_Rd: в которых X₁ представляет собой С(O), СН₂ или СН(ОН); Y₁ представляет собой CH₂ или СН(ОН); Z₁ представляет собой N или C(R₂₉), где R₂₉ представляет собой водород, низший алкил или гидрокси; R₂₅ представляет собой водород, один из следующих радикалов, которые могут быть замещены 1-3 атомами галогена: низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил; или один из следующих радикалов: арил, гетероцикл, арил-низший алкил или гетероцикл-низший алкил, где арил или гетероцикл могут быть замещены 1-3 радикалами, выбранными из атома галогена, циано, низшего алкокси, низшего алкила или арила; R₂₆ представляет собой R₃₀С(О)-, карбамоил, циано, ди(низший алкил)амино, галоген, водород, гидрокси, гидроксииминометил, R₃₀S, R₃₀SO₂; один из следующих радикалов, замещенных 1-3 радикалами, выбранными из галогена, гидрокси или низшего алкокси, или незамещенных: низший алкил, циклоалкил, низший алкокси или низший алкокси-низший алкил; или один из следующих радикалов: арил, гетероцикл, арил-низший алкил или гетероцикл-низший алкил, в которых арил или гетероцикл могут быть замещены 1-3 радикалами, выбранными из галогена, циано, низшего алкокси, низшего алкила или арила; или R₂₆ и R₂₉ образуют вместе радикал -CH₂-(СН₂)₂-СН₂-; R₂₇ и R₂₈ представляют собой, независимо один от другого, водород, гидрокси, метил или этил; R₃₀ представляет собой низший алкил; или одной из его фармацевтически применимых солей, или одного из его N-оксидов; в частности, в случае, если соединение I_R представляет собой дион 3-[3-[4-[4-фтор-2- (2,2,2-трифторэтокси) фенил] -1-пиперазинил] пропил] -дигидро-2,4-(1Н, 3Н) -пиримидина.

Также объектом изобретения является применение продукта формулы I_R, как она определена выше, для получения медикамента, предназначенного для лечения портальной гипертонии или цирроза.

Продукты формулы I_R могут быть получены по способу, описанному в заявке ЕР 748800, содержание которой включено для справки в настоящую заявку.

Также объектом изобретения является использование соединений, описанных в заявке ЕР 748800, для получения медикамента, предназначенного для лечения портальной гипертонии или цирроза.

Эффективное терапевтическое количество соединения по данному изобретению и фармацевтически применимый носитель (например, карбонат магния, лактоза или фосфолипид, с которым терапевтическое соединение может образовывать мицеллу), вместе образуют фармацевтическую композицию (например, пилюлю, таблетку, капсулу или жидкость) для введения (например, перорального, внутривенного, чрескожного или подкожного) в случае необходимости применения указанного соединения. Пилюля, таблетка или капсула могут быть покрыты веществом, защищающим композицию от желудочных кислот или интестинальных ферментов в желудке пациента в течение времени, достаточного для того, чтобы композиция в непереваренном виде проникла в тонкий кишечник пациента.

Дозировка соединения по настоящему изобретению для лечения заболеваний или нарушений, отмеченных выше, варьирует в зависимости от пути введения, возраста и массы тела пациента, а также от состояния пациента и определяется окончательно лечащим врачом или ветеринаром. Такое количество соединения, определяемое лечащим врачом или ветеринаром, называется здесь "эффективное терапевтическое количество".

Также составной частью изобретения считается способ получения соединения формулы (I) или формулы (II) и новые химические промежуточные вещества, используемые в описываемых здесь видах синтеза.

Прочие характеристики и преимущества изобретения объясняются в детальном описании изобретения.

Мы считаем, что технолог может, основываясь на данном здесь описании, использовать настоящее изобретение в полном объеме. Следующие специфические способы осуществления представлены в качестве простой иллюстрации, ни в коей мере не ограничивающей изобретение.

За исключением случаев, если они определены по-другому, все технические и научные термины, которые здесь используются, имеют привычное для специалистов, которым адресовано изобретение, значение. Также все публикации, заявки, патенты и другие отмеченные здесь источники, включены в качестве справочных материалов.

СИНТЕЗ Как показано в Схеме I (см. в конце описания), соединения по изобретению в общем могут быть получены конденсацией производных 3-амино-1-пропанола общей формулы (II) (Kim, J. K. и др. , J. Org. Chem. 54: 1714 (1989) и Koepke, S. R. и др. , J. Org. Chem. 44: 2718 (1979)) с соответствующими кислыми производными общей формулы (III).

В схеме I R₁-R₅ определены выше, а Х представляет собой удаляемую группу, например, метансульфонилокси, р-толуолсульфонилокси, хлор, бром или йод. Производные бензиловой кислоты (III), в которых R₃ и R₄ представляют собой ароматические соединения, a R₂ представляет собой ОН, получают или нагреванием до 80^oС бензиловых производных и гидроксида щелочного металла (например, КОН) в твердом состоянии (Toda, F. и др. , Chem. Letts, стр. 373-376, The Chemistry Society of Japan (1990)), как показано в примере 25, или нагреванием до 95^oС в водных органических растворителях (Rzeszotarski, W. J. и др. J. Med. Chem. 27: 156 (1984)).

Кислые производные (III), в которых R₃ представляет собой алкильную цепочку, R₄ представляет собой ароматическое вещество, a R₂ представляет собой ОН, могут быть получены по другим методикам. Одна методика предлагает реакцию между производными ацетофенона с триметилсилилцианидом в присутствии каталитического количества ZnI₂ при комнатной температуре, чтобы получить цианогидрины после кислого гидролиза (Gassman, P. G. и др. , Tetrahedron Lett. 40: 3773 (1978)). Далее эти цианогидрины преобразуют в -гидроксикислоты путем кипячения с обратным холодильником в концентрированной НСl (Org. Synth. Coll. Vol. 1: 289 (1941). Другая методика заключается в алкилировании трианионов -гидроксикарбоновых кислот при -78^oС алкилхлоридами (Newcomb. M. , и др. , J. Org. Chem. 43: 3963 (1978)), в результате чего также образуются требуемые алкилированные кислоты, как показано в примере 28. Еще одна методика представляет собой синтез сложных -арилалкановых сложных эфиров -арилалканов, начиная со сложных -кетоэфиров, например, этилпирувата, и из нуклеофильных арилов, таких как магний-арилбромиды (Salomon R. G. и др. , J. Org. Chem. 47: 4692 (1982)). Производные арила магния получают путем кипячения с обратным холодильником бромида арила и порошка магния в THF или сухого или безводного ("dry") диэтилэфира. Конденсацию проводят, пропуская через систему трубочек ("cannulating") холодное производное арила магния на предварительно охлажденный (-78^oС) сложный -кетоэфир, как показано в примере 40. Омыление легко осуществляется при взбалтывании этих эфиров в присутствии КОН в метаноле в течение нескольких часов. Сложные хиральные -арил--гидроксиалкановые эфиры получают главным образом добавлением органометаллических реактивов к сложным хиральным -кетоэфирам (Basavaiah, D. and Bharathi, Т. К. , Tetrahedron Lett. 32: 3417 (1991)), используя, например, транс-2-фенилциклогексанол в качестве хиральной добавки.

Кислые производные (III), в которых R₃ представляет собой водород или алкильную цепочку, R₄ представляет собой ароматическое вещество, a R₂ представляет собой аминокарбонил, получают из сложных фенилмалоновых диэфиров. Факультативную стадию алкилирования проводят в безводных условиях, в присутствии сильного основания, такого как NaH, и агента алкилирования ₆-X, как он определен выше в сухом полярном растворителе, например DMF или THF. Омыление этаноловым эквивалентом КОН при комнатной температуре позволяет получить монокислотные производные, легко преобразуемые в карбоксамидные производные с помощью реакции с амином NR₆R₇, как он определен выше в обычных пептидных условиях. Такую конденсацию проводят в присутствии дициклогексилкарбодиимида и гидроксибензотриазола в качестве реактивов соединения в инертном растворителе, предпочтительно, дихлорметане или DMF (Bodanszky, М. и Bodanszky, A. , The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)). По другому эти карбоксамидные производные можно получить прямой конденсацией амина NR₆R₇, как он описан выше со сложными фенилмалоновыми диэфирами, нагревая их в такой смеси растворителей, как THF/Толуол в присутствии натрийдиэтилдигидроалюмината (Sim, Т. В. и Yoon, N. M. , Synlett 827 (1994)). Снятие защиты второй кислотной функции проводят точно так же, как описано выше.

Реакция пептидного сцепления соединений общих формул (II) и (III) хорошо известна (Bodanszky, M. и Bodanszky, A. , The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)). Первичная гидроксильная группа соединений общей формулы (IV) может быть легко превращена в удаляемую группу, например, сульфонилоксигруппу, с помощью реакции с хлоридом метансульфонила в присутствии триэтиламина в дихлорметане или хлориде р-толуолсульфонила в пиридине. Если R₂ представляет собой ОН, избирательная активация первичного спирта может быть осуществлена только благодаря реакциям типа галогенирования, например, с йодидами общей формулы (V), в которой Х представляет собой I, которые получают реакцией с йодом, трифенилфосфином и имидазолом (Garegg, P. J. и др. , J. Chem. Soc. Perkin 1, 681 (1982)), как показано в примере 1.2. Реакция конденсации соединения общей формулы (V) с соединением общей формулы (VI) (см. схему I) может быть проведена при нагревании смеси до 80^oС в полярном растворителе, например, ацетонитриле, в течение нескольких часов.

По другому, соединения общей формулы (I) могут быть получены обычной пептидной конденсацией производного первичного амина общей формулы (VII) (для практического получения, см. Wu, Y. H. и др. , J. Med. Chem. 12: 876 (1969)) с кислотным производным общей формулы (III).

Как показано в Схеме II (см. с конце описания), соединения общей формулы (VI), например, формул (VIa), (VIb) и (VIc) с низшим алкилом, гидроксиалкилом или алкоксиалкилом в качестве заместителей могут быть получены.

В Схеме II R₆, как он определен выше, представляет собой алкильную группу, Subst представляет собой такой заместитель, как определено в R₅, a X представляет собой удаляемую группу, например, метансульфонилокси, р-толуолсульфонилокси, хлор, бром или йод. Конденсация между бензальдегидными производными общей формулы (VIII) (Walter, H. N. и др. , Synthesis, стр. 641-645 (1987)) и алкильными реактивами Гриньяра (Grignard) в диэтилэфире или THF позволяет получить соответствующий вторичный спирт общей формулы (IX), как показано в примере 36 на промежуточной стадии 36.2. Соединения общей формулы (VIa) получают снятием защиты соединений общей формулы (IX) согласно основным известным методам дебензилирования, например, каталитической гидрогенацией или реакцией с хлороформатом, например, винилхлороформатом или -хлорэтилхлороформатом, с последующим гидролизом или метанолизом. Другие методы дебензилирования, например, обнаруженные в Green, T. W. и Wuts, P. G. M. , Protective Groups in Organic Synthesis, 2-е изд. , 364, (John Wiley & Sons Inc. , 1991) могут также применяться при условии их совместимости с заместителями арильного цикла соединения общей формулы (IX). Соединения общей формулы (IX) могут быть О-алкилированы в безводных условиях при комнатной температуре в присутствии сильного основания, например, NaH, и агента алкилирования R₆-X, как он определен выше в сухом полярном растворителе, например, DMF или THF. Дебензилирование соединений общей формулы (X), в соответствии с уже описанной процедурой, позволяет получить соединения общей формулы (VIb).

По другому, соединения общей формулы (VIII) могут быть преобразованы в соединение общей формулы (XI) с помощью реакции типа реакции Виттига (Wittig), в которой используют алкилфосфорановый реактив, получаемый из соли алкилфосфония и сильного основания, например, nBuli или фениллитий, в THF или сухом диэтилэфире. Соединения общей формулы (VIc) получают с помощью восстановления двойной связи и сопутствующего дебензилирования в условиях каталитической гидрогенации.

Соединения общей формулы (I), в которой R₂ представляет собой ОН, могут быть О-алкилированы в безводных условиях в присутствии сильного основания, такого как NaH, и агента алкилирования R₆-X в сухом полярном растворителе, например, DMF или THF. Соединения общей формулы (I), в которой R₂ представляет собой измененный амин (например, сульфониламид или карбоксамид), синтезируют в реакции хлорсульфонила или кислотного галогенированного производного со свободной аминокислотой в условиях, аналогичных условиям процедуры Schotten-Baumann (Bodanszky, M. и Bodanszky, A. , The Practice of Peptide Synthesis, 9 (Springer-Verlag, 1984)).

Нижеследующее описывает специфический химический синтез соединений 1-56. Другие соединения по изобретению могут быть получены технологом аналогичным образом.

Пример 1: Дихлоргидрат -гидрокси-N-[3-{ 4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил} -пропил] --фенил- бензолацетамида (Соединение 1): 1.1) -гидрокси-N-(3-гидроксипропил)--фенил-бензолацетамид: 11,34 г (55 ммоль) дициклогексилкарбодиимида добавляют в один прием к холодному