4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оны, способ их получения и фармацевтическая композиция

4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оны, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к 4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-онам общей формулы I, где R¹ обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, незамещенный или замещенный однократно - трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, CN, АО-, карбоксилом, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N, N-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), A-CO-NH-, А-О-СО-NH-, А-О-СО-NA-, SO₂NR⁴R⁵ (R⁴ и R⁵ могут обозначать Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR⁴R⁵ представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, или О, которое может быть замещено А), А-СО-NH-SO₂-, A-CO-NA-SO₂-, (А-SO₂-)₂N-, тетразолилом фенил; или пиридил; R² обозначает алкил с 1-5 С-атомами, этоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил; R³ обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 С-атомами, неразветвленный или разветвленный алкокси с 1-5 С-атомами или СF₃ А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 С-атомами или СF₃, а также к их солям. Соединения являются избирательными ингибиторами с GMP специфической фосфодиэстеразы. Частью изобретения являются также способ получения этих соединений и фармацевтическая композиция, ингибирующая сGMP специфическую фосфодиэстеразу, (cGMP PДЕ), содержащая в качестве активного вещества соединение формулы I или одну из его солей. Изобретение также относится и к 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4- (2-(2-пропинилокси) анилинометилен)-1-Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоте. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к производным ²пиразолинона-5 общей формулы I: где R¹ обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, фенил, незамещенный или замещенный однократно -трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, CN, АО-, карбоксилом, сульфонилом, А-О-СО-, А-СО-NН-, А-СО-NА-, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N,N-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), А-О-СО-NН-, А-О-СО-NА-, SO₂NR⁴R⁵ (R⁴ и R⁵ могут представлять Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR⁴R⁵ представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено А) А-СО-NH-SО₂-, А-СО-NА-SO₂-, A-SO₂-NH-, А-SО₂-NА-, (A-SO₂-)₂N-, тетразолилом или фосфонилом; или пиридил; R² обозначает алкил с 1-5 С-атомами, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил, гидроксикарбонилалкил; R³ обозначает водород, алкил с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил, аминоалканоил, аминоалкил, карбамоил, SO₂NR⁴R⁵ (R⁴ и R⁵ представляют Н, алкил с 1-6 С-атомами или NR⁴R⁵ представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено А); А обозначает алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, и к их физиологически приемлемым солям.

Частью изобретения являются также способы получения этих соединений, но особенно их применение в качестве избирательных ингибиторов сGМР специфической фосфодиэстеразы (cGMP РДЕ) и тем самым в качестве фармацевтически активных соединений.

Эти частично известные для других целей и эффективные в качестве cGMP РДЕ-ингибиторов соединения можно применять в различных областях медицины. В частности их можно применять для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, сердечной недостаточности, артериосклероза и других недугов, вызванных нарушениями функции венечных сосудов сердца.

Из литературы известно большое количество соединений, которые оказывают тормозящее действие на сGМР РД-эстеразы.

Так, в европейском патенте ЕР-А1-0 201 188 описаны пиразоло [-4,3-d]пиримидин-7-оны как антагонисты анденозинрецептора и ингибиторы РДЕ, которые можно применять для лечения заболеваний венечных сосудов сердца при сердечной недостаточности или при сердечной слабости. Однако в этом патенте не указаны ни примеры этих соединений, ни в частности эффективные РДЕ-ингибиторы, в частности, для cGMP РДЕ.

В WO-A1-93/06104 описаны замещенные пиразоло [-4,3]-пиримидин-7-оны с улучшенной в противоположность раскрытому в вышеназванном патенте классу соединений индивидуальностью ингибиторов относительно cGMP РД-эстераз по сравнению с сАМР РД-эстеразами. Однако в этом патенте не учитывается избирательность этих соединений в отношении остальных фосфодиэстераз I, II и III.

Однако одновременная ингибирующая активность соединения на остальные фосфодиэстеразы имеет большое значение, так как при одновременном ингибирующем действии на другие эстеразы кроме сGМР-фосфодиэстеразы (РДЕV) может получаться целый спектр нежелательных побочных действий при их применении в качестве лекарственных средств.

Поэтому задачей этого изобретения является получение соединений, которые оказывают особенно ярко выраженную тормозящую активность на cGMP-фосфодиэстеразы (РДЕV), однако одновременно на остальные фосфодиэстеразы не оказывают никакого тормозящего действия, или имеют такое ничтожное тормозящее действие, что побочные действия, которые объясняются торможением РД-эстераз I-IV, не обнаруживаются.

Одновременно задачей этого изобретения является разработка способа, благодаря которому соответствующие соединения можно получать по возможности с высокими выходами и по возможности с высокими чистотами.

Было найдено, что решают эту задачу соединения формулы (I) где R¹ обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, фенил, незамещенный или замещенный однократно-трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, СN, АО-, карбоксилом, сульфонилом, А-О-СО-, А-СО-NН-, A-CO-NA-, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N,N-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), А-О-СО-NН-, A-О-CO-NA-, SO₂NR⁴R⁵ (R⁴ и R⁵ могут представлять Н или алкил с 1-6 С-атомами или R⁴R⁵ представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через А) А-СО-NH-SO₂-, А-СО-NА-SО₂-, А-SО₂-NН-, А-SО₂-NА-, (А-SО₂-)₂N-, тетразолилом или фосфонилом фенил; или пиридил, R² обозначает алкил с 1-5 С-атомами, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил, гидроксикарбонилалкил; R³ обозначает Н, алкил с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил, аминоалканоил, алканоиламино, аминоалкил, карбамоил, SO₂NR⁴R⁵ (R⁴ и R⁵ представляют Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR⁴R⁵ представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через А); А обозначает алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, или их соли.

Далее, предметом изобретения являются новые соединения общей формулы (1), где R¹ может обозначать, кроме того, также фенил, незамещенный или замещенный однократно-трехкратно галогеном, нитро, циано, карбоксилом или амино, и R² обозначает гидроксиалкил- и R³ обозначает Н, алкил с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил-, или их соли.

Предпочитают соединения общей формулы (I), где R¹ имеет вышеуказанные значения и R² обозначает Н₅С₂-О-СО-СН₂- и R³ обозначает аминоалканоил, алканоиламино, карбамоил, SО₂NR⁴R⁵ (R⁴ и R⁵ обозначают Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR⁴R⁵ представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через А); или их соли.

В частности предметом изобретения являются следующие соединения: cложный метиловый эфир N-3(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой кислоты; 4-((2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-N-этилбензолсульфонамид; cложный этиловый эфир 2-(1-4-(N,N-диэтилсульфамоил)-фенил)-4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; cложный этиловый эфир 2-(1-4-(N,N-диэтилсульфамоил)-фенил)-4-((2-этоксиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; cложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-((2-этил-анилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; cложный этиловый эфир 2-(4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4-трифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; cложный этиловый эфир 2-(1-(4-этоксикарбониламинофенил)-4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; cложный этиловый эфир 2-(4-((2-этиланилинометилен)-4,5- дигидро-1-(4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид; N, N-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид; N-этил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид; 4-(2-этоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-морфолинилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он; 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он; N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1H-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид; N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-трифторацетамид; N-(4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил) фенил)-N-метилсульфонилметансульфонамид; N, N-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2-этоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид; N, N-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2-метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид; 3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислота; 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфокислота; cложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-нитрофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусная кислота; 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота; 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-N-гексилбензамид; 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид; N, N-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид; 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-пиридил)-3Н-пиразол-3-он; N, N-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид; 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-N-гексилбензамид; 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-бензамид; 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он; 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он; 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-трифторметиланилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота; 4-(4-(2-этиланилинометилен)-3-этоксикарбонилметил-4,5- дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)бензойная кислота; 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-(2-пропинилокси)-анилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота; 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-пропоксианилинометилен)-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота; 4-(4,5-дигидро-4-(2-изопропиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота; 3-(4-(2-этиланилинометиленаминометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид; сложный этиловый эфир 2-(1-(4-метоксикарбониламинофенил)-4-((2-этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,N-диэтилсульфамоил)-фенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,N-диэтилсульфамоил)-фенил)-4-(2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; сложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4-трифторацетамидофенил)-1H-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; сложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4-метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусная кислота; N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-метансульфонамид; N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1H-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид; сложный метиловый эфир N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1Н-пиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой кислоты; сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(3-трифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-1-ил)-уксусной кислоты; сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(3-метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты; и их физиологически не вызывающие опасений соли.

Предметом изобретения являются, в частности, лекарственные средства общей формулы (I), где R¹ обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, фенил, незамещенный или замещенный однократно-трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, СN, АО-, карбоксилом, сульфонилом, А-О-СО-, A-CO-NH-, А-СО-NА-, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N,N-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), А-О-СО-NН-, А-О-СО-NА-, SO₂R⁴R⁵ (R⁴ и R⁵ могут представлять Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR⁴R⁵ представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через А), А-СО-NН-SО₂-, A-CO-NA-SО₂-, А-SО₂-NН-, A-SO₂-NA-, (A-SO₂-)₂N-, тетразолилом или фосфонилом; или пиридил; R² обозначает алкил с 1-5 С-атомами, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил, гидроксикарбонилалкил; R³ обозначает Н, алкил с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил, аминоалкил, аминоалканоил, карбамоил, SO₂NR⁴R⁵ (R⁴ и R⁵ обозначают Н, алкил с 1-6 С-атомами или NR⁴R⁵ представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через А) и их физиологически приемлемые соли.

Применение лекарственных средств в качестве избирательных ингибиторов cGMP специфических фосфодиэстераз также представляет часть изобретения, причем особенные разработки изобретения представляют применение соединений общей формулы (I) и/или соответствующих физиологически приемлемых солей, или вышеназванных лекарственных средств для изготовления рецептур лекарственных средств для лечения заболеваний, в частности, сердечно-сосудистой системы и сердечной недостаточности, а также фармацевтических составов, которые содержат, по меньшей мере, одно из вышеназванных соединений формулы (I) и/или, по меньшей мере, одну из их физиологических солей, или соответствующих лекарственных средств.

Предметом изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формулы (I), где остатки R¹, R² и R³ имеют вышеназванные значения, и/или, по меньшей мере, одну из их физиологически приемлемых солей в эффективном количестве наряду, по меньшей мере, с одним твердым, жидким или полужидким носителем или вспомогательным веществом.

Фармацевтические композиции могут содержать также лекарственные средства с ингибирующим действием.

Часть изобретения представляет также способ для получения соединений по вышеуказанной формуле (I) с определенными выше заместителями R¹, R² и R³ или соответствующих ингибиторов, отличающийся тем, что соединения общей формулы II где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, превращают с соответствующими, дающими формальдегид соединениями, как триазин, или с подходящими триалкилортоформиатами, в частности триметилортоформиат, в соединения общей формулы где Х обозначает амино- или -О-алкил-группу (с 1-6 С-атомами в алкиле), и их, в случае необходимости, in situ превращают с соответствующими производными анилина формулы III где R³ может иметь указанные значения, или с их солями, при необходимости в подходящих растворителях, в соединения формулы I, и/или тем, что в соединении формулы I один или несколько остатков R превращают в один или несколько других остатков R.

Соединения формулы (I) большей частью с другими заместителями известны как гербициды и фунгициды из европейской заявки на патент ЕР-В1-0 274 642. Поэтому оказалось неожиданным, что соединения формулы 1 можно применять также в качестве избирательных ингибиторов c-GMP специфической фосфодиэстеразы и, в частности, для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и сердечной недостаточности.

Особенно выгодным при применении соединений по изобретению в качестве фармацевтически действующих веществ является очень специфическое торможение сGМР-фосфодиэстераз (РДЕV), в то время как для фосфодиэстераз РДЕ I, II, III и IV можно измерить торможение, которое более чем в 10000 раз меньше, т.е. недостойное упоминания торможение. В соответствии с этим при применении таких специфически действующих соединений в качестве лекарственных средств не возникают никакие побочные действия, которые обычно появляются благодаря торможению других фосфодиэстераз.

Соединения формулы II, а также их исходные вещества можно получать известными специалисту из многочисленных публикаций или слегка измененными методами. Соответствующие методы описаны также в европейском патенте ЕР-В1-0 274 642 или в фундаментальных трудах, как Houben-Weul, "Методы органической химии", издательство Георга-Тима, Штуттгарт, или известны из указанной в обзорном справочнике "Пиразолоны, пиразолидоны и производные", Wiley, R.H., Wiley, P.; Interscience Publishers, Jonh Wiley & Sons (1964) литературы, или описаны в следующих статьях: Ringel, C. , Mayer, R., J. Prakt. Chem. 26 (1964) 333 и на следующих страницах; Yillespie, J.F.; Price, C.C., J. Org. Chem. 22 (1957) 780 и на следующих страницах; Tabel, K., Kawashima, E., Kato, T. , Chem. Pharm. Bull. (CPBTAL), 29 (1) (1981), 244 и на следующих страницах; Wilson, J. D., Pulmer, T.D., Dasher, Z.P., Beam, C.F.J. Heterocucl. Chem. 17 (2) (1980) 389-391; Neunhoefer, H., Koehler. Y., Deger H.-J.; Ziebigs Ann. Chem. (1985), 1, 78-89 Ege, S., Adams, A.D., Yess, E.J., Ragone, K. S., Kober, B.J., J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1983) 2, 325-321; Pathak, R.B., Bahel, S.C., J. Indian Chem. Soc. 57 (1980) 1108-1111; Ali, M.I., El-Morsy, M. M. S. , Hammouda H.A., Sharaf, M.F., Egypt J. Chem. 22 (1979) 179-188; Mcevoy F.J., Albright J.D., J. Org. Chem. 44 (1979) 4597-4603.

В нижеследующих стадиях реакции соединения формулы II превращают дальше в соединения по изобретению формулы I, которые могут существовать как геометрические изомеры или смеси изомеров различного состава. Это можно осуществлять или через промежуточную стадию, при которой 4-положение пиразолинового кольца замещают метиленовой группой, и последующим превращением с производным анилина, или замещение можно осуществлять непосредственно через соответствующее производное анилина. Выбор варианта получения зависит от химических свойств заместителей пиразолинона.

Некоторые из полученных соединений формулы I могут существовать в таутомерном равновесии: Однако речь идет всегда о применении соединений формулы I, хотя подразумевают как чистые соединения, так и их смеси с различными количествами таутомерных или изомерных соединений.

В частности можно получать как новые, так и уже известные соединения формулы I превращением соединений общей формулы IIа где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения и Х может обозначать амино- или алкоксигруппу, с соответствующими производными анилина формулы III где R³ может иметь вышеуказанные значения.

Это превращение осуществляют в случае необходимости в присутствии подходящего разбавителя при температурах от 0 до 120^oС, особенно при повышенных температурах.

Соединения формулы IIа можно получать превращением подходящих соединений общей формулы II с дающими формальдегид группами из группы триазина, диметилформамида, диметилформамиддиметилацеталя, реактива Гольда, хлорангидрида муравьиной кислоты, формамида или алкильных производных формамида с 1-6 С-атомами в алкиле, или из группы триалкилортоформиатов, в частности триметилортоформиата. В случае необходимости превращение осуществляют в подходящем, не мешающем при последующем применении разбавителе, как например, ледяная уксусная кислота и возможно в присутствии катализатора. Соединения формулы IIа можно выделять как промежуточные продукты. Но можно также превращать их дальше непосредственно реакцией в месте нахождения с соответствующими аминами формулы III в соединения формулы I.

Другой путь синтеза для получения соединений формулы I предпочитают, в частности, в том случае, если соединения формулы II имеют чувствительные заместители, которые реагируют преимущественно при превращении с дающими формальдегид соединениями или при превращении с производными анилина формулы III. В этих случаях преимущественно соответствующий арил-изоцианат превращают известным образом в присутствии основания, особенно бутил- или метиллития, с соответствующим соединением формулы II.

Соединения общей формулы II обычно получают превращением -кетоэфиров или 1,3-дикарбонильных соединений общей формулы IV где R² может иметь вышеуказанные значения, с гидразинами общей формулы V или с их солями, как например, их гидрохлоридами, гидросульфатами, гидрооксалатами, в частности, в случае необходимости в присутствии подходящего разбавителя, который не мешает при дальнейшем применении продукта реакции, как например, этанола, и в случае необходимости в присутствии подходящего катализатора, как толуолсульфокислоты, при температурах между 0 и 120^oС.

Используемые 1,3-дикарбонильные соединения формулы IV являются общеизвестными соединениями органической химии, и они или имеются в продаже или их синтезируют общеизвестными специалисту методами.

Необходимые для осуществления реакции циклизации гидразины являются известными соединениями или их можно получать общеизвестными специалисту методами (см. , напр. , Houben-Weyl, методы органической химии, том X, 2, стр. 203, издательство Тима Штуттгарт, 1967).

Как уже сказано выше, соединения настоящего изобретения проявляют селективность выше средней в качестве ингибиторов для сGМР РД-эстераз. Поэтому под влиянием этих ингибиторов концентрация cGMP в организме повышается. Это проявляется в выгодном увеличении торможения агрегации тромбоцитов, в увеличении активности гранулоцитов, торможения спазма сосудов и возрастающей сосудорасширяющей активности, а также в усилении эффекта расслабляющего фактора, вызванного эндотелием. В соответствии с этим соединения применяют для лечения различных заболеваний, включая гипертонию различного проявления, сердечную недостаточность различных причин, артериосклероз, последствия сужения кровеносных сосудов, например, при инсульте, бронхите, при хронической или аллергической астме, при аллергическом насморке, при глаукоме и при заболеваниях, которые характеризуются нарушениями перистальтики органов пищеварения.

Биологические активности соединений по настоящему изобретению определяли методами, которые описаны, например, в международной заявке WO-A1-93/06104.

Так, химическое сродство соединений для cGMP и сАМР-фосфодиэстераз определяли установлением их 1С₅₀-величин (концентрация ингибирования, которая требуется, чтобы достигнуть 50%-ного торможения активности фермента). Для осуществления определения по известным методам применяли выделенные ферменты (напр. , по W.J.Thompson и др.; Biochem., 1971, 10, 311). Для осуществления опытов применяли модифицированный "batch"-метод W.J.Thompson и M.M.Appleman (Biochem., 18, 5228).

Результаты этих опытов показывают, что соединения по общей формуле I представляют эффективные и избирательные ингибиторы для cGMP-фосфодиэстераз. Это относится, в частности, к таким соединениям по общей формуле I, в которых R² обозначает остаток метила, пропила, гидроксикарбонилметила и алкоксикарбонилметила, и R¹ обозначает бензойную кислоту, бензолсульфокислоту, N-метил- или N, N'-диалкилбензосульфонамид, ациламинофенил, N,N-диэтилбензамид или амиды бензойной кислоты.

Соединения по общей формуле I, с заместителями метил- или пропил- в качестве R² и бензойной кислотой, бензамидом, N-гексилбензамидом или N,N-диэтилбензамидом, бензолсульфонамидом или ациламинофенилом в качестве R¹ имеют особенно ярко выраженное тормозящее агрегацию тромбоцитов действие.

Поэтому соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли можно применять для изготовления фармацевтических препаратов, причем они вместе, по меньшей мере, c одним веществом-носителем или вспомогательным веществом и, если желательно, с одним или несколькими другими активными веществами образуют подходящую форму дозировки. Полученные таким способом готовые формы можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии. В качестве веществ-носителей используют органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (напр., орального или ректального), или парентерального применения, или для применения в форме распылителей для ингаляции, и которые не вступают в реакцию с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, ацетат глицерина и другие глицериды жирной кислоты, желатина, соевый лецитин, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или целлюлоза. Для орального применения служат в частности таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли; представляют интерес специальные лаковые таблетки и капсулы с устойчивыми к действию желудочного сока покрытиями или оболочками. Для ректального применения служат свечи, для парентерального применения растворы, преимущественно маслянистые или водные растворы, затем суспензии, эмульсии или имплантаты. Для назначения в качестве распылителей для ингаляции можно применять распылители, которые содержат активное вещество, или растворенное или суспендированное в смеси рабочего газа (напр., фторхлоруглеводороды). При этом целесообразно применять активное вещество в микронизированной форме, причем могут присутствовать один или несколько дополнительных физиологически переносимых растворителей, напр. этанол. Растворы для ингаляций можно вводить при помощи обычных ингаляторов. Активные вещества, на которые претендуют по изобретению, можно также подвергать лиофилизации, и полученные продукты лиофилизации применяют например для изготовления препаратов для инъекций. Указанные готовые формы можно стерилизовать и/или они могут содержать вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы и/или вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красящие вещества и/или ароматические вещества. Они могут, если желательно, содержать также одно или несколько других активных веществ, например один или несколько витаминов, одно или несколько мочегонных средств, одно или несколько противовоспалительных средств.

Соединения по изобретению по формуле I, как правило, по аналогии с другими известными, имеющимися в продаже препаратами, но особенно по аналогии с описанными в патенте США 4 880 804 соединениями назначают преимущественно при дозировках между приблизительно 1 мг и 1 г, особенно между 50 и 500 мг на единицу дозировки. Ежедневная дозировка составляет преимущественно между приблизительно 0,1 и 50 мг/кг, особенно между 1 и 10 мг/кг веса тела. Однако специальная доза для каждого отдельного пациента зависит от самых различных факторов, например, от эффективности примененного специального соединения, от возраста, веса тела, от общего состояния здоровья, от питания, от времени и способа назначения, от скорости выделения, от комбинаций лекарственных веществ и от тяжести соответствующего заболевания, на которое направлена терапия. Предпочитают оральное применение.

Ниже приведены примеры, которые служат для наглядного пояснения изобретения, однако не ограничивают изобретение указанными примерами.

В нижеследующих примерах "обычная переработка" означает: добавляют, если требуется, воду, устанавливают, если требуется, в зависимости от структуры конечного продукта, величины рН между 2 и 10, экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, отделяют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией.

Все температуры выше и ниже указаны в ^oС.

Примеры: 1 а) 5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он (реакция циклизации) 1,63 г пара-нитрофенилгидразин-гидрохлорида и 1,26 г этилацетоацетата нагревают в 30 мл этанола 45 минут при флегме. Смесь немного сгущают в вакууме. Затем отсасывают осажденные кристаллы.

Выход: 1,20 г 5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она (64% от теории).

Точка плавления: 223^oС.

1б) 4-(2-этилфениламинометилен)-5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он (одноступенчатая реакция: присоединение формамида и анилина).

1 г 5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она, 190 мг 1,3,5-триазина и 0,74 мл 2-этиланилина нагревают в 50 мл этанола 4 дня при флегме. Растворитель выпаривают в вакууме и полученный таким способом сырой продукт реакции очищают хроматографией на силикагеле смесью растворителей, состоящей из дихлорметана и метанола в соотношении компонентов смеси 93:3, в качестве растворителя.

Выход: 1,33 г 4-(2-этилфениламинометилен)-5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она (83% от теории).

Точка плавления: 220^oС.

1с) 3-метил-4-аминометилен-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-он (присоединение формамида).

К суспензии 52,3 г (0,3 мол) 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она в 800 мл этанола добавляют при перемешивании 8,11 г (0,1 мол) 1,3,5-триазина и кипятят один час при флегме. Затем раствор упаривают до меньшего объема. При этом осажденные кристаллы отсасывают на холоде. Таким образом получают 24,5 г кристаллов, из которых выделяют 3-метил-4-аминометилен-1-фенил-4,5-дигидропиразол-5-он хроматографией на силикагеле с помощью смеси растворителей из дихлорметана/ацетона в отношении 4:1 в качестве растворителя.

Упариванием маточного раствора получают 36 г смолы, из которой выделяют таким же образом хроматографией 14,1 г димерного соединения (точка плавления: 180,6^oС). Производят перекристаллизацию из ацетона.

1d) 3-метил-4-(2-пропоксифениламинометилен)-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-он (присоединение анилина) 2 г 3-метил-4-аминометилен-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-она и 1,6 г соли 2-пропоксианилино-трифторуксусной кислоты вносят в этанол и кипятят 1,5 часа при флегме. Реакционный раствор сгущают. Затем продукт реакции отделяют хроматографией на силикагеле смесью растворителей из метилбутилкетона/гексана 4:1 в качестве растворителя и перекристаллизовывают из смеси метилбутилкетона/гексана.

Выход: 1,5 г 3-метил-4-(2-пропоксифениламинометилен)-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-она (45,5% от теории).

Не обнаруживают никакого димерного продукта.

1е) 4-(2-метоксифениламинометилен)-5-метил-2-фенил-2,4-дигидропиразол-3-он 2 г 5-метил-2-фенил-2,4-дигидро-пиразол-3-она, 188 мл триметилортоформиата и 1,29 мл о-анизидина нагревают с 5 мл ледяной уксусной кислоты до 70^oС 2 часа при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают и перемешивают с 10 мл метанола. Осажденный осадок отсасывают и перекристаллизовывают из этилацетата.

Выход: 1,1 г 4-(2-метоксифениламинометилен)-5-метил-2-фенил-2,4-дигидро-пиразол-3-она (31% от теории).

Точка плавления: 143^oС.

2а) 4-(4,5-дигидро-4-(2-этиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-N-гексил-бензамид (дополнительное образование производного заместителя в положении 1).

0,5 г (1,43 ммол) 4-(4,5-дигидро-4-(2-этиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензойной кислоты и 0,19 мл (1,43 ммол) гексиламина и 20 мл диметилформамида смешивают друг с другом при комнатной температуре в реакционной колбе и перемешивают около 5 минут. После этого добавляют последовательно 0,27 г (1,43 ммол) N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидаНСl 0,19 г (1,43 ммол) 1-гидрокси-бензотриазола и 0,18 мл (1,43 ммол) N-метилморфолина и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (в CH₂Cl₂/МеОН 9:1 (нингидрин-обрызгиватель). Затем реакционную смесь поглощают в 200 мл воды (без осадка), дважды экстрагируют простым этиловым эфиром, сушат соединенные эфирные фазы над сульфатом натрия, потом фильтруют, отгоняют простой эфир в вакууме, и полученный таким способом остаток перерабатывают хроматографией (колонка: силикагель Si₆О, растворитель: простой метилбутиловый эфир).

Выход: 250 мг 4-(4,5-дигидро-4-(2-этиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-N-гексил-бензамида.

(41,6% от теории).

2б) 4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-1-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-1H-пиразол-5-он (дополнительное образование производного заместителя в положении 1) 200 мг (0,6 ммол) 3-(4,5-дигидро-4-(2-этиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензонитрила, 480 мг (2,4 ммол) азида триметилолова и 20 мл толуола смешивают друг с другом и при перемешивании нагревают два дня при флегме. По прошествии этого времени реакции хроматографией можно обнаружить еще небольшие количества промежуточного продукта. Переработку осуществляют следующим образом: осадок, который образовался во время реакции, отсасывают. При этом речь идет о продукте, который загрязнен только солями Sn. Поэтому продукт очищают хроматографией (колонка: силикагель Si₆O, растворитель: CH₂Cl₂/МеОН 9:1).

Выход: 100 мг 4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-1-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил-1Н-пиразол-5-он (45,5% от теории).

В частности, кроме названных в примерах получения 1 и 2 соединений по описанным способам, при применении триазина или триметилформиата, получали следующие производные пиразол-3-она общей формулы I: 3. Из 4-(4-морфолинил)-сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата 5-метил-2-(4-(4-морфолинил)-сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он и из 2-этиланилина, 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-морфолинил)-сульфонилфенил)-3Н-пиразол-3-он, точка плавления: 275^oС.

4. Из фенилгидразин-3-ацетамида и этилацетоацетата N-(3-(-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид), и из 2-этиланилина, N-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)-ацетамид, т.пл. 263^oC.

5. Из N,N-диэтил-4-гидразинобензолсульфонамида и этилацетоацетата, N, N-диэтил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2-этиланилина, N, N-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т.пл.: 194^oС.

6. Из N-этил-4-гидразинобензолсульфонамида и этилацетоацетата, N-этил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2-этиланилина, N-этил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т.пл.: 260^oС.

7. Из 4-(4-морфолинил)-сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата, 5-метил-2-(4-(4-морфолинил)-сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он, и из 2-бутоксианилина, 4-(2-бутоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-морфолинилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 171^oC.

8. Из 4-(4-морфолинил)сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата, 5-метил-2-(4-(4-морфолинил)-сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он, и из 2-этоксианилина, 4-(2-этоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-морфолинилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 265^oС.

9. Из 4-(4-метилпиперазинил)-сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата, 5-метил-2-(4-(4-метилпиперазинил)-сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он, и из 2-этиланилина, 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2-(4-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил)-3Н-пиразол-3-он, т.пл.: 254^oС.

10а) 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-п